Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менинги­тов: Метод, пособие / С. А. Бузунова, Г. С. Архипов, В. А. Исаков, К. О. Стуколкин, В. Д. Евграфов; Новгу им. Ярослава Мудрого. Великий Новгород, 2007. 32 с



Скачать 11.47 Mb.
Дата23.04.2016
Размер11.47 Mb.
ТипМетодическое пособие


ББК 52.81+56.12



УДК

Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менинги­тов: Метод, пособие / С. А. Бузунова, Г. С. Архипов, В. А. Исаков, К. О. Стуколкин, В. Д. Евграфов; НовГУ им. Ярослава Мудрого. — Великий Новгород, 2007. — 32 с.

ISBN 978-5-94542-197-4

Методическое пособие предназначено для врачей, интернов, клинических ординаторов и студентов медицинских факультетов старших курсов. Издается в авторской редакции.



Изготовлено ООО «Тактик-Студио». Подписано в печать 10.02.2007. Формат 60х88'/|(1.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура Minion. Уел. печ. л. 2. Тираж 5000 экз.



© Новгородский государственный университет, 2007 © С. А. Бузунова, Г. С. Архипов,

В. А. Исаков, К. О. Стуколкин,

В. Д. Евграфов, 2007 © «Тактик-Студио» — дизайн, оформление





В пособии изпожен метод совершенствования интенсивной терапии при серозных и гнойных менингитах путем использования в терапии комплексного препарата — цитофлавина. Новый отечественный препарат цитофлавин (ЦФН, НТФФ «Полисан»)комп­лексный препарат с выраженным нейропротективным, антиоксидантным и антигипоксантным действием, оказывает положительное влияние на энергообразование в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность фермен­тов антиоксидантной защиты. Цитофлавин обладает антиишемическим действием, улучшает мозговой кровоток, восстанавливает сознание, в т. ч. при нейроинфекциях. Показано, что использование ЦФЛ в комплексной терапии нейроинфекции оказывает положительное влияние на клинические, биохимические, иммунологические показате­ли, а также улучшает функциональную активность головного мозга (по данным ЭЭГ). В пособии предлагается схема назначения ЦФЛ в комплексной терапии нейроинфекции. Клиническая картина в группе больных с использованием ЦФЛ совместно с базовой тера­пией характеризовалась снижением частоты и тяжести неврологических осложнений у пациентов с бактериальными и серозными менингитами, а также сокращением количес­тва койко-дней у данных пациентов и снижением процента летальности среди них.

Предложенные методические рекомендации могут быть использованы в лечебном про­цессе в инфекционных отделениях, в отделениях реанимации и интенсивной терапии, а также в качестве учебного пособия для врачей, интернов, клинических ординаторов и студентов старших курсов медицинских факультетов.


Содержание

Введение 6

Методы диагностики и оценка тяжести серозных и гнойных менингитов 13

Комплексная терапия серозных и гнойных менингитов 14

Применение цитофлавина в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов 18

Инструкция по применению препарата цитофлавин 20

Методика проведенного клинико-лабораторного исследования

по изучению эффективности применения цитофлавина

в практике лечения нейроинфекций у взрослых пациентов 21

Результаты проведенного исследования.

Эффективность использования цитофлавина 23

Выводы 30


Введение

Инфекционные заболевания нервной системы представляют собой особую область клинической медицины, находящуюся на стыке интере­сов инфекционистов, невропатологов и педиатров. В структуре общей патологии нервной системы удельный вес инфекции составляет около 40%. При этом менингиты и менингоэнцефалиты различной этиологии являются наиболее частыми клиническими формами нейроинфекционных заболеваний. Клиническая картина нейроинфекции различной этиологии характеризуется, как правило, выраженной тяжестью тече­ния, частотой развития неотложных состояний, высоким процентом летальности. По определению В. С. Лобзина (1983), под термином «ме­нингит» следует понимать полиэтиологичное инфекционное заболе­вание, характеризующееся воспалением мягкой мозговой оболочки и сопровождающееся явлениями общей инфекционной интоксикации, синдромом повышенного внутричерепного давления (ВЧД), менингеальным синдромом, а также воспалительными изменениями ликвора (цереброспинальной жидкости, ЦСЖ).

В силу традиционной отечественной клинической практики все менингиты и энцефалиты, с учетом прежде всего ликворологических данных, делятся на серозные и гнойные. Диагноз гнойного менингита (менингоэнцефалита) практически всегда подразумевает бактериаль­ную природу заболевания, а диагноз серозного менингита — преиму­щественно вирусную.

Качественная диагностика бактериальных менингитов оказалась возможной по мере совершенствования бактериологических и бакте- риоскопических методов, а также благодаря широкому применению диагностических люмбальных пункций при появлении менингеальных симптомов. Этиологическая структура бактериальных менингитов ха­рактеризуется чрезвычайной пестротой, зависит от эпидемиологичес­кой обстановки в той или иной местности, социально-гигиенических условий жизни населения. На этиологическую структуру менингитов

6

Введение


большое влияние оказывает широкое, и, к сожалению, иногда бесконт­рольное применение антибактериальных и химиотерапевтических пре­паратов.

К группе менингитов бактериального происхождения относятся менингококковый, пневмококковый, стафилококковый, стрептококко­вый, синегнойный, колибациллярный менингиты, а также менингиты, вызванные палочкой Афанасьева-Пфейфера. Ведущими по частоте и тяжести практически во всех возрастных группах являются гнойные менингиты, вызванные менингококком, пневмококком и палочкой Афанасьева-Пфейфера.

Тяжесть течения гнойных менингитов и их исход в определенной мере зависит от характера возбудителя, его устойчивости к антибиоти­кам и сроков госпитализации. Так, выздоравливание наступает более быстро при менингококковом менингите и значительно замедляется при менингите, вызванном кишечной палочкой (Лобзин В. С., 1983). Анализируя качество первичной диагностики, В. С. Лобзин подчерки­вает, что частота летальных исходов при гнойных менингитах напря­мую зависит от сроков начала лечения антибиотиками.

По мере увеличения срока от начала болезни до установления пра­вильного диагноза и начала антибактериальной терапии с 0 до 15 дней частота летальных исходов возросла с 19 до 56%.

Нозологическая характеристика острых серозных менингитов стала возможной в результате подробных клинико-эпидемиологических ис­следований и благодаря бурному развитию медицинской вирусологии. По данным А. А. Смородинцева (1968), имеется более 200 различных вирусов и их серотипов, потенциальных возбудителей вирусных нейро­инфекций. Вирусные менингиты в группе острых серозных менингитов составляют от 6 до 10% (Цукер М. Б., 1975; Богданов И. Л., Гебеш В. В., 1976). В связи с широким внедрением в клиническую практику ви­русологических и серологических методов исследований во второй половине XX века группа острых серозных менингитов с уточненной этиологией значительно расширилась. Трудности этиологической рас­шифровки вирусных менингитов связаны со сложностью специальных

7


Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

лабораторных исследований. Для выделения вирусов с помощью куль­тур тканей и серологической лабораторной диагностики требуется значительное время, в течение которого больной поправляется либо погибает. Эти методы позволяют судить о перенесенной инфекции рет­роспективно, а поэтому малоинтересны для врача, занятого лечением больного. Установление этиологической роли конкретного возбудите­ля при остром вирусном заболевании нервной системы является не­простой задачей даже в условиях хорошо оснащенной лаборатории. По данным М. А. Дадимовой, В. В. Кузьменко и Л. М. Зайцевой (1980), проводивших обследование на базе Ленинградского НИИ детских ин­фекций с помощью вирусологических и серологических методов, эти­ология документирована в 53% наблюдений; в том числе, менинги­ты, вызванные вирусом эпидемического паротита, составляли 46,8%, вызванные вирусами ECHO и Коксаки — 34,5%, вирусом клещевого энцефалита — 11,1%, вирусом простого герпеса — 3,9%. Заслуживает отдельного внимания вопрос о смешанных этиологических формах ме­нингитов. Встречаются бактериально-бактериальные ассоциации, бактериально-вирусные и вирусно-вирусные. Доказано, что у больных ме- нингококковыми менингитами и менингоэнцефалитами наблюдалось ухудшение состояния при присоединении гриппозной и активизации эндогенной герпетической инфекции (Ващенко М. А. и др., 1974, 1976, 1980). Клинически смешанные вирусно-вирусные инфекции протекают с преобладанием симптомов одной какой-либо инфекции или с одно­временными признаками двух разных инфекций, но всегда течение сме­шанных вирусных заболеваний оказывается более тяжелым, с большим числом осложнений и медленной реконвалесценцией (Кетиладзе Е. С., 1975, 1979).

О частоте менингитов без учета эпидемических вспышек судить сложно, так как истинное значение этой проблемы проявляется во время эпидемий. Развившаяся в 1967-1976 годах пандемия менинго- кокковой инфекции охватила около 155 стран и унесла огромное ко­личество человеческих жизней. В периоды вне эпидемических вспы­шек число больных менингитами, поступающих в общесоматические



8

Введение


стационары (по данным В. С. Лобзина, 1983), составляет 1-2 на 1000 госпитализированных в неврологические отделения; из поступающих в инфекционные стационары — 22-23 на 1000 госпитализированных. Исключая годы эпидемических вспышек менингококковой инфекции, среди госпитализированных больных с менингитами наибольший удельный вес составляют серозные (62%) и реже гнойные (38%) менин­гиты (Лобзин В. С., 1983). Соотношение серозных и гнойных менинги­тов может меняться в разные годы и зависит от эпидемиологической обстановки в конкретной местности.

Многообразие форм, острота и тяжесть течения менингитов, на­клонность к эпидемическим вспышкам, вероятность неблагоприятного исхода представляют сложную задачу для практического врача в плане диагностики и неотложной терапии. Это лишний раз подчеркивает ак­туальность изучения воспалительных заболеваний мозговых оболочек.

Проблемой поражений нервной системы по типу менингеального синдрома являются поздняя диагностика менингитов, высокие показа­тели летальности, частота неврологических осложнений, расширение спектра этиопатогенов, вызывающих менингиты и энцефаломиелит. Причиной этих явлений, по-видимому, является несбалансированность лечения. Необходимость этиотропной терапии не вызывает сомне­ний, однако, на первых этапах лечения судьба больного менингитом часто зависит от неотложной патогенетической помощи, так как она предупреждает метаболические процессы, происходящие в тканях головного мозга.

Многолетние клинико-лабораторные исследования показали, что тяжелые формы вирусных и бактериальных инфекций однотипны и характеризуются выраженной интоксикацией и развитием гипоксии, нарушениями микроциркуляции с поражением различных органов и систем, снижением иммунобиологической резистентности и метабо­лической активности нейтрофилов, сенсибилизацией лейкоцитов пе­риферической крови к бактериальным и вирусным аллергенам. Это во многом связано с образованием активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), нарушением



9


Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

равновесия в системе протеолитического контроля. Указанные меха­низмы могут быть причиной развития осложнений и затяжного тече­ния болезни, обострений хронических сопутствующих заболеваний.

Дефицит кислорода при разной степени тяжести гипоксии может приводить к ограниченному либо полному подавлению аэробного об­разования энергии в результате нарушения энергосинтезирующей фун­кции дыхательной цепи митохондрий (Меерсон Ф. 3. и соавт., 1984, 1994). Ишемические воздействия на головной мозг приводят к деструк­ции клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, а также ка­пиллярного русла за счет нарушения внутриклеточного ионного го­меостаза и метаболизма макроэргических соединений.

Другим фактором, имеющим важное значение в патогенезе ишемии головного мозга, является активация перекисного окисления липи­дов (ПОЛ) и мембраноповреждающее действие свободных радикалов (Чухловина М. Л., 1995).

Жизнеспособность клеток, попавших в ишемическую зону, опре­деляется множеством факторов, главным из которых является баланс целого ряда высокоэнергетических процессов — обеспечение функци­ональной активности клеток, сохранение (восстановление) мембран­ных структур и ядерного состава. В связи с этим следует ожидать, что терапевтические усилия, позволяющие снизить энергозатраты нейро­нов, помогут им пережить неблагоприятный период и сохранить свою структуру. Очевидно, что основное место в лечении острой ишемии в период реперфузии должна занимать метаболическая и нейропротективная терапия.

Для инактивации негативного воздействия АФК на клетки и тка­ни организма в последнем имеется система антиоксидантной за­щиты (АОЗ), состоящая из неферментных и ферментных систем (Говорова Н. Ю. и др., 1989; Halliwell В. et al., 1986; Kimbel P., 1984; Jenkinson S. G., 1984). Компонентами неферментной АОЗ являются как низкомолекулярные соединения (аскорбиновая кислота, мочевая кис­лота, токоферол и др.), так и высокомолекулярные соединения (белки плазмы крови) (Говорова Н. Ю. и др., 1989; Halliwell В. et al., 1986).

10

Введение


Основным ферментом специфической АОЗ является супероксид- дисмутаза (СОД).

Наряду с СОД активными компонентами ферментной системы яв­ляются церулоплазмин (ЦП), селеносодержащий фермент глютатионпероксидаза, каталаза, а также метионинсульфоксиредуктаза, вос­станавливающая метиониновый остаток в активном центре ингиби­тора протеиназ (Kimbel Р., 1984; Jenkinson S. G., 1984). Интенсивная генерация АФК может приводить к истощению АОЗ, несмотря на синергизм действия ее отдельных компонентов. Поэтому при глубо­ком оксидативном стрессе включается ферментативная АОЗ, актив­ность которой в норме довольно низкая (Дубинина Е. Е. и др., 1989, 1998).

Антиоксиданты (АО) используются при лечении различных заболе­ваний. Природные и синтетические АО предупреждают активацию сво­боднорадикальных реакций, играют существенную роль в активации эффекторных клеток, опосредующих иммунные реакции, поэтому АО могут обладать иммуномодулирующими свойствами (Дубинина Е. Е., 1998; Смирнова Л. Д. и др., 1989). Показано, что основные металлоферменты обеспечивают защиту организма от вирусных и бактериальных инфекций (Дробот И. В., 1992; Туркин В. В., 1994).

С целью уменьшения выраженности ишемических и гипоксических повреждений в лекарственной терапии острой постгипоксической эн­цефалопатии и сосудистых поражений головного мозга применяются лекарственные препараты, обладающие антиоксидантными и цитопро- текторными свойствами.

В последние годы в клинической практике используются биоло­гически активные вещества с широким спектром фармакологическо­го действия — соединения янтарной кислоты (ЯК) (Ивницкий Ю. Ю. и др., 1998; КондрашоваМ. Н., 1996). Производные ЯК обладают анти­оксидантными (АО) и цитопротекторными свойствами (Малюк В. И. и др., 1979; Косенко Е. А. и др., 1994.

Показано, что экзогенная ЯК корригирует метаболический ацидоз и интенсифицирует утилизацию кислорода тканями, что позволяет



11


Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

характеризовать действие производных ЯК при циркуляторной ги­поксии как антигипоксическое (ВаизовХ. В. и др., 1994; Гуляева Н. В., 1986).

Препарат цитофлавин (ЦФЛ) — комплексный препарат с нейропро- текторным действием. Содержит янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Цитофлавин обладает антиоксидантным и антигипоксическим дейс­твием, оказывая положительный эффект на энергообразование в клет­ке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая ак­тивность ферментов антиоксидантной (АО) защиты.

Цитофлавин активирует окислительно-восстановительные фермен­ты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, способствует утилизации глюкозы и жирных кислот. Препарат обладает антиишеми- ческим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, огра­ничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы в ЦНС, восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения и расстройства чувствительности.




Методы диагностики и оценка тяжести серозных и гнойных менингитов

Методы оценки тяжести поражений головного мозга при серозных и гнойных менингитах

Оценка спонтанной биоэлектрической активности головного моз­га по стандартной методике при помощи компьютерной 16-канальной ЭЭГ трехкратно в динамике. Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) об­следование проводится перед назначением ЦФЛ, через 5-6 дней после начала терапии, после окончания лечения ЦФЛ (11-й день терапии), перед выпиской (выборочно) и при ухудшении состояния.

Методы оценки биохимических и иммунологических показателей

Определение уровня билирубина, креатинина, мочевины, активнос­ти трансфераз, клинический анализ крови, анализ мочи производились по стандартным методикам. Антиоксидантный потенциал сыворотки крови (ЦП, ТФ, ЛФ, СОД плазмы, SS/SH-группы) определялся иммуноферментными методами. Определение основных показателей ЦСЖ-цитоз, белок, сахар и определение уровня металлопротеидов ликвора.

Методы оценки клинического состояния пациентов с нейроинфекцией

В период осмотра больного врач-исследователь ежедневно отмечает в медкарте жалобы и объективные данные с оценкой выраженности интоксикации, лихорадки, головных болей, тошноты, рвоты, менингеальных симптомов, наличие побочных реакций на ЦФЛ. Оценка не­врологического статуса с помощью шкал неврологического дефицита — ежедневно с 1-го по 21-й день, перед выпиской и при ухудшении состояния.




Комплексная терапия серозных и гнойных менингитов

Необходимыми условиями для успешного лечения больного с ме­нингитом являются:

  • своевременная и полная диагностика заболевания на момент пос­тупления и в динамике;

  • комплексность при проведении этиотропной и патогенетической терапии, симптоматической и восстановительной терапии, а так­же реабилитационных мероприятий.

Этиотропная терапия бактериальных менингитов (антибиотико- терапия) направлена на устранение этиологической причины менин­гита. Необходимым условием выбора антибиотика для лечения бак­териального менингита является проницаемость через гематоэнцефалический барьер. Рациональная антибиотикотерапия предполагает установление этиологии заболевания и определение чувствительности выделенной культуры возбудителя к антибактериальным препаратам. Бактериологические методы позволяют идентифицировать возбудите­ля по истечении лишь 48-72 ч от момента забора материала, а результа­ты определения чувствительности культуры возбудителя к антибиоти­кам — еще через 24-36 ч. Экспресс-диагностические методы не всегда доступны и имеют недостаточную чувствительность. В целом же, по мнению Лобзина Ю. В. с соавторами, «золотой диагностический стан­дарт», предусматривающий проведение бактериологического иссле­дования, постановку реакции латекс-агглютинации с использованием ЦСЖ и проведение ПЦР-исследования, лишь в 85% случаев позволя­ет установить этиологическую природу возбудителя бактериального менингита. Все вышеизложенное является убедительным основанием для назначения стартовой эмпирической антибиотикотерапии, осно­ванной на анализе конкретной клинико-анамнестической ситуации. Абсолютное большинство исследователей рекомендуют назначение цефалоспоринов III—IV поколения, а также меропенема в качестве пре­

14

Комплексная терапия серозных и гнойных менингитов



паратов стартовой эмпирической антибиотикотерапии. В тех случаях, когда этиология заболевания известна, рекомендуется придерживаться общепризнанных схем рациональной антибиотикотерапии.

Проведение этиотропного лечения предусматривает соблюдение основных его правил — адекватности дозы, длительности и непре­рывности курса, сочетаемости антибиотика с другими препаратами. Эффективность антибактериальной терапии повышается при соче­танном использовании препаратов, улучшающих микроциркуляцию и реологические свойства крови в мягкой мозговой оболочке и тканях головного мозга и тем самым повышающих проницаемость гематоэнцефалического барьера для антибиотиков. К ним относятся гепарин, эуфиллин, трентал, лазикс, реополиглюкин и другие.

Учитывая активное развитие вирусологии в последнее время, рас­ширяются возможности этиотропной терапии в группе серозных ме­нингитов, широко применяется этиотропное лечение с использовани­ем специфических противовирусных препаратов, интерферонов и их индукторов. Так, например, в качестве этиотропной терапии при лече­нии клещевого энцефалита в настоящее время широко используется се­ротерапия. Наибольшим лечебным эффектом обладает гомологичный иммуноглобулин, титрованный против вируса клещевого энцефалита. Отчетливый терапевтический эффект при своевременном введении на­блюдается уже через 12-24 ч.

Препаратом выбора при герпетических менингоэнцефалитах явля­ется ацикловир (зовиракс, виролекс). Наилучший эффект наблюдается в том случае, если терапия начата не позднее 3 суток от начала заболе­вания. Учитывая высокую терапевтическую эффективность ациклови­ра, особенно на ранних стадиях заболевания, лечение целесообразно начинать, не дожидаясь вирусологического подтверждения диагноза.

Специфическими противовирусными препаратами для лечения ЦМВ-инфекции являются ганцикловир и фоскарнет.

Этиотропной терапии паротитных, энтеровирусных менингитов и менингоэнцефалитов, а также паралитических форм полиомиелита в настоящее время не существует. Приоритетным для лечения этих форм



15


Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

менингитов и менингоэнцефалитов является комплекс патогенетичес­ких и симптоматических средств.

Основной целью проведения патогенетической терапии при нейро­инфекции является восстановление основных жизненно важных функ­ций, купирование синдрома внутричерепной гипертензии и защита центральной нервной системы от гипоксии.

Антигипоксическая терапия при неосложненных формах заболева­ния заключается в ингаляции увлажненного кислорода. В случаях появ­ления признаков отека мозга — показана интубация больного и перевод на ИВЛ в режиме умеренной гипервентиляции. В случай развития комы только адекватная ИВЛ прежде всего способствует восстановлению кро­вообращения и перфузионных процессов в головном мозге.

Противошоковая терапия направлена на восстановление остро на­рушенного кровотока. Это достигается инфузионной терапией в объеме



  1. 6 л при соотношении кристаллоидов и коллоидов 3:1, под контролем ЦВД, осмолярности и электролитного состава плазмы. Обязательным является введение кортикостероидов, в зависимости от тяжести состо­яния и веса больного дозируется введение допамина.

Дезинтоксикационная терапия проводится для купирования син­дрома системного воспалительного ответа, коррекции реологических нарушений и расстройств микроциркуляции. С этой целью в объем ин- фузий, определяемый с учетом водноэлектролитного баланса больного, включают полиионные растворы, реополиглюкин, гемодез, свежезамо­роженную плазму, альбумин, гепарин, контрикал, инстенон, трентал.

Дегидратационная терапия направлена на купирование синдро­мов внутричерепной гипертензии и отека и набухания головного мозга. Она проводится с использованием различных групп препара­тов — осмодиуретиков, салуретиков, онкодегидротантов, глицерина. Противоотечная терапия помимо дегидратационных препаратов пре­дусматривает использование кортикостероидов, действующих как ста­билизаторы гематоэнцефалического барьера.

Метаболическая и нейровегетативная защита мозга направлена на купирование оксидантного стресса и восполнение энергодефицита

16

Комплексная терапия серозных и гнойных менингитов



мозговой и оболочечной ткани. С этой целью, независимо от тяжести состояния, показано раннее назначение антиоксидантной схемы «унитиол + витамин Е + витамин С», витаминов группы В, ноотропила. Для купирования расстройств микроциркуляции и улучшения агрегатных свойств крови назначают кавинтон, трентал, актовегин.

Восполнение энерготрат организма и активация восстановительных процессов являются обязательным условием борьбы с белковокатабо- литными нарушениями, всегда осложняющими течение тяжелых ин­фекционных заболеваний, в том числе нейроинфекцию. Основной спо­соб восполнения энерготрат — налаживание адекватного энтерального и парентерального питания.

В комплекс лечебных мероприятий входит и иммунокорригирующая терапия. Сопоставление результатов иммунологического обследования и состояния больного определяет показания для назначения иммунотропных препаратов. В клинической практике используют препараты интерферона, индукторы интерферона, иммуномодуляторы и другие.




Применение цитофлавина в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

Цитофлавин представляет собой сбалансированный комплекс из двух метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и двух коферментов- витаминов — рибофлавина-мононуклеотида (витамин В2) и никотинамида (витамин РР).

В последние годы в клинической практике используются биоло­гически активные вещества с широким спектром фармакологическо­го действия — соединения янтарной кислоты (ЯК) (Ивницкий Ю. Ю. и др., 1998; Кондрашова М. Н., 1996). Производные ЯК обладают антиоксидантными (АО) и цитопротекторными свойствами (Малюк В. И. и др., 1979; Косенко Е. А. и др., 1994). В качестве АО производные ЯК (сукцинат натрия, янтарный эликсир и др.) используются при лечении и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной сис­тем, органов дыхания, при экзогенных интоксикациях (Гуляева Н. В. 1996; Джарвис Д. С., 1981; Ивницкий Ю. Ю. и др., 1998; Domingo J. L. et al, 1988; Zhang Т. M. et al., 1994).

Показано, что экзогенная ЯК корригирует метаболический ацидоз и интенсифицирует утилизацию кислорода тканями, что позволяет ха­рактеризовать действие производных ЯК при циркуляторной гипоксии как антигипоксическое (Ваизов X. В. и др., 1994; Гуляева Н. В., 1986).

У рибофлавина установлено прямое антигипоксическое действие, связанное с увеличением активности флавинредуктаз и восстановлени­ем уровня макроэргов — АТФ и креатинфосфата, и антиоксидантные свойства, обусловленные восстановлением окисленного глутатиона (Boxles Н., 1997).

Рибофлавин стимулирует утилизацию сукцината, активируя систе­му митохондриального транспорта дикарбоновых кислот цикла Кребса через глицерофосфатный «челночный» механизм, а янтарная кислота

18


Применение цитофлавина в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

повышает трансмембранный потенциал, стимулируя транспорт рибоф­лавина через мембраны.

Известно, что при гипоксии для восстановления дыхательной цепи митохондрий необходима активация всех звеньев, как флавинат-, так и никотинамидадениндинуклеотид-зависимых путей. Введение одного из фрагментов NAD — никотинамида активирует NAD-зависимые фер­менты клеток, в том числе и антиоксидантные системы, защищающие мембраны клеток от разрушения радикальными частицами (Kishi Т., Takashi Т., Usiu A., Okamoto Т., 1999).

Никотинамид также является селективным ингибитором образую­щегося при ишемии фермента поли-АДФ-рибозилсинтетазы, приводя­щего к дисфункции внутриклеточных белков и последующему апопто- зу клеток (Thiermermann С., Bowes J., Myint F. P., 1997).

Антиоксидантное действие рибоксина реализуется целым рядом взаимосвязанных метаболических путей: 1) активацией синтеза NAD в митохондриях из никотинамида, где рибоксин выступает в качест­ве донора рибозы; 2) стимуляцией анаэробного гликоза с образова­нием лактата и NAD; 3) ингибированием фермента ксантаноксидазы и подавлением радикальных процессов (Дунаев В. В., Тишкин В. С., Евдокимов Е. И., 1989).

Таким образом, можно сделать вывод, что цитофлавин обладает ме­ханизмами лечебного действия, которые делают его перспективным препаратом в терапии гипоксических состояний головного мозга раз­личной этиологии, в том числе и при нейроинфекции. Принципы био­химической коррекции тканевого компонента транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, таких как активация перекисного окисления липидов, дезинтоксикационные свойства цитофлавина свидетельствуют о перспективности его использования.




Инструкция по применению препарата цитофлавин

Цитофлавин применяют у взрослых в терапии:



  1. дисциркуляторной энцефалопатии 1-2-й стадии,

  2. токсической и постгипоксической энцефалопатии при острых и хронических отравлениях и эндотоксикозах.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Цитофлавин применяется только внутривенно капельно в разве­дении на 200-400 мл 5-10% раствора глюкозы, 0,9% раствора натрия хлорида или очень медленно струйно в разведении с 10 мл воды для инъекций.



  1. При дисциркуляторной энцефалопатии препарат вводится в объеме 10 мл на введение один раз в сутки в течение 10 дней.

  2. При токсической и постгипоксической энцефалопатии препарат вводится в объеме 10 мл на введение два раза в сутки через 8-12 часов в течение 5 дней. При коматозных состояниях разовую дозу препарата увеличивают до 20 мл на введение.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Возможно снижение уровня глюкозы в крови. При быстром струй­ном введении возможно появление чувства жара и быстро проходяще­го чувства сухости во рту.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Индивидуальная непереносимость компонентов препарата. У боль­ных, находящихся в критическом состоянии на искусственной венти­ляции легких, не рекомендуется введение препарата при снижении пар­циального напряжения кислорода в артериальной крови менее 60 мм рт. ст.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

У лиц, предрасположенных к снижению уровня глюкозы крови (са­харный диабет, острый и хронический панкреатит) применение препа­рата должно проводиться под контролем глюкозы крови.






Методика проведенного клинико­лабораторного исследования по изучению эффективности применения цитофлавина в практике лечения нейроинфекций у взрослых пациентов

Сотрудниками кафедры микробиологии, иммунологии и инфекци­онных болезней НовГУ проведено открытое, рандомизированное ис­следование с клиническим контролем (в сравнении с препаратом ноотропилом) на базе ММУ «Новгородская инфекционная больница». В исследованиях участвовали больные с тяжелым и среднетяжелым течением нейроинфекций (менингиты, менингоэнцефалиты). Группы больных:

1-я группа (основная) — 30 человек, больных нейроинфекциями, получающих на фоне базисной терапии инфузии ЦФЛ;

2-я группа (контрольная) — 30 больных нейроинфекциями на базисной терапии в сочетании с парентеральным введением но- отропила.

Лекарственный препарат цитофлавин применялся в лечении боль­ных с серозными и гнойными менингитами для коррекции токсических и гипоксических энцефалопатий. Оценку эффективности применяемых препаратов проводили под контролем динамики клинической картины серозных и гнойных менингитов, функционального состояния ЦНС, клинико-биохимических показателей крови и ликвора, антиоксидант- ного потенциала сыворотки крови.

В период осмотра больного врач-исследователь ежедневно отмечал в медкарте жалобы и объективные данные с оценкой выраженности инток­сикации, лихорадки, головных болей, тошноты, рвоты, менингеальных симптомов, наличие побочных реакций на ЦФЛ. Оценка неврологического



21


Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

статуса с помощью шкал неврологического дефицита — ежедневно с 1-го по 21-й день, перед выпиской и при ухудшении состояния.

Функциональное состояние ЦНС оценивали по параметрам спон­танной биологической активности головного мозга (ЭЭГ-исследование) при помощи компьютерной 16-канальной ЭЭГ. Исследования ЭЭГ проводили трехкратно в динамике. Исходные данные ЭЭГ при поступ­лении в стационар, перед назначением ЦФЛ; затем через 5-6 дней после начала терапии; после окончания лечения ЦФЛ (11-й день терапии); перед выпиской (выборочно) и при ухудшении состояния. Анализ амп­литудно-частотных параметров спонтанной активности проводили по стандартной процедуре. Оценивали среднюю амплитуду и спектраль­ный состав ЭЭГ в каждом отведении.

Определение уровня билирубина, креатинина, мочевины, активнос­ти трансфераз, клинический анализ крови, анализ мочи производились по стандартным методикам. Антиоксидантный потенциал сыворотки крови (ЦП, ТФ, ЛФ, СОД плазмы, SS/SH-группы) определялся иммуно- ферментными методами.

Производилось определение основных показателей ЦСЖ — цитоз, белок, сахар (стандартные методики) и определение уровня металлопротеидов ликвора (метод иммуноферментного анализа).

Забор крови для исследований производили из центральных вен при поступлении больных в стационар до введения цитофлавина, на 5-й день терапии ЦФЛ, на следующий день после окончания курса ЦФЛ (10-11-й день), перед выпиской из стационара.

Цитофлавин вводился внутривенно капельно по 10 мл стерильного раствора на 5% глюкозе (200-300 мл) 2 раза в день в течение 10 дней подряд.

Базисная терапия включала: парентеральное введение антибиотиков (пенициллин или левомицетин сукцинат), инфузионную терапию (физ. раствор, 5% раствор глюкозы), витамины В1, В6 и С, эуфиллин, при не­обходимости мочегонные (лазикс, маннитол), глюкокортикоидные гор­моны (преднизолон), 5% раствор ноотропила внутривенно капельно по 10 мл 2 раза в день в течение 10 суток.




Результаты проведенного исследования. Эффективность использования цитофлавина

Среди основной группы (леченные цитофлавином) больных нейро­инфекциями 11 человек были с серозным менингитом (СМ), 8 — с бак­териальным (гнойным) менингитом (ГМ), клещевой энцефалит (КЭ), менингеальная форма — у 6 больных. По тяжести: тяжелое течение — 7 (2 — умерло, в т. ч. 1 — с менингеальной формой КЭ, 1 — с ГМ), сред­ней тяжести — 16 и легкое течение у 2 больных. Сходное распределение было и среди больных контрольной группы.

Инъекции ЦФЛ хорошо переносились больными, аллергических ре­акций не было. На фоне лечения ЦФЛ у 25 больных нейроинфекциями быстрее проходили основные клинические симптомы болезни по срав­нению с контрольной группой: симптомы интоксикации (слабость, на­рушение сна, снижение аппетита) и менингеальные знаки достоверно быстрее проходили на фоне лечения ЦФЛ, меньше сказался прием ЦФЛ на продолжительности лихорадки и тошноты, рвоты (табл. 1). Через 7 дней после госпитализации интоксикация сохранялась у 20% боль­ных, леченных ЦФЛ и у 50% лиц в контрольной группе; менингеальные симптомы сохранялись в 15 и 45% соответственно.

При анализе гемограммы оказалось, что назначение ЦФЛ не влияло на содержание эритроцитов, гемоглобина, СОЭ в ОГ и КГ и после лече­ния их значения были сопоставимы. Содержание лейкоцитов до лече­ния в ОГ было 12,010/л, КГ — 13,МО/л после лечения — 7,2 и 9,5-10/л, соответственно. Продолжительность госпитализации больных соста­вила для ОГ — 51 койко-день, для КГ — 59 койко-дней.



Интерес представляла динамика санации ЦСЖ у больных нейро­инфекциями в зависимости от вида терапии (табл. 2). Так, в группе больных с бактериальными (ГМ) менингитами цитоз до лечения со­ставлял 3453 клетки в 1 мкл ЦСЖ (100% нейтрофилы), белок — 3,3 г/л. После курса ЦФЛ на 10-12-й день от начала лечения цитоз у больных

23




Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

ОГ составил 21 кл./мкл (100% лимфоциты), белок — 0,33 г/л, в группе больных КГ — 47 кл./мкл (лимфоциты 93%, нейтрофилы 7%), белок — 0,4 г/л.

Таблица 1

Продолжительность клинических симптомов

у больных нейроинфекциями на фоне лечения цитофлавином
Симптомы

Число больных и сроки исчезновения симптомов (день госпитализации)

1-3-й день

4-6-й день

7-й день и позже

ОГ

КГ

ОГ

КГ

ОГ

КГ

Лихорадка

11 (45%)

6 (30%)

9 (35%)

10 (50%)

5 (20%)

4 (20%)

Симптомы интокси­кации

8 (30%)

3 (15%)

12 (50%)

7 (35%)

5 (20%)

10 (50%)

Головная боль

6 (20%)

2(10%)

13(55%)

8 (40%)

6 (25%)

10 (50%)

Тошнота, рвота

19 (75%)

15(75%)

6 (25%)

4 (20%)

0

1 (5%)

Менингеальные сим­птомы

7 (25%)

3 (15%)

14(60%)

8 (40%)

4(15%)

9 (45%)


Обозначения: ОГ — основная группа (ЦФЛ); КГ — контрольная группа.

Таблица 2

Динамика санации ЦСЖ у больных нейроинфекциями с учетом вида терапии
Показатели ЦСЖ в норме

Показатели ЦСЖ после лечения

Серозные менингиты

Гнойные менингиты

ОГ (ЦФЛ)

КГ

ОГ (ЦФЛ)

КГ

Цитоз (до 5 кл./мкл)

21 кл./мкл

47 кл./мкл

19 кл./мкл

53 кл./мкл

Белок (0,16-0,33 г/л)

0,33 г/л

0,4 г/л

0,33 г/л

0,33 г/л


Обозначения: ОГ — основная группа (ЦФЛ); КГ — контрольная группа.

Следовательно, содержание клеток в 1 мкл ЦСЖ в ОГ было досто­верно ниже и ЦСЖ санировалась быстрее по сравнению с КГ лиц. Причем у одного больного ОГ повышенный цитоз сохранялся после 10-го дня лечения (190 кл./мкл, лимфоциты — 82%, нейтрофилы — 8%), в то время как повышенный цитоз в КГ был у 3 больных.

24


Результаты проведенного исследования. Эффективность использования цитофлавина

При вирусных менингитах цитоз до лечения был 120 кл./мкл ЦСЖ (лимфоциты — 92%, нейтрофилы — 8%), белок 0,33 г/л. После лече­ния ЦФЛ на 10-12-й день у больных ОГ лимфоцитарный цитоз был 19 кл./мкл, в КГ (базисная терапия) — 53 кл./мкл, белок в обеих группах был 0,33 г/л. В целом в ОГ (получали ЦФЛ) после 10-12-го дня терапии повышенный цитоз сохранялся у 2 больных (8%), а в КГ — у 6 больных (30%). Таким образом, назначение ЦФЛ способствовало более доброка­чественному клиническому течению нейроинфекций, быстрее норма­лизовался качественный и количественный состав ЦСЖ.

Клинико-электроэнцефалографические сопоставления у больных нейроинфекциями с учетом вида терапии ЭЭГ-исследования проведе­ны 17 больным (ОГ), которым в лечении использовали внутривенное капельное введение цитофлавина, и 20 больным, получавшим только базисную терапию (КГ).

Летальность в ОГ больных (получавших ЦФЛ) - 2 пациента с край­не тяжелым течением менингоэнцефалита (они умерли, соответствен­но, на 4-й и 7-й день болезни). На фоне коматозного состояния у обоих больных на ЭЭГ регистрировались грубые общемозговые нарушения электроактивности в виде распространенной синхронизированной де­льта-активности, свидетельствующей о дисфункции бульбарных отде­лов ствола мозга, отсутствие реакции на функциональные нагрузки, низкая амплитуда.

17 больных ОГ с СМ, средний возраст 25 лет, поступили в стаци­онар на 1-5-е сутки болезни. Сознание было сохранено у 15, сопор у 2 (поступили в поздние сроки болезни, умерли). При люмбальной пункции у всех больных ликворологическое давление было повышено (ЦСЖ вытекала частыми каплями). Неврологический статус: у 8 боль­ных отмечалась неврологическая микросимптоматика в виде нистагма, симптомов орального автоматизма, симптома Бабинского, повышение рефлексов и анизорефлексия, у одного больного - легкий нижний па­рапарез, у 1- периферический парез лицевого нерва.

На фоне лечения ЦФЛ состояние улучшилось на 5-й день герапии, неврологическая симптоматика исчезла на 5-6-й день (за исключением

25


Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

одного больного со стойким симптомом пареза VII пары черепно-моз­говых нервов), что коррелировало с улучшением функционального со­стояния головного мозга по ЭЭГ. Каждому пациенту выполнена ком­пьютерная 16-канальная ЭЭГ трехкратно в динамике. Анализ ЭЭГ поз­волил выделить 3 типа изменений ЭЭГ.


  1. Гиперсинхронный тип ЭЭГ с большим количеством синхронных патологических медленных и острых форм активности, преиму­щественно высокой амплитуды, свидетельствующих о дисфунк­ции и ирритации стволовых структур средних и нижних отделов ствола мозга, — наиболее тяжелые случаи менингоэнцефалитов у 6 больных.

  2. Снижение амплитуды, десинхронизация, отсутствие ритма, рас­пространенная частая и острая активность — как свидетельство ирритативных процессов в ЦНС (4 больных).

  3. Дезорганизованная низкоамплитудная активность, чередующая­ся с пароксизмальными билатеральными вспышками синхрон­ной, заостренной высокоамплитудной подобной активности, по­лиморфной активности — как проявление дисфункции срединно­стволовых структур, синхронизированная активность — признак ликвородинамических нарушений (5 больных).

Аналогичные соотношения нарушений ЭЭГ отмечались и в конт­рольной группе больных.

При сопоставлении записей ЭЭГ в динамике на фоне лечения ЦФЛ отмечалась отчетливая положительная ЭЭГ-динамика уже на 5-й день терапии и дальнейшее улучшение функционального состояния голо­вного мозга на 10-й день лечения ЦФЛ в виде уменьшения медлен­новолновой и пароксизмальной активности, появления и увеличения индекса ритма, восстановления его пространственного распределения, адекватных реакций на функциональные нагрузки.

В контрольной группе улучшение ЭЭГ-показателей происходило достоверно медленнее и в меньшей степени (10-12-е дни базисной терапии), что соответствовало полученным клиническим результа­там.

26


Результаты проведенного исследования. Эффективность использования цитофлавина

Одним из показателей оценки эффективности терапии больных с нейроинфекциями являлось изучение состояния АОС по содержанию основных металлопротеидов в сыворотке крови и ЦСЖ — трансферрина (ТФ), церулоплазмина (ЦП), лактоферрина (ЛФ) и СОД. Эти же показатели были использованы для оценки эффективности проводи­мой специфической АО терапии при лечении больных.

Показано, что до лечения уровень сывороточного ТФ был снижен, а остальных МП значительно повышен. После терапии ЦФЛ ТФ повышал­ся до нормы, а содержание ЛФ, ЦП и СОД оставалось несколько выше нормы. Учитывая, что между двумя обследованиями больных прошло всего 10-12 дней, такие показатели МП в сыворотке крови возможны только благодаря выраженному антигипоксическому и антиоксидантному действию цитофлавина, который, являясь производным янтарной кислоты, оказывает положительный эффект на систему мононуклеарных фагоцитов (СМФ), уменьшая продукцию свободных радикалов и восста­навливая активность ферментов антиоксидантной защиты.

В контрольной группе больных на фоне базисной терапии (на 10- 12-е дни) отмечались разнонаправленные изменения содержания сы­вороточных МП. Так, уровень ТФ понизился еще на 6,7%, ЛФ — по­высился на 11,3%. Незначительно снизилось содержание ЦП, а СОД плазмы повысилась на 3,5%. При исследовании содержания МП в ЦСЖ до лечения выявлены те же закономерности, что в сыворотке крови. Так, уровень ТФ был пониженным, а остальных МП повышенным по сравнению с нормой. После курса ЦФЛ содержание ТФ повысилось до нормы, а уровни остальных МП понизились до нормальных величин. Следует отметить, что средние концентрации изученных МП в ЦСЖ были значительно выше, чем в сыворотках крови, за исключением ЦП, уровень которого был таким же, как в сыворотке крови, а после лече­ния снижался. Повышенное содержание МП в ЦСЖ можно объяснить более высокой степенью защиты ЦНС как наиважнейшего органа жиз­необеспечения человека. Полученные данные свидетельствуют о том, что основным антиоксидантом сыворотки крови является ЦП в отли­чие от ЦСЖ, где эта функция принадлежит СОД плазмы.

27


Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов

Динамика МП в ЦСЖ после базисной терапии существенно отли­чалась от показателей МП у больных после лечения ЦФЛ. Уровень ТФ повысился всего на 13,5%, ЛФ и ЦП — понизился на 3%, а СОД плаз­мы повысился на 2,4%. Полученные результаты свидетельствуют о со­храняющемся воспалении и оксидативном стрессе на уровне основных структур ЦНС, что коррелировало с клиническим течением болезни.

Механизм снижения ТФ тот же — развитие острой фазы воспали­тельного ответа. Увеличение уровня ИЛ-1 способствует освобождению ЛФ нейтрофилами, именно ЛФ захватывает железо и ведет к гипосидеремии. Можно предположить, что снижение уровня сывороточного же­леза, сопровождающее развитие многих воспалительных заболеваний, и приводит к уменьшению концентрации трансферрина. Возможно, и медьсвязывающий белок участвует в этом процессе, так как облада­ет выраженными ферроксидазными свойствами: он окисляет Fe2+ Fe3+, которое и встраивается в молекулу апотрансферрина (Дробот И. В., 1992).

Лактоферрин играет важную роль в межклеточной кооперации фа­гоцитирующих клеток. Рецепторы к ЛФ обнаружены на моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, активированных Т-лимфоцитах, а также В- лимфоцитах (Naidu А., 1991). Поглощение ЛФ мононуклеарными фаго­цитами угнетает их способность к образованию гидроксильного ради­кала и защищает клетки от аутопероксидации мембраны. ЛФ является маркером специфических гранул нейтрофилов, на внутренней мембра­не которых находится набор рецепторов этих клеток (Кокряков В. Н., 1988). Секреция ЛФ из специфических гранул сопровождается акти­вацией рецепторного поля клетки за счет встраивания белков-рецепторов в наружную мембрану нейтрофильных гранулоцитов. В то же время нарушение бактерицидной функции нейтрофилов связывают со снижением активности ЛФ. Недостаток железа и железосвязывающих белков (ТФ, ЛФ) затрудняет иммунный ответ и функции лимфоцитов.

Включение цитофлавина в комплексную терапию нейроинфекций способствовало достоверному и более значительному по сравнению с базисной терапией повышению ТФ, снижению ЛФ, ЦП и СОД. Иными



28


Результаты проведенного исследования. Эффективность использования цитофлавина

словами, цитофлавин (внутривенно капельно) оказывал выраженное корригирующее влияние на содержание металлопротеидов, способс­твовал более выраженной стабилизации антиоксидантного потенциала сыворотки крови и ЦСЖ (по сравнению с базисной терапией), что со­провождалось улучшением клинического статуса больных.

Предложенный комплекс лабораторных показателей не только ха­рактеризует состояние системы антиоксидантной защиты организма, но и позволяет объективно оценить результаты проводимой специфи­ческой антиоксидантной терапии.




Выводы

Таким образом, отмечена хорошая клиническая переносимость и безвредность, а также высокая терапевтическая эффективность нового отечественного препарата цитофлавина при лечении нейроинфекций.

  1. Инфузии цитофлавина хорошо переносятся больными нейроин­фекциями, сочетаются с основными лекарственными средства­ми. На фоне цитофлавина отмечается достоверное сокращение продолжительности основных клинических синдромов нейроин­фекций.

  2. Цитофлавин способствовал ускоренной нормализации (на 5-й день лечения) изменений ЭЭГ (по сравнению с базисной терапи­ей, после 10-12-го дня), а именно: появлялся и увеличивался ин­декс альфа-ритма и достоверно уменьшалось количество патоло­гических дельта- и тета-форм, что коррелировало с клиническим улучшением.



Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница