Цереброваскулярные нарушения и нейродегенеративные изменения на поздних стадиях рассеянного склероза 14. 00. 13 нервные болезни



Скачать 297.18 Kb.
Дата01.05.2016
Размер297.18 Kb.
Просмотров17
Скачиваний0
ТипАвтореферат



На правах рукописи

КОЛЬЯК ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ НАРУШЕНИЯ

И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
НА ПОЗДНИХ СТАДИЯХ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА


14.00.13 – нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук


Москва - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»


Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор А.Н.Бойко


Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор И.Д.Столяров

Доктор медицинских наук, профессор М.Н.Захарова
Ведущая организация

Московский медико-стоматологический университет


Защита состоится «19» октября 2009 года в 14.00 на заседании диссертационного совета при Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул.Островитянова, 1а
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российский Государственный медицинский университет по адресу: 117997, г.Москва, ул.Островитянова, 1а
Автореферат разослан «17» сентября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Л.В.Губский
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рассеянный склероз (РС) относится к наиболее часто встречающемуся поражению ЦНС из группы демиелинизирующих заболеваний. Несмотря на двухвековую историю изучения РС, механизмы развития РС до сих пор до конца неизвестны. В настоящее время наибольшее распространение получила теория мультифакторной этиологии РС - развитие патологического процесса у восприимчивого человека под воздействием внешних факторов (ГусевЕ.И., Завалишин И.А.,Бойко А.Н. 2004). Наиболее обоснованными механизмами поражения ткани при РС считается аутоиммунное воспаление и нейродегенерация (ГусевЕ.И., Завалишин И.А.,Бойко А.Н. 2004; Adams CWM,Poston RN 1985). Новый очаг аутоиммунной демиелинизации начинается всегда вокруг мелких сосудов, что предполагает большое значение сосудистого компонента. Исторически, одной из первых теорий патогенеза РС была именно сосудистая. Она основывалась на данных патологоанатомических исследований T.Putnem (1933г.), согласно которым участки демиелинизации обычно прослеживаются вдоль вен, нередко закупоренных сгустками крови, а в толще бляшки РС встречаются изменения просвета мелких сосудов с тромбированием и микрогеморрагии. Впоследствии многочисленные исследования подтвердили определенную взаимосвязь изменений системы гемостаза с течением РС (Карлов В.А.,Макаров В.А. Савина Е.Б. 1985) . Решающее значение в регуляции проникновения воспалительных клеток и цитокинов в ткань мозга имеется состояние стенки мелких сосудов, активность адгезии и агрегации, проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ).

Клинический полиморфизм РС и разнообразие морфологических изменений указывают на возможность участия многих механизмов поражения ткани мозга при разных формах и стадиях РС, т.е. фенотипическом проявлении патологического процесса в мозге. Электронно-микроскопическое и гистохимическое исследование очагов демиелинизации и неизмененного белого вещества мозга у больных с разными типами течения и степенью активности РС (по данным прижизненной стереотаксической биопсии и исследования аутопсийного материала) недавно позволили выдвинуть предположение о наличии, по крайней мере, пяти вариантов патоморфолических изменений при РС, различающихся степенью выраженности демиелинизации и нейродегенерации, их механизмов. Нейродегенеративные изменения при РС могут выявляться не только непосредственно в очагах (в демиелинизированных аксонах и миелинобразующих олигодендроцитах), но и в нервных волокнах с относительно сохранным миелином, в нейронах и глиальных клетках в отдалении от очагов демиелинизации (Trapp B.D 1998). Принято считать, что именно эти дегенеративные изменения лежат в основе прогрессирования необратимых нарушений, приводящих к стойкой инвалидизации.(Демина Т.Л., А.Н.Бойко 1990).

Особый период в течении РС наступает в возрасте 45-55 лет, когда у многих больных ремитирующее течение заболевания сменяется на прогрессирование со стойким накоплением неврологического дефицита. Оценить выраженность нейродегенеративного компонента возможно по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), в том числе при использовании переноса намагниченности, и магнитно-резонансной спектроскопии (МРС). Помимо МРТ, выраженность нейродегенеративного процесса можно оценить клинически, в первую очередь по тяжести когнитивных нарушений.

Гипотезой данного нашего исследования явилось предположение, что в генезе нейродегенеративных изменений при РС в возрасте 45-55 лет могут принимать участие и сосудистые нарушения, не зависимо от выраженности патологической аутоиммунной демиелинизации. Показано, что у больных старше 45 лет с достоверным диагнозом РС при МРТ обнаруживаются множественные неспецифические очаги, не имеющие клинического значения. Количество их пропорционально возрасту и увеличивается при наличии гипертонической болезни, ожирения или диабета. Для объективизации нарушений микроциркуляции при РС используются различные методы, одним из наиболее информативных среди которых является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT Brain) с использование радиофармацевтических препаратов. Метод используется для оценки состояния перфузии головного мозга при инсульте, транзиторной ишемии головного мозга, эпилепсии, мигрени, деменции, опухолях. При РС подобных исследований ранее не проводилось.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучение и оценка вклада сосудистой патологии в развитии нейродегенеративных изменений у больных РС среднего и пожилого возраста с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, а также оценка возможности коррекции выявленных нарушений.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.Провести комплексное нейропсихологическое, томографическое, неврологическое обследование больных РС в возрасте 45-55 лет с или без указаний на сосудистую патологию в анамнезе.

2. На основе проведенного комплексного обследования выявить степень нейродегенеративных изменений и тяжесть сосудистой патологии у этих больных.

3. Выявить наиболее информативные критерии участия сосудистого компонента в генезе нейродегенеративного процесса при РС. Оценить связь между выявленной сосудистой патологией и нейродегенеративными изменениями и ее участие в патогенезе вышеуказанных изменений.



4.Оценить прогностическую значимость патологии сосудистой системы у больных РС для развития стойких неврологических нарушений.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые при обследовании больных РС была использована функциональная нейровизуализация с применением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). В группе больных РС в возрасте старше 45 лет выявлены изменения, типичные для проявлений сосудистой энцефалопатии (дисциркуляторной энцефалопатии). Исследование перфузии коры головного мозга с использованием метода ОФЭКТ выявило очаговые нарушения микроциркуляции мозга у всех больных в группе РС с отягощенным сосудистым анамнезом. Нарушения перфузии чаще локализовались в теменно-височных долях и реже - в лобно-затылочных. Степень снижения перфузии в очагах достигала 30-60%. В среднем на первичной SPECT-томограмме больных РС было выявлено 3,34±0,41 таких очагов отчетливой гипоперфузии (от 2 до 6 на томограмму). Среднее число зон отчетливой гипоперфузии у больных РС было даже несколько больше, чем у больных с установленным диагнозом сосудистой энцефалопатии того же возраста, что указывает на существенные проблемы в кровоснабжении мозга у больных РС без указаний на сосудистую энцефалопатию в анамнезе. Впервые в этой возрастной группе больных РС выявлена прямая связь между количеством в мозге больных РС зон гипоперфузии по данным ОФЭКТ и показателями, характеризующими атрофию мозга больных РС по данным МРТ. Проведение курса сосудисто-метаболического лечения приводит к уменьшению выраженности этих изменений у 50% больных РС, но при сосудистой энцефалопатии эффект более значимый, что указывает на комплексный патогенез нарушений микроциркуляции у больных РС в возрасте старше 45 лет.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Результаты исследования позволят сформировать более полное представление о вкладе нарушений микроциркуляции в генез нейродегенеративного компонента. Впервые показано, что внешне и количественно томограммы, полученные ОЭФКТ у больных РС с отягощенным сосудистым анамнезом и у больных с цереброваскулярными заболеваниями того же возраста и пола, существенно не отличаются. Подобные наблюдения позволят разработать рекомендации по ведению и лечению пациентов данной возрастной группы. У больных РС в возрасте старше 45 лет выявлены реологические и гемодинамические нарушения, сходные с отмеченными у больных той же возрастной группы, но с клиническим диагнозом сосудистого заболевания головного мозга. Полученные результаты позволяют предложить более активное использование вазоактивной терапии, уточнит показания для назначения активной иммуносупрессивной и иммуномодулирующей терапии на данной стадии РС. Последнее указывает, в том числе, и на экономическую значимость использования результатов исследования.

Положения, выносимые на защиту

  1. Очаги демиелинизации при РС практически всегда расположены недалеко от мелких сосудов, чаще венул, отражая характерное для этого заболевания нарушение проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Учитывая наиболее высокую частоту перехода во вторичное прогрессирование именно в возрасте старше 45 лет, нельзя исключить вклад этого механизма в патогенез нейродегенерации, обуславливающей постепенное нарастание неврологического дефицита подобно хроническим формам цереброваскулярной

  2. Показано, что у больных старше 45 лет с достоверным диагнозом РС при МРТ обнаруживаются множественные неспецифические очаги, не имеющие клинического значения. Количество их пропорционально возрасту и увеличивается при наличии гипертонической болезни, ожирения или диабета .

  3. Для объективизации нарушений микроциркуляции при заболеваниях нервной системы используются различные методы, одним из наиболее информативных среди которых является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT Brain) с использование радиофармацевтических препаратов.

  4. Комплексное обследование пациентов страдающих рассеянным склерозом позволяет получить ценную в диагностическом и прогностическом плане информацию, что определяет дальнейшую тактику ведения и лечения больного.

  5. Немаловажное значение в развитии и течении цереброваскулярных нарушений имеют реологические и биохимические характеристики крови, являющиеся в значительной мере отражением основного заболевания.

  6. В возрасте старше 45 лет возможна связь между выраженностью диффузной атрофии мозга больных РС и снижением перфузии, т.е. нарушениями кровообращения в мозге, причем в большей степени, чем с проявлениями специфического очагового поражения мозга.

Внедрение результатов работы

Предложенные рекомендации поведениЮ больных РС в возрасте 45 лет применяются в работе неврологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ №12 г. Москвы с целью повышения эффективности проводимой терапии и улучшения исхода для пациентов. Полученные результаты работы используются для преподавания студентам, ординаторам, аспирантам.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ и сотрудников отделений № 12 и 13 ГКБ № 1 от 17.03.2009 г.



Публикации по теме диссертации:

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых ВАК.



Объем и структура диссертации

Работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, корреляционного анализа, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего ссылки на 43 отечественных и 187 зарубежных источника. Работа содержит 15 таблицы, 3 рисунка.



СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследование проводилось на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ на базе ГКБ №1 им.Н.И.Пирогова, а также на базе московского городского центра рассеянного склероза (МГЦРС), где наблюдаются пациенты с РС. Участие в исследовании было добровольным. Все пациенты подписали инфомированое согласие.

В исследование были включены 120 пациентов. Пациенты были разделены на 2 группы. В исследуемую группу вошли пациенты с РС по критериям МакДональда (Mc Donald W et al. 2001) старше 45 лет. Все пациенты находились на стадии вне обострения или прогрессирования (стойкая ремиссия при ремиттирующем или стабилизации при вторично-прогрессирующем течении). Одновременно эти пациенты имели указания на отягощенный сосудистый анамнез (наличие атеросклероза сосудов сердца с ИБС, артериальной гипертензии), но никогда не имели диагноз сосудистой энцефалопатии или ТИА. Средний возраст больных составил 49,8±1,2 года, в группе было 60% женщин и 40% мужчин. Средняя длительность РС - 8,2±0,7 года, тяжесть заболевания по шкале EDSS - 3,51±0,24 балла.

Группа сравнения состояла из 60 пациентов (80% женщин и 20% мужчин) с верифицированным отягощенным сосудистым анамнезом (указанием на наличие атеросклероза сосудов головного мозга и сердца, гипертонической болезни) с клиническими проявлениями сосудистой (дисциркуляторной) энцефалопатии, у 40% пациентов отмечались в анамнезе ТИА, вследствие чего и наблюдались и невролога. В исследование не включались пациенты с перенесенным инсультом, травматическими и воспалительными поражениями, новообразованиями центральной нервной системы. В этой группе основной патологией была гипертоническая болезнь 2-3 стадии, ишемическая болезнь сердца – 60%. Средний возраст составил 49,9±1,4 года. Таким образом, существенных различий по полу и возрасту между группами не было.


1. Методы исследования

1.1.Общие методы обследования. Производился направленный сбор анамнеза, а также анализ имеющейся медицинской документации для оценки риска сосудистого поражения головного мозга. При осмотре большое внимание уделялось оценке сердечно-сосудистой системы. Следует особо подчеркнуть важность проводимой аускультации магистральных артерий головы. Регистрацию артериального давления производили после ночного отдыха и в условиях относительного покоя. Для выявления ишемических изменений в сердце (нарушение кровоснабжения) в покое в комфортных условиях пациентам в течение 5 минут производилась регистрация ЭКГ по стандартным 6 грудным отведениям с автоматической интерпретацией данных. Все больные были консультированы офтальмологом с офтальмоскопией.

1.2. Клинический анализ неврологического и нейропсихологического статуса (в том числе с использованием шкал хронической усталости и MMSE). Пациенты с РС оценивались по шкале EDSS (Kurtzke JF. et al. 1983); для оценки степени инвалидизации. Все пациенты заполняли вопросники-шкалы для выявления тревоги и депрессии, а также Краткую Шкалу оценки психического статуса (Mini Mental State Examination - MMSE), ШХУ.

1.3. Исследования системы гемостаза - лабораторные гематологические тесты. Взятие крови проводили в утренние часы и натощак. Оценивали общий анализ крови, биохимический анализ крови, реологические свойства крови (размер агрегатов, агрегация тромбоцитов на адреналин, скорость агрегации, спонтанная агрегация, размер спонтанных агрегатов, количество тромбоцитов, фибриноген).

1.4. УЗДГ сосудов головы. С ориентацией на данные первичного физикального осмотра, выполнялась ультразвуковая экстра- и транскраниальная допплерография. Использовался прибор «Ангиодин» (фирма «БИОСС»), оснащенных датчиками для экстра – и транскраниальной локации сосудов 2,4,8 МГц, звуковым и цветовым кодированием сигнала, записи в базу данных, автоматического вычисления параметров, печати. Исследование церебральной гемодинамики проводилось в соответствии с методикой, разработанной на кафедре нервных болезней и нейрохирургии РГМУ (Е.И. Гусев и соавт, 1987, 1992 гг.).

1.5. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Особенностью данного исследования является использование ОФЭКТ для объективизации микроваскулярных нарушений при РС. Мы взяли небольшую выборку больных в группах сравнения по 10 пациентов. Использовался радиофармацевтический препарат (РФП) диагностического назначения, представляющий собой комплекс Тс-99м с гексаметилпропиленаминоксимом (ГМПАО или «Церетек» фирмы «Амершам»), который готовился непосредственно в отделении радионуклидной диагностики и предназначен для оценки перфузии головного мозга. Оценка перфузии мозга проводилась визуально и полуколичественно, то есть по асимметрии накопления в определенной области, выраженной в процентах по отношению к контралатеральным участкам мозга, а также по числу зон явной гипоперфузии (ниже 60% от нормы). Данная часть работы выполнялась в сотрудничестве с кафедрой факультетской хирургии Лечебного Факультета РГМУ (д.м.н., профессор А.В.Каралкин)

1.6. МРТ головного мозга. МРТ головного мозга проводили на одном приборе - МР-томографе фирма «Дженерал Электрик» с напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла. По специальной программе рассчитывали количество очагов на Т1- и Т2-взвешенных изображениях, объем очагов, объем мозга и желудочков.

1.7. Оценка возможности коррекции гемареологических нарушений у больных РС в возрасте после 45 лет. В виде «исследовательского зонда» использовался сосудисто-метаболический препарат фезам. Пациенты получали по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 6 недель. Даная дозировка активно используется в восстановительном периоде инсульта и при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга. За период исследования все пациенты не получали лечения какими-либо другими сосудистыми и метаболическими, иммуномодулирующими препаратами или кортикостероидами.

1.8. Статистическая обработка результатов. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью комплекса программ SPSS 14.0 (версия на английском языке). Для вычисления различий между группами по параметрам с нормальным или близким к нормальному распределением (например, возраст) использовался дисперсионный анализ. Для качественных признаков (например, пол) использовались таблицы сопряженности 2*2 и 2*n с последующим вычислением критерия χ2, а при наличии более чем в 20% ячеек ожидаемой величины менее 5 – точного критерия Фишера. В случае обнаружения статистически значимой связи между двумя переменными проводился корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции (r) и оценкой значения r в диапазоне от –1 до +1. В случае получения отрицательного значения r принималось решение о наличии отрицательной связи между переменными, а в случае получения положительного значения r – о наличии положительной связи между переменными (например, возраст и длительность заболевания). Для оценки взаимосвязей количественных признаков с нормальным распределением (например, вышеупомянутые возраст и длительность заболевания) использовался корреляционный коэффициент Пирсона. Для количественных признаков с распределением, отличным от нормального и для порядковых признаков использовался непараметрический метод, а именно критерий ранговой корреляции Спирмена. Уровень достоверности различий был принят на уровне менее 0,05.

2. Результаты исследования

2.1. Данные клинического и нейропсихологического обследования.

В результате анализа представленности основных факторов риска сосудистого поражения головного мозга было установлено, что в основной группе наиболее частыми оказались такие факторы как наследственность, отягощенная сосудистыми заболеваниями (n=88 или 73,3%, что существенным образом не отличалось от группы сравнения - n=49 или 81,7%; отличия статистически не достоверны), а также нарушение липидного обмена (n=52 или 43,3%, частота указанных факторов существенным образом не отличалась от таковой в группе сравнения - n=29 или 48,2%).

У всех обследованных пациентов с РС до лечения выявлялся синдром повышенной утомляемости (усталости), средний балл по шкале ШХУ составлял 21,6±0,82 балла. По данным шкалы MMSE у всех больных РС в возрасте старше 45 лет с отягощенным сосудистым анамнезом показатель был меньше 28 баллов, что указывает на наличие когнитивных нарушений. При этом у 30% больных показатель был от 24 до 27 баллов (преддементные когнитивные нарушения), у 40% - от 20 до 23 баллов (деменция легкой степени) и у 30% - 11-19 баллов (деменция умеренной степени).

Анализ неврологического статуса пациентов контрольной группы характеризовался преобладанием субъективных симптомов, эмоциональных и вегетативных расстройств без выраженных признаков очагового поражения головного мозга. Анализ показателей шкалы MMSE при первичном осмотре показал, что у 10% больных показатель был нормальный (выше 27 баллов), у 40% - 24-27 баллов, у 30% - 20-23 балла и у 20% - 11-19 баллов (средний балл по шкале ШХУ составлял 22,8±0,7 баллов, отличие от показателя в группе РС статистически не достоверно).

После курса сосудисто-метаболического лечения отмечено улучшение субъективного состояния больных в обеих группах, уменьшились жалобы на утомляемость, усталость, сниженную работоспособность. Наряду с этим клинически отмечалось улучшение общего самочувствия, уменьшение выраженности головной боли, головокружения, было отмечено достоверное улучшение показателей активности, эмоционального напряжения, комфортности во всех исследуемых группах. Положительный эффект лечения заключался и в том, что больные четче выполняли инструкции, лучше переходили с выполнения одного задания на другое, повысился уровень внимания при выполнении инструкций. Но существенных изменений в показателе EDSS в группе больных РС не произошло, что указывает на симптоматический характер данного вида лечения.

По данным нейропсихологического тестирования отмечена позитивная динамика показателей MMSE. Средний показатель до после лечения достоверно не отличался (у больных РС 21,6±0,7 до и 22,8±0,8 после курса, при цереброваскулярной патологии 22,6±0,5 до и 23,9±0,6), но в обоих случаях отмечена тенденция к улучшению показателей: процент больных с легкой степенью деменции увеличился за счет уменьшения числа пациентов с деменцией умеренной степени выраженности. При использовании методов непараметрической статистики для оценки тенденций в распределении больных по тяжести когнитивных нарушений (по баллу MMSE по группам) до и после курса, у больных с сосудистой энцефалопатией без РС (таблица 1), выявлена статистически достоверная тенденция к увеличении количества пациентов, имеющих более высокий балл MMSE по сравнению с распределением больных до лечения (χ2=9,0 ρ=0,024), т.е. только у больных с сосудистой патологией мозга на фоне курса такого симптоматического лечения имеется статистически достоверное улучшение показателей по шкале MMSE.


Таблица 1. Динамика показателей MMSE до и после курса сосудисто-метаболического лечения (фезам) у больных РС и группы сравнения.

Группы

Количество баллов

Больные РС старше 45 с отягощенным сосудистым анамнезом




28-30

24-27

20-23

11-19

0-10

До курса

0

30%

40%

30%

0

После курса

0

40%

40%

20%

0

Группа сравнения пациенты старше 45 лет с сосудистым заболеванием мозга

До курса

10%

40%

30%

20%

0

После курса

20%

30%

40%

10%

0


2.2. Состояние системы гемостаза у больных РС старше 45 лет и больных с сосудистой патологией головного мозга того же возраста.

При изучении состояния системы свертывания крови у больных основной группы было установлено, что на момент включение в исследование показатели существенно не отличались от соответствующих значений в группе сравнения. Значения скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ (соответственно – 67,5±8,6% и 59,8±9,6%), диаметр агрегатов (соответственно – 3,5±0,4% и 3,6±0,8%), параметры тромбоэластограммы, концентрации фибриногена не носили достоверных отличий от нормальных возрастных показателей. Аналогичным образом, не было выявлено достоверных отличий величины показателей вязкости артериальной (4,79±0,22 сПа*сек и 4,67±0,32 сПа*сек, соответственно) и венозной (6,67±0,24 сПа*сек и 6,54±0,22 сПа*сек) крови при различных скоростях сдвига между пациентами основной группы и группы сравнения. Показатели, характеризующие вязкость как венозной, так и артериальной крови, оказались несколько выше в основной группе (на 8% и 12% соответственно) однако, отличия не носили достоверного характера. При изучении состояния системы гемостаза в группах сравнения отмечалась умеренная тенденция к гиперкоагуляции в виде укорочения ВРП, снижения ТПГ, увеличения концентрации ФГ. Ни у одного из больных основной группы на момент включение в исследование не было выявлено в крови продуктов деградации фибрина – комплексов фибрин-мономеров.

После проведения курса сосудисто-метаболического лечения (фезам) отмечена одинаково выраженная позитивная динамика в обеих группах, без статистически достоверных различий между группами.
Таблица 2. Показатели системы гемостаза у больных РС старше 45 лет и больных с сосудистой патологией головного мозга того же возраста.




РС

Группа

сравнения

Вязкость артериальной крови (128 сек -1) (сПа*сек)

4,79±0,22

4,67±0,32

Вязкость венозной крови (27 сек -1) (сПа*сек)

6,67±0,24

6,54±0,22

Вязкость плазмы

(128 сек -1) (сПа*сек)



1,37±0,23

1,39±0,22

Фибриноген (мг%)

576,2±29,5

568,2±24,2

Активированное частичное тромбопластиновое время цельной крови (АЧТВ, сек)

28,7±3,4

26,9±4,2

Время рекальцификации плазмы (ВРП, сек)

109,5+5,1

113,2+ 4.1

Концентрация фибриногена (мг/л)

4,8+ 0,3

4,7+ 0,4

Фибринолитическая активность (ФЛА)

15,1+ 1,0

15,9+ 0,9

агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ (АТ/АДФ, % %)

36,6+ 3,2

35,9+ 3,1

агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином (АТ/адр, % %);

46,9+ 4,4

45,6+ 4,3


2.3. Исследование сосудов мозга с использованием УЗДГ.

Изменения гемодинамических показателей магистрального церебрального кровотока в группе пациентов РС с отягощенным сосудистым анамнезом отмечены в виде уменьшения линейной скорости кровотока (ЛСК) в обоих каротидных бассейнах с преобладанием уровня снижения в зоне средне-мозговой артерии (СМА) - у 4 пациентов одностороннее, у 6 пациентов – двустороннее. У 8 пациентов этой группы были выявлены признаки нарушения внутричерепного венозного оттока: ретроградный отток из кавернозного синуса через глазничные вены, повышение и ассиметрия ЛСК в базальных венах мозга. Изменения показателей церебральной гемодинамики в группе сравнения (пациентов с сосудистой энцефалопатией без РС) характеризуются снижением ЛСК по всем магистральным сосудам со снижением как в сосудах обоих каротидных бассейнов, так и позвоночных. У 7 пациентов выявлены признаки венозной дисциркуляции. В то же время надо отметить, что между группами до начала лечения не было статистически достоверных отличий в показателях УЗДГ (таблица 3).


Таблица 3. Показатели УЗДГ магистральных сосудов головы у больных РС старше 45 лет и больных с сосудистой патологией головного мозга того же возраста.


Группы

Надблоковая

артерия

Внутренняя сонная

артерия

Позвоночная

артерия

Vs

Vm

PI

Vs

Vm

PI

Vs

Vm

PI

РС

Слева

46,1±8,2

25,3±5,9

1,3±0,5

72,3±8,5

53,2±4,7

0,9±0,2

37,3±1,5

25,3±2,1

0,8±02

Справа

42,7±8,7

22,3±5,8

1,4±0,5

56,3±6,0

41,0±3,4

0,8±0,2

37,2±1,5

25,3±2,6

0,8±0,1

Группа сравнения

Слева

31,0±9,5

17,6±4,1

1,2±0,4

60,0±3,2

45,1±2,1

0,6±0,1

31,5±6,4

23,0±2,8

0,7±0,1

Справа

29,5±7,6

15,5±3,5

1,3±0,3

66,1±4,3

44,2±2,3

0,7±0,1

30,0±2,8

22,1±1,4

0,6±0,1

После проведенного курса лечения происходило увеличение систолической и средней скорости кровотока в средней, передней и задней мозговых артериях, а также в основной артерии в обеих группах. Также можно отметить, что на фоне лечения фезамом уменьшались признаки венозной дисциркуляции, как на экстракраниальном, так и на интракраниальном уровнях. При статистическом анализе отмечено, что после курса фезама тенденция к улучшению показателей церебральной гемодинамики по данным УЗДГ было более отчетливо у больных без РС, но отличие между группами не достигало статистически достоверного уровня.



2.4. Результаты обследования с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Исследование перфузии коры головного мозга выявило очаговые нарушения микроциркуляции мозга у всех больных в группе РС с отягощенным сосудистым анамнезом, так и в группе сравнения. Нарушения перфузии чаще локализовались в теменно-височных долях и реже - в лобно-затылочных. Степень снижения перфузии в очагах достигала 30-60%. В среднем на первичной SPECT-томограмме больных РС было выявлено 3,34±0,41 таких очагов отчетливой гипоперфузии (от 2 до 6 на томограмму). Для более детального анализа на каждой томограмме были выделены области максимального снижения процента перфузии (в среднем на 48,8±2,0%). При повторном исследовании после курса сосудисто-метаболического лечения у половины больных РС отмечено снижение количества очагов гипофиксации РФП и уменьшение дефицита накопления в оставшихся очагах гипоперфузии, что свидетельствует о сосудистом (преходящем) генезе снижения кровотока в мозге. У 5 больных данные перфузии мозга не отличались от исходного результата, по-видимому, здесь имеются либо морфологические изменения, либо отсутствует эффект от проводимого лечения. В среднем число областей отчетливой гипоперфузии на томограмме уменьшилось до 2,88±0,48 на томограмму (отличие от данных до лечения не достигает статистической достоверности). При анализе областей максимального снижения перфузии отмечено уменьшение процента снижения уровня перфузии до 41,1±2,9%, отличие от показателя до лечения статистически достоверно (p<0,05).

У больных из группы сравнения при первом исследовании также были выявлены области отчетливой гипоперфузии (от 2 до 6 на томограмму, в среднем 3,00±0,35). Следует отметить, что среднее число таких зон у больных РС (3,34±0,41 на томограмму) было не только не меньше, чем у пациентов с цереброваскулярными нарушениями, но и даже несколько больше, что указывает на существенные проблемы в кровоснабжении мозга у больных РС без указаний на сосудистую энцефалопатию в анамнезе. На ОФЭКТ-томограммах больных из группы сравнения также были выделены области максимального снижения процента перфузии (от 20% до 60% от нормы, в среднем на 47,3±2,5%). При повторном исследовании после курса фезама у 6 больных с цереброваскулярной патологией результаты перфузионной сцинтиграфии мозга показали снижение количества зон гипофиксации РФП и уменьшение процента дефицита накопления в оставшихся очагах (положительная динамика), из них у 1-ой пациентки после лечения сцинтиграфическое изображение приближалось к норме. Это указывает на существенное позитивное влияние такого лечения (фезама) на состояние мозгового кровотока в группе сравнения. У 3 больных из группы сравнения данные перфузии мозга не отличались от исходного результата. Среднее число областей отчетливой гипоперфузии снизилось до 2,55±0,21 на томограмму (статистически не достоверно). При анализе областей максимального снижения перфузии на томограмме отмечено позитивная динамика в этих зонах до уменьшение процента перфузии до 40,3±2,1%, отличие от показателя до лечения также статистически достоверно (p<0,05). После курса фезама динамика показателей перфузии в этих областях в двух группах улучшалась почти одинаково, но в группе больных с дисциркуляторной энцефалопатией более отчетливо и у большего числа пациентов (у 70% по сравнению с 50% при РС).



2.5. Результаты МРТ головного мозга у больных РС и их связь с показателями однофотонной эмиссионной томографии сосудов мозга.

Во всех 10 случаях изменения на МР-томограммах были типичны для РС с множественными очагами различных размеров в белом веществе мозга: 1) гиперинтенсивными на Т2-изображениях, в среднем 11,4 на томограмму (от 5 до 16), 2) с гипоинтенсивными на Т1 («черные дыры»), в среднем 1,5 на томограмму (от 0 до 4), 3) очагов на Т1-изображениях, накапливающих парамагнитный контраст, в среднем 1,3 на томограмму (от 0 до 3). В 6 случаях очаги имели сливной характер, выявлены признаки диффузной атрофии мозга с расширением желудочков. Показатели анализа МР-томограмм больных РС представлены в таблице 4.



Таблица 4. Показатели МРТ больных РС.




Мини-мально

Макси-мально

В среднем

Объем мозга (см3)

1147,9

1482,5

1313,6±36,4

Объем желудочков (см3)

110,7

227,3

185,0±10,9

Соотношение объема мозга к объему желудочков (ОМ/ОЖ)

5,96

10,67

7,32±0,45

Объем белого вещества (см3)

251,9

518,2

385,7±28,7

Объем серого вещества (см3)

547,5

803,2

643,4±22,5

Количество очагов на Т2

5

16

11,40±1,19

Объем очагов на Т2 (см3)

3,5

14,7

8,97±1,29

Количество очагов на Т1

0

4

1,51±0,38

Объем очагов на Т1 (см3)

0

4,5

2,02±0,39

Количество Gd+-очагов на Т1 (см3)

0

3

1,30±0,37

2.6. Анализ ассоциаций между данными ОФЭКТ и МРТ при РС.

Был проведен корреляционный анализ между различными показателями МРТ и показателями однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ). Отмечена ожидаемая сильная корреляционная связь между количеством и объемом Т2-гиперинтенсивных очагов (коэффициент корреляции К=+0,844, p=0,002), для Т1-очагов эта ассоциация не достигла статистически достоверного уровня из-за малых значений. Также ожидаема была прямая связь между объемом мозга и соотношением объема мозга к объему желудочков (ОМ/ОЖ) - К=0,+698, p=0,022. Но показатели объемов мозга не были связаны с показателями выраженности очагового поражения ни на Т1-, ни на Т2-взвешенных изображениях, в том числе с количеством активных Gd+-очагов, т.е. прямой связи между активностью очагового поражения и диффузной атрофии на данном материале получено не было. В то же время выявлена прямая связь между количеством в мозге больных РС зон гипоперфузии по данным ОФЭКТ и объемом желудочков (К=+0,694, p=0,026) и обратная – с соотношением ОМ/ОЖ, характеризующим степень атрофии (К=-0,590, p=0,039). Не смотря на небольшое число наблюдений, это указывает на возможную связь между выраженностью диффузной атрофии мозга больных РС и снижением перфузии, т.е. нарушениями кровообращения в мозге, причем в большей степени, чем с проявлениями специфического очагового поражения мозга.

Таким образом, в результате исследования впервые показано, что внешне и количественно томограммы, полученные с использованием ОФЭКТ у больных РС с отягощенным сосудистым анамнезом и у больных с цереброваскулярными заболеваниями того же возраста и пола, существенно не отличаются. Динамика этих показателей на фоне курса лечения сосудисто-метаболическим препаратом, использованным в данном случае в виде «исследовательского зонда», оказалась практически одинаковая в двух группах, но более отчетливая у пациентов без РС. Особенно эффективным было воздействия такого курса на когнитивную и психоэмоциональную сферу, что подтверждалось субъективными ощущениями пациентов и результатами нейропсихологического тестирования. Анализ полученных данных при первичном обследовании и позитивная реакция при РС на терапию препаратом с доказанным влиянием при хронической сосудистой энцефалопатии позволил предположить наличие определенной связи между выраженностью сосудистых нарушений и клиническим состоянием больных РС в этом возрасте. Нарушение мозговой гемодинамики при РС может быть: 1) самостоятельным процессом, развивающимся у лиц данного возраста параллельно с развитием РС, 2) следствием длительной васкулопатии, которая имеет место при РС как и любом другом аутоиммунном заболевании. Скорее всего, имеют значение оба компонента.

Очаги демиелинизации при РС практически всегда расположены недалеко от мелких сосудов, чаще венул, отражая характерное для этого заболевания нарушение проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Наиболее ранним событием в развитии сосудистого поражения при РС может явиться депозиция фибрина как отражение нарушения проницаемости ГЭБ. Учитывая наиболее высокую частоту перехода во вторичное прогрессирование именно в возрасте старше 45 лет, нельзя исключить вклад этого механизма в патогенез нейродегенерации, обуславливающей постепенное нарастание неврологического дефицита подобно хроническим формам цереброваскулярной недостаточности. Возможно, эти механизмы имеют определенное значение и в патогенезе первично-прогрессирующего РС с постепенным прогрессирование нейродегенеративных изменений, резистентных к иммуномодулирующей терапии. При вторичном прогрессировании в случае быстрого нарастания неврологических нарушений в настоящее время акцент делается на активную иммуносупрессию, в том числе с использованием цитостатиков. Возможно, в данном случае тактика ведения больных может быть менее агрессивна в плане иммуносупрессии (особенно если нет проявлений активного воспаления по данным МРТ), а требует усиления сосудисто-метаболическая терапия.


ВЫВОДЫ:

1. Данные клинико-нейропсихологического и реологического обследования показали, что у больных РС в возрасте старше 45 лет, особенно с отягощенным сосудистым анамнезом, постепенное нарастание неврологического дефицита может быть связано не только с аутоиммунными воспалением и демиелинизацией, но и с недостаточностью кровообращения мозга, как у пациентов того же возраста с установленным диагнозом сосудистой (дисциркуляторной) энцефалопатии.

2. Выраженность диффузной атрофии мозга по данным МРТ у больных РС в возрасте старше 45 лет может быть обусловлена не только основным заболеванием, но и параллельно развивающейся недостаточностью перфузии мозга (по данным ОФЭКТ) из-за цереброваскулярных нарушений

3. В проведении комплексного лечения больных РС в возрасте старше 45 лет, особенно при наличии в анамнезе сосудистого компонента, целесообразно более активное включение в комплексное лечение сосудисто-метаболических препаратов. Требует дополнительного уточнения целесообразность активной иммуносупрессии и иммуномодуляции при постепенном нарастании неврологических нарушений у больных РС в этом возрасте, связанном, в том числе, и с диффузной атрофией мозга.


ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ведении больных РС в возрасте 45 лет необходимо более внимательно оценивать клинико-анамнестические признаки сосудистого поражения мозга. При необходимости более активно исследовать показатели гемостаза и данные УЗДГ МАГ с соотвествующими коррегирующими рекомендациями.

2. У больных РС в возрасте старше 45 лет при постепенном нарастании неврологических нарушений и признаками диффузной атрофии по данным МРТ необходимо дополнительно индивидуально оценивать целесообразность активного патогенетического лечения РС и использованием иммуносупрессии и иммуномодуляции

3. У больных РС в возрасте 45 лет позитивная динамика ряда клинических нарушений, в том числе нейропсихологических, может быть достигнута на фоне комплексного лечения, включающего сосудисто-метаболические препараты.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Вклад нарушений микроциркуляции в формировании клинической картины рассеянного склероза в возрасте после 45 лет и возможные направления коррекции. Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, Е.В.Кольяк, П.Р.Камчатнов, А.В.Каралкин, М.Ю.Мартынов// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова-2008-№5.- С. 84-94.

  2.  Бойко А.Н., Сидоренко Т.В., Кулакова О.В., Кольяк Е.В., Петров А.М., Ильвес А.Г., Никифорова И.Г., Фаворова О.О., Гусев Е.И. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее. // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова -2009-№ 7.-С. 90-99.

  3. Сидоренко Т.В., Кольяк Е.В., Бойко А.Н. Натализумаб: новый препарат для лечения рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им.Корсакова- 2009-№7.- С. 122-128.

 

Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

войти | регистрация
    Главная страница


загрузить материал