Безопасность и иммуногенность тривалентной инактивированной гриппозной вакцины с новым адъювантом



Pdf просмотр
страница5/6
Дата28.09.2017
Размер3.69 Mb.
1   2   3   4   5   6
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Обязательной характеристикой любой современной вакцины является ее низкая реактогенность. В настоящее время практически все инактивированные и живые гриппозные вакцины производятся с использованием развивающихся куриных эмбрионов, поэтому готовый препарат требует тщательной очистки от белков субстрата (яичного белка, который может приводить к аллергическим реакциям (Ершебулов и др, 2010; Palache et al., 1997). При получении субъединичных вакцин также стремятся к уменьшению содержания липидов наружной оболочки вирусов, т.к. высокое их содержание может стимулировать повышенную выработку интерферона, что в свою очередь может привести к развитию гриппоподобного синдрома (Алсынбаев и др, 2012; Arnaud, 2002;
Kim et al., Другой важнейший критерий качества вакцин – их иммуногенность, то есть способность формировать специфический иммунитет против вируса гриппа. Наибольше значение при формировании иммунитета против гриппа играют поверхностные антигены вируса – гемагглютинин и нейраминидаза.
Антитела к гемагглютинину препятствуя прикреплению вируса к мембранным рецепторам клеток-мишеней и,
нейтрализуя вирусную инвазивность,
способствуют повышению специфической резистентности организма к возбудителю гриппа. В свою очередь антитела к нейраминидазе нарушают процессы репликации вируса, что играет существенную роль в снижении тяжести гриппозной инфекции и предотвращении развития постгриппозных осложнений (Дьяков, 2014; Заплатников и др, Данные по электрофорезу показали, что исследуемые образцы экспериментальной вакцины содержат высокие концентрации гемагглютинина и нейраминидазы (95,5 % - 98,6 % в зависимости от штамма) с незначительной примесью М-белка (1,4 % - 4,5 % в зависимости от штамма, что согласуется сданными, полученными Beyer et al., по применяемым инактивированным
гриппозным вакцинам. Высокая степень очистки экспериментальной гриппозной вакцины от балластных включений призвана обеспечить низкую реактогенность, а высокая степень концентрации антигенов, участвующих в становлении проективного иммунитета, - необходимую иммуногенность.
За последние десятилетия произошли значительные изменения в технологии производства вакцинных препаратов. В результате чего многие вакцины, которые проходят в настоящее время клинические исследования,
значительно отличаются от уже существующих вакцин.
Основными направлениями в разработке новых гриппозных вакцин являются:

поиск новых и усовершенствование существующих технологий производства вакцин;

снижение реактогенности и повышение профиля безопасности вакцин для расширения круга вакцинируемых;

снижение содержания вирусного антигена в вакцинирующей дозе;

повышение иммуногенности.
Перспективным решением большинства этих проблем является введение в состав вакцины иммуноадъюванта. Воздействие адъювантов на иммунологические реакции в основном обусловлено двумя их свойствами:
способностью удерживать антиген в том месте, где он экспонируется лимфоцитами (эффект депо) и способностью вызывать синтез цитокинов,
регулирующих лимфоцитарные функции (Ройт и др, 2000).
Иммуноадъюванты способны не только вызывать мощный иммунный ответ на различные антигены, но и эффективно управлять им, избирательно воздействуя на лимфоциты х (клеточный иммунный ответ, Tх2
(гуморальный иммунный ответ, цитотоксический Т-клеточный ответа также неспецифический иммунитет. Использование адъювантов позволяет уменьшить дозу антигена в вакцине, увеличить иммуногенность слабых антигенов,
предотвратить конкуренцию антигенов в комбинированных вакцинах,
увеличить скорость развития и продолжительность иммунного ответа у привитых (Haensler, При создании адъювантных вакцин необходимо, чтобы они отвечали следующим требованиям адъювант не должен вызывать поликлональную стимуляцию, приводящую к перегрузке иммунной системы, усиливать реактогенность, тератогенность, индукцию аутоиммунных процессов и др.
(Лусс, Ввиду всего вышеизложенного, была поставлена задача показать, что введение препарата Совидон (сополимер 2-метил-5-винилпиридина и N- винилпирролидона) в состав субъединичной гриппозной вакцины, не вызовет увеличения ее реактогенности и ухудшения профиля безопасности. Кроме того,
нам предстояло доказать, что изучаемая вакцина по своей эффективности
(иммугенности), не уступает или даже превосходит широкоприменяемую отечественную гриппозную вакцину того же типа (Гриппол
Вакцина гриппозная тривалентная полимер-субъединичная жидкая).
Считается, что прикрепление антигенов к частицам адъюванта позволяет значительно повысить их иммуногенность, вследствие того, что:

Размер антигена увеличивается
(соответственно,
появляется/усиливается ответ на слабые антигены);

Высвобождение антигена в организме существенно пролонгируется
(эффект депонирования);

Поверхность частицы с антигеном представляет собой множество молекул антигена, положение которых фиксировано в пространстве. В растворе свободного антигена – его молекулы не фиксированы, а свободно движутся в объеме растворителя, что существенно сказывается на взаимодействии антигена с клеточными рецепторами. Связывание частицы, покрытой молекулами антигена с клеточными рецепторами, сопровождается сближением клеточных рецепторов и образованием их кластеров;
Практически любая частица не инертна в отношении клеток человека и животного и клетки обязательно реагируют на контакт с частицей.
Не является исключением и частица с прикрепленным антигеном, при этом реакция клеток человека и животных на частицу с антигеном существенно отличается от реакции на растворимую форму того же антигена. Реакции клеток зависят от природы клеток и свойств частиц их размеров, заряда поверхности, наличия реакционноактивных и мембраноактивных групп,
биодеградируемости. Типичными реакциями клеток на частицы покрытые антигеном, являются эндоцитоз или фагоцитоз, дестабилизация внутриклеточных везикул, активация инфламмасомы, изменение синтеза цитокинов, изменение активности ферментов, изменение экспрессии рецепторов, а также апоптоз (Атауллаханов и Хаитов, В ряде работ показано (Петров и Хаитов, 2003; Хаитов и Пинегин, что связывание антигенов с синтетическими водорастворимыми полимерами приводит к формированию принципиально новых иммуногенных частиц. Такие иммуноадъюванты способны заменить масляные композиции, что немаловажно, учитывая их высокую стоимость (около 1 доллара США за 1 мл).
Большинство исследований по созданию конъюгатов антиген-полимер выполнено на базе довольно узкого круга макромолекул. В основном используются полимеры акриловой кислоты, винилпирролидона и
винилпиридина. Иммуногенные частицы формируются путем ковалентного связывания антигена с полимером (те. идет процесс конъюгации, при этом очень важно сохранить нативную структуру антигена (Анненков и др, 1990;
Анненков и др, 1998; Анненков и др, 2001; Даниловцева и др, Входе проведенного электронно-микроскопического исследования было обнаружено, что в отличие от гидроксида алюминия, оба полиэлектролита –
Совидон и Полиоксидоний – формировали наноразмерные конгломераты с вирусными субъединицами в составе вакцины. Преимуществом Совидона по сравнению с Полиоксидонием является его способность к образованию
наночастиц размером 80–350 нм, сходных с виросомами, в которых были локализованы поверхностные антигены вируса гриппа, что позволяет считать
Совидон перспективным адъювантом для создания инактивированной гриппозной вакцины.
В настоящее время ведущая роль в создании протективной защиты против сезонного гриппа отводится гуморальному ответу. Однако в последнее время накапливаются данные о важности и клеточного ответа, направленного против консервативных участков молекул вируса гриппа и приводящего к кросс-реактивности, что особенно важно в условиях угрозы пандемии (Hancock et al., 2009). Считается, что для захвата разных по размеру частиц клетки используют разные механизмы эндоцитоза. Нанометровые частицы предпочтительно захватываются дендритными клетками и накапливаются в дренирующих лимфатических узлах. Оптимальными для индукции Тх1 и ЦТЛ
ответов являются частицы от 20 до 100 нм, близкие по своим размерам к вирусным частицам (Allsopp et al., 1996; Mottram et al., 2007). Более крупные частицы индуцируют реакцию Тх2 (гуморальный ответ) (Gamvrellis et al., Исходя из вышесказанного, было сделано предположение, что показанная с помощью электронной микроскопии способность Совидона к образованию комплексов с гемагглютинином размером 80 – 350 нм будет способствовать преимущественно развитию гуморального иммунного ответа, играющего важнейшую роль при формировании резистентности и снижении тяжести заболевания гриппом. Однако, наличие в препарате нанночастич менее 100 нм не исключает возможность индукции клеточного иммунного ответа.
Одной из основных задач при планировании доклинических исследований по изучению новых гриппозных вакцин является выбор оптимальной экспериментальной животной модели.
Как правило, первые, пилотные исследования инактивированных гриппозных вакцин проводят на мышах, а при получении положительных результатов повторяют исследования на животных, у которых течение
заболевания и становление протективного иммунологического ответа подобно таковой у человека (Миронов, Хорьки являются наиболее чувствительными животными к вирусам гриппа человека ив отличие от мышей,
обладают более высокой восприимчивостью к ним. Картина заболевания гриппом у хорьков весьма сходна с таковой у человека (Maher & De Stefano, 2004; Stark et al., 2013). Кроме того, иммунизация хорьков гриппозной вакциной предупреждает заболеваемость гриппом и вызывает подъем титра специфических антител в сыворотке крови животных (Ducatez et al., 2013; Fang et al., 2010; Stark et Поэтому на первом этапе была проведена сравнительная оценка антигенной активности двух адъювантных вакцин с различным содержанием
Совидона и аналогичной вакцины без адъюванта при двукратной внутримышечной иммунизации мышей. Показано увеличение
СГТ
сывороточных антител в группе вакцины с адъювантом в дозе 250 мкг в 2,8; и 1,4 раза в группе вакцины с адъювантом в дозе 500 мкг - в 4,5; 2,5 и 1,6 разв отношении вирусов гриппа Аи В соответственно.
Во второй серии опытов проводили изучение безопасности и иммуногенности экспериментальных вакцин с различным содержанием адъюванта и вакцины
Гриппол при однократной внутримышечной иммунизации хорьков.
Наблюдение в течение эксперимента (21 день) не выявило отклонений в поведении и соматическом статусе животных опытных групп по сравнению с контрольной группой, получавшей 0,5 мл физиологического раствора. Снижения массы тела не отмечалось. Температура тела хорьков в опытных и контрольных группах в течение всего срока наблюдения оставалась в пределах видовой нормы.
В результате проведенных макроскопических и гистологических исследований не обнаружено никаких патологических изменений у хорьков,
связанных с введением вакцины. Все выявленные патологии носили

102
неспецифический характер и наблюдались во всех группах, в том числе ив контрольной.
Обнаруженная вариабельность в строении зародышевых центров в фолликулах селезенки отражала индивидуальные иммунологические особенности. При этом было показано, что у животных получавших гриппозные вакцины, зародышевые центры в фолликулах селезенки были более выражены, чему животных контрольной группы. Полученные данные согласуются с другими исследованиями на лабораторных животных, где было показано, что иммунизация гриппозными вакцинами лабораторных животных приводит к увеличению площади герминальных центров фолликулов и отражает способность к стимуляции антителогенеза и усилению формирования
Т-клеточного ответа (Kulkarni et al., 2014; Zhang et al., 2009; Chattaraj et На момент вакцинации у всех хорьков титр специфических антител к вирусу гриппа типа Аи В в РТГА был ниже 1:10. На 21 сутки иммуногенность вакцины Совигрипп (Совидон 500 мкг) была достоверно выше, чем вакцины
Совигрипп (Совидон 250 мкг) и вакцины Гриппол в отношении штамма вируса гриппа типа Ар критерий Манна-Уитни).
Кроме того, вакцина Совигрипп с содержанием адъюванта 500 мкг обеспечивала более высокий уровень серопротекции (достижение титра 1:40 на сутки после введения препарата у 50% хорьков к вирусу гриппа типа, у 95% - к A(H3N2) и 30% – кВ. В то время как для вакцины
Совигрипп с содержанием адъюванта 250 мкг 25%, 85% и соответственно. Для вакцины Гриппол эти же показатели составили – 30%, и Таким образом, поданным изучения иммуногенной активности и безопасности экспериментальных вакцин для дальнейших исследований была выбрана вакцина с дозой адъюванта Совидон, равной 500 мкг.
Кроме исследований, описанных в работе проводились эксперименты на лабораторных животных (нелинейные белые мыши и крысы, мыши линии
BALB/с, морские свинки, кролики породы Шиншилла, неполовозрелые нелинейные белые крысы, где было показано отсутствие острой и хронической токсичности вакцины Совигрипп, местно-раздражающего, иммунотоксического и аллергизирующего действия, а также пирогенности, репродуктивной и эмбриональной токсичности (данные не приводятся).
Такой высокий профиль безопасности был ожидаем, так как инактивированные субъединичные гриппозные вакцины являются наименее реактогенными (ВОЗа препарат Совидон (сополимер метил- винилпиридина и N – винилпирролидона), включенный в состав вакцины даже при дозе 5000 мг/кг не вызывал гибели мышей F1(CBA
x
C
57
B
1
) (Кедик и др. При подкожном введении мышам 500 мг/кг отсутствовали признаки раздражающего действия препарата и выпадение волосяного покрова (Кедик и др, 1993).
Доклинические исследования не могут гарантировать безопасность лекарственного препарата при его использовании в клинической практике на %. При исследовании на животных не всегда проявляются побочные реакции, возникающие у человека. Изучение общей токсичности препарата на животных позволяет предсказать переносимость его человеком только на 65-
70 % (Лепахин, 2008). Это связано с видовыми различиями человека и животных. Поэтому до внедрения препарата на фармацевтический рынок необходимо подтвердить безопасность и эффективность нового препарата в клинических исследованиях. Безопасность вакцин исследуется на ограниченной группе людей в рамках испытания реактогенности, безопасности и специфической активности новой вакцины.
Проведенное клиническое исследование вакцины Совигрипп, с участием добровольцев в возрасте 18-60 лет (всего 330 добровольцев) не выявило патологических изменений поданным физикального и неврологического
осмотров, а также клинического и биохимического анализов крови и анализа мочи.
К нормальным вакцинальным реакциям относят местные и общие реакции, которые, как правило, проходят в течение 1-2 суток без назначения терапии (Медуницын и Покровский, Зарегистрированные местные и системные реакции имели слабую степень выраженности. Частота местных и системных реакций у добровольцев,
получавших вакцины Совигрипп, Гриппол или плацебо не имела статистически значимых отличий. Таким образом, можно говорить о хорошей переносимости и низкой реактогенности исследуемых вакцин, что согласуется с результатами мета-анализа показавшего, что субъединичные вакцины, имеющие в составе только поверхностные протективные белки характеризуются низкой частотой местных и системных реакций (Chaloupka et al., 1996). Снижение дозы антигена также обеспечивает высокий профиль безопасности (Лусс и Костинов, Следует также отметить преобладание местных реакций в структуре всех выявленных нежелательных явлений после введения вакцины Совигрипп
(67 %), которые в
100 % случаев были представлены появлением кратковременного дискомфорта болезненности) вместе введения.
Аналогичная картина наблюдалась и на введение вакцины Гриппол – 83,3 местные реакции, из них в 80,0 %
- кратковременный дискомфорт
(болезненность) вместе введения, 20,0 % - гиперемия. Все выявленные нежелательные явления проходили в течение 1-2 суток без назначения терапии,
что позволяет отнести их к нормальным вакцинальным реакциям, учитывая отсутствие статистически значимых отличий от контрольной группы по частоте возникновения реакций.
Подобный профиль поствакцинальных реакций наблюдали даже при введении безадъювантной субъединичной вакцины Агриппал, где также наблюдали боль вместе инъекции слабой или умеренной степени выраженности
(Szymczakiewicz-Multanowska et al.,
2012).
Наиболее
распространенными нежелательными реакциями на введение адъювантной гриппозной вакцины сбыли припухлость вместе инъекции и миалгия.
Они были слабой степени и исчезали в течение нескольких дней (Schultze et al.,
2008
)
. Покраснение и другие местные реакции также наблюдались после введения вакцины с адъювантом ASO3 (Glica et al., В настоящее время доказана роль
IgE
в патогенезе тяжелых аллергических осложнений, развивающихся по первому типу гиперчувствительности. В основе этого процесса лежит активация Тх2 и продукция цитокинов ИЛ, ИЛ и ИЛ, с последующим синтезом IgE- антиген, имеющих высокое сродство к тучным клетками базофилам. Антиген вступает во взаимодействие с фиксированными на тучных клетках комплексами антиген, что приводит к активации клеток и секреции медиаторов аллергических реакций (гистамина, серотонина и др) (Гущин,
1998; Cell & Coombs, 1975). Поэтому определение уровня IgE, после введения того или иного вещества, важно для прогнозирования и предотвращения тяжелых аллергических осложнений.
Анализ динамики уровня IgE не показал статистически значимых отличий по сравнению с начальными данными (р > 0,05), а, следовательно,
введение вакцины Совигрип не увеличивает риск развития аллергических реакций у практически здоровых лиц в возрасте 18-60 лет при отсутствии специфической непереносимости отдельных компонентов вакцины (например,
куриного белка).
Иммуногенную активность вакцин оценивали в реакции торможения гемагглютинации, исследуя парные сыворотки крови, взятые до вакцинации и через 21 день после иммунизации.
Наиболее объективную оценку иммунологической эффективности можно получить при вакцинации людей, не имеющих антител к антигенам вакцины. С
этой целью до начала исследования проводили скрининг сывороток крови добровольцев на присутствие в них специфических антител. В исследование
брали только добровольцев с титрами антител к вирусам гриппа типа Аи) и типа В в РТГА не выше Эффективность вакцины определяется способностью вызывать иммунитету привитого и тем самым предупреждать заболеваемость.
Гуморальный иммунный ответ достаточно полно отражает защитный эффект инактивированных гриппозных вакцин
(Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2005). Доказано, что у людей титр специфических антител к гемагглютининам вируса гриппа не менее является защитными предупреждает заболеваемость гриппом (Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2005). На этом показателе основаны официальные требования, предъявляемые к иммунологической эффективности вакцин для профилактики сезонного гриппа (МУ от 2005 и СРМР ЕМЕА от 2001 г. Таким образом, показатели гуморального иммунитета позволяют достаточно достоверно оценивать эффективность гриппозных вакцин.
Иммуногенность инактивированных вакцин оценивали в РТГА по фактору сероконверсии, величине среднегеометрического титра (СГТ), уровням сероконверсии и серопротекции в сыворотках крови привитых в соответствии с критериями СРМР ЕМЕА (2001 г) и МУ 3.3.2.1758-03, которые представлены в соответствующей главе Материалы и методы.
Однократная внутримышечная иммунизация добровольцев вакциной
Совигрипп способна обеспечить высокие уровни сероконверсии и
серопротекции по всем трем штаммам (А Аи В. При этом вакцина Совигрипп не уступала, и даже превосходила, по этим показателям вакцину Гриппол.
Повышение средних геометрических титров антител надень по сравнению с исходным уровнем (фактор сероконверсии) в основном было также несколько выше у вакцины Совигрипп, чему вакцины Гриппол.
Исследования показывают, что в среднем эффективность по предотвращению заболевания гриппом у взрослых для инактивированных вакцин, отвечающих современным критериям, составляет около 70 % (
Monto et al., 2009; Ohmit et al., 2006
). К этим критериям относятся, следующее- число лиц с кратным или более увеличением титра антител
(сероконверсия) должна быть более 40 %;
- увеличение среднегеометрического титра антител более чем в 2,5 раза- процент лиц с защитным титром антител не менее 1:40 должен быть более 70% (Лонская и др, Уровни сероконверсии к штаммам вируса гриппа A(H1N1), A(H3N2) и В
для вакцины Совигрипп с консервантом составили 82,3%, 78,5%, 74,7% и без консерванта - 82,3%, 78,5%, 77,2%, соответственно а уровни серопротекции -
70,9%, 70,9%, 74,7% для вакцины с консервантом и 70,9%, 70,9%, 74,7% для вакцины без консерванта, не уступая, и даже превышая соответствующие значения для препарата сравнения вакцины Гриппол (уровни сероконверсии:
79,7%, 75,9%, 74,7% и уровни серопротекции: 74,7%, 65,8%, Повышение средних геометрических титров антител надень по сравнению с исходным уровнем (фактор сероконверсии) было несколько выше у вакцины
Совигрипп, чему вакцины Гриппол.
Таким образом, можно суверенностью полагать, что протективный потенциал вакцины
Совигрипп находится на уровне современных инактивированных вакцин.
На основании результатов проведенных исследований была разработана адъювантная инактивированная гриппозная вакцина Совигрипп. Исследования на животных, показали, что вакцина Совигрипп при введении лабораторным животным, в том числе неполовозрелым, обладает хорошей переносимостью,
безопасностью и высокой антигенной активностью. Кроме того, на лабораторных животных было обнаружено отсутствие у вакцины аллергизирующих свойств,
иммунотоксичности,
репродуктивной и
эмбриональной токсичности. В конце 2010 г. - начале 2011 г. были проведены клинические исследования на ограниченном и расширенном контингенте добровольцев в возрасте 18-60 лет, в которых были подтверждены хорошая переносимость, низкая реактогенность, высокий профиль безопасности и выраженная иммуногенность вакцины Совигрипп (вне зависимости от наличия консерванта. На основании полученных данных доклинических и клинических исследований оформлена нормативная документация (фармакопейная статья предприятия, инструкция по применению, разработан регламент производства,
зарегистрирована и разрешена к применению на территории
РФ
инактивированная вакцина Совигрипп для профилактики сезонного гриппа
(регистрационное удостоверение № ЛП-001836 от 13.09.2012 г.).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В процессе выполнения работы было разработано несколько экспериментальных серий инактивированной тривалентной субъединичной гриппозной вакцины с различными адъювантами (Совидон, Полиоксидоний,
гидроксид алюминия).
Проведенный анализ полипептидного состава экспериментальных вакцин методом электрофореза в
ПААГ
подтвердил высокое содержание гемагглютинина и нейраминидазы. Молекулярная масса полипептидов вируса гриппа в составе экспериментальных субъединичных вакцин не отличалась от молекулярной массы полипептидов входящих в состав цельного вириона вируса гриппа. В отличие от концентрата цельновирионного вируса гриппа в экспериментальных вакцинах отсутствовал нуклеопротеин, а примесь М-белка была незначительной (до 5 %). Таким образом, исследуемые образцы содержали необходимые антигены для создания инактивированной субъединичной вакцины против сезонного гриппа в достаточно высокой
концентрации и степени очистки, чтобы достигнуть желаемого уровня безопасности и иммуногенности.
На основании электронно-микроскопических исследований показано наличие взаимодействия субъединиц вируса гриппа с адъювантами- полиэлектролитами (Совидон и Полиоксидоний). При введении в состав вакцины адъюванта Совидон были обнаружены конгломераты, напоминающие собой вирусоподобные частицы размером 80 – 350 нм, несущие биологический материал (гемагглютинины размером около 10 нм. В настоящее время считается, что частицы крупнее 100 нм индуцируют реакцию Тх2 (гуморальный ответ) (Gamvrellis et al., 2004). Исходя из вышесказанного, было сделано предположение, что образование выявленных комплексов будет способствовать развитию гуморального иммунного ответа, играющего важнейшую роль при формировании резистентности и снижении тяжести заболевания гриппом.
В экспериментах на кроликах и хорьках была показана безопасность экспериментальных вакцин с добавлением Совидона. По результатам иммуногенности, полученной на мышах и хорьках, в качестве оптимальной дозы Совидона в составе инактивированной гриппозной вакцины выбрана следующая концентрация - 500 мкг на дозу препарата (0,5 мл).
Результаты по безопасности и
иммуногенности проведенных исследований позволили перейти к следующему этапу – клиническому исследованию вакцины Совигрипп с участием добровольцев в возрасте 18-
60 лет.
В клинических исследованиях с участием добровольцев в возрасте 18-
60 лет, были подтверждены хорошая переносимость, низкая реактогенность,
высокий профиль безопасности и выраженная иммуногенность вакцины
Совигрипп. Вакцина Совигрипп по критериям иммуногенности полностью соответствует требованиям, предъявляемым к инактивированным гриппозным сезонным вакцинам Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (МУ 3.3.2.1758-03) и международным
требованиям (СРМР ЕМЕА, СРМР/ЕWР/1045/01). При этом изучаемая вакцина с новым адъювантом была сопоставима и по ряду показателей иммуногенной активности превосходила существующую на рынке вакцину того же типа
Гриппол.
Полученные данные доклинических и клинических исследований позволили зарегистрировать вакцину Совигрипп для профилактики сезонного гриппа на территории РФ (регистрационное удостоверение № ЛП-001836 от г.).
1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница