Дефицитные анемии. Этиология. Патогенез. Клиника. Лечение. Профилактика



Скачать 64.66 Kb.
страница1/2
Дата16.06.2017
Размер64.66 Kb.
Просмотров196
Скачиваний1
Разместил(а)benzimane
  1   2

  1. Дефицитные анемии. Этиология. Патогенез. Клиника. Лечение. Профилактика

Анемия - состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина в единице объема крови (менее 110 гр / л у детей раннего и дошкольного возраста и менее 120 гр / л у школьников), чаще при одновременном снижении количества эритроцитов (менее 4 х 1012/л) и гематокрита (менее 35 %).

ЖДА - крайний вариант проявления дефицита железа, лабораторно характеризуется уменьшением концентрации гемоглобина в единице объема крови и в одном эритроците; микроцитозом, анизоцитозом, пойкилоцитозом эритроцитов; низким цветовым показателем; низким содержанием железа и ферритина сыворотки крови; низким насыщением трансферрина железом; увеличением железосвязывающей способности сыворотки крови и эритроцитарного протопорфирина.

Этиология ЖДА.

  • Дефицит всасывания железа (нарушение питания);

  • Повышенная потребность в железе: рост, низкая масса при рождении, недоношенные, близнецы, подростки, беременные;

  • Кровопотеря;

  • Нарушения всасывания железа.

ПАТОГЕНЕЗ ЖДА

Железо входит в состав ядра железопорфиринового кольца гема, который соединяясь с цепями глобина, формирует гемоглобин. Гемоглобин - это белок структура, которого позволяет ему обратимо связываться с кислородом, осуществляя важнейшую реакцию организма - перенос кислорода из легких в другие ткани. Железо присутствует также в миоглобине, цитохроме.



Потребность в железе у детей 1 мг/кг/день максимально 15 мг, всасывается 10 %; 2 мг/кг/день у детей с малым весом при рождении и при кровопотерях.

Во втором полугодии ребенку необходимо 1 мг/кг железа , тогда как 1 л женского молока содержит 0,5 - 0,6 мг.

К 5 - 6 месяцам у детей на грудном вскармливании развивается ЖДА, у недоношенных - к 4 - 5 месяцам.

Дефицит железа приводит к уменьшению тканевых запасов железа - снижение уровня ферритина в сыворотке (норма 35 нг/мл, происходит снижение менее 10 нг/мл), далее снижается насыщение трансферрина железом (менее 25 %), повышается ОЖСС и уровень свободных эритроцитарных протопорфиринов - предшественников гема (норма 2 мкг/г гемоглобина).



Дети высокого риска развития ЖДА.

1. Высокая потребность в железе:



  • низкий вес при рождении;

  • высокий темп роста;

  • хроническая гипоксия;

  • низкий гемоглобин при рождении.

2. Кровопотери.

3. Факторы питания:



  • раннее употребление коровьего молока;

  • раннее употребление твердых продуктов;

  • частое употребление чая;

  • низкое количество витамина С ;

  • низкое количество мяса;

  • низкий социальноэкономический статус;

  • грудное вскармливание более 6 месяцев без добавления препаратов железа своевременного введения прикормов.

Клиника ЖДА.

1. ЖКТ:

  • ранняя и общая анорексия: депрессия роста;

  • извращения вкуса:геофагия;

  • атрофический глоссит;

  • дисфагия;

  • снижение кислотности желудка;

  • кишечный синдром - экссудативная энтеропатия:потеря белка, альбумина, иммуноглобулинов, меди, кальция, эритроцитов;

  • синдром мальабсорбции;

  • снижение активности ферментов:цитохромоксидазы,

  • сукциндегидрогеназы,;

  • снижение дисахаридазспецифической лактазы с нарушением лактозтолерантного теста;

  • повышение абсорбции кадмия и свинца;

  • повышение проницаемости кишечника.




2. ЦНС:

  • раздражительность;

  • утомляемость;

  • снижение двигательной активности;

  • снижение внимания;

  • сонливость.




3. Сердечно- сосудистая система:

  • тахикардия, редко одышка;

  • сердечная гипертрофия;

  • повышение объема плазмы;

  • тенденция к артериальной гипотонии;

  • ослабление сердечных тонов;

  • функциональный систолический шум.




4. Скелетно-мышечная система:

  • снижение физической активности;

  • мышечная гипотония;

  • ночное и дневное недержание мочи из-за слабости мышечного аппарата;

  • изменения в широких костях на рентгенограмме;




5. Иммунная система:

  • повышенная склонность к инфекциям;

  • нарушена трансформация лейкоцитов;

  • нарушена функция гранулоцитов;

  • снижена миелопероксидаза в лейкоцитах и тонком кишечнике;




6. Изменения со стороны клеток:

а) эритроциты:



  • неэффективный эритропоэз;

  • снижение продолжительности жизни эритроцитов;

  • повышение аутогемолиза;

  • снижение продукции гема;

  • снижена активность глютатионпероксидазы и каталазы;

  • повышена скорость гликолиза;

  • повышен свободный протопорфирин эритроцитов;поврежден синтез РНК и ДНК в клетках костного мозга.

Диагноз ЖДА.

1. Гемоглобин: снижение гемоглобина ниже возрастной нормы.

2. Параметры эритроцитов: МСV, MCH, MCHC ниже, чем возрастная норма. Расширение ширины распределения эритроцитов как один из лучших скринингов дефицита железа.

3.Мазок крови: гипохромия и

микроцитоз эритроцитов, возникает при гемоглобине менее 100 гр/л;



4. Число ретикулоцитов: обычно нормальное, в некоторых случаях (при кровотечениях) ретикулоцитоз 30 - 40 %0

5. Уровень тромбоцитов: варьирует от тромбоцитопении др тромбоцитоза. Тромбоцитопения при ЖДА обусловлена Тяжестью анемии, тромбоцитоз обусловлен кровоточивостью (чаще кишечника);

6. Свободный протопорфирин эритроцитов: повышение протопорфирина в нормобластах.

7. Сывороточный ферритин:снижение.

8. Сывороточное железо: снижено.

9. Повышение ОЖСС.

10. Железо в костном мозге: отсутствует.

11. Процент насыщения железа: снижен менее 20 %.

Дифференциальная диагностика

  • Гемоглобинопатии: талассемии, гемоглобин Koll, гемоглобин Lepore, гемоглобин H, гемоглобин E;

  • отравления свинцом, изониазидом;

  • сидероахрестические анемии: наследственные и приобретенные (лекарственноиндуцированные, РА, полиартрит, карцинома, лейкозы,

  • миелопролиферативные заболевания.

  • Хронические инфекционные и воспалительные заболевания;

  • злокачественные новообразования;

  • наследственная оротовая ацидурия;

  • заболевания печени;

  • недоедания;

  • Нефротический синдром;

  • дефицит меди;

  • все состояния, связанные с кровотечениями.

Профилактика:

  • Грудное вскармливание (по крайней мере до 6 месяцев);

  • обогащать железом все приготовляемые блюда до 1 года из расчета 6 - 12 мг/л.

  • рекомендовать обогащенные железом каши с 6 месяцев до 1 года.

  • Если причиной ЖДА является непереносимость коровьего молока, рекомендовать переход на соевые продукты.

  • Дополнительно назначать препараты железа детям с малым весом при рождении: детям с весом от 1,5 кг до 2.0 кг - 2 мг/кг/день дополнительного железа; 1.0 кг до 1,5 кг - 3 мг/кг/день, от 1.0 кг до 0.5 кг - 4 мг/кг/день

  • назначение препаратов железа в каплях: доношенным - 1 мг/кг/сутки с 4 месяцев, недоношенным - 2 - 4 мг/кг/сутки с 2 - х месяцев.

  • Устранение факторов риска анемии.

  • Добавлять продукты, облегчающие всасывание железа: витамин С (цитрусовые, томаты), мясо, рыба;

  • исключать: чай, фосфаты, элементы вегетарианской диеты, которые ингибируют всасывание железа.

ЛЕЧЕНИЕ. Пероральная медикаментозная терапия.

  • Преимущественно назначать препараты внутрь и редко парентеральные из - за побочных эффектов:аллергические реакции, постинъекционные абсцессы, флебиты, гипотензия, увеличение риска бактериальных инфекций вплоть до сепсиса, гемосидероз и др.

  • препараты закисного (двухвалентного) железа лучше всасываются, чем окислого (трехвалентного).

  • Суточная доза составляет по элементарному железу 5 - 6 мг/кг/сутки; большие дозы не увеличивают эффективность лечения, но дают большие побочные эффекты (расстройство функций жкт, вплоть до

  • изъязвлений, непроходимости, стеноза; увеличивают риск развития кишечных инфекций), суточная доза делится на 3 приема.

  • В первые несколько дней лечения для установления переносимости препарата доза может быть в 2 раза меньше.

  • Длительность назначения железа в лечебной дозе должна быть не менее 3 месяцев, ибо на 1 этапе - это купирующая терапия, восполняющая уровень гемоглобина и периферические запасы железа (обычно около 1 - 1, 5 месяцев); на 2 этапе необходимо восстановить тканевые запасы железа и на 3 - осуществить противорецидивные мероприятия;

  • препараты железа надо давать в промежутке между едой и запивать их свежими фруктовыми или овощными соками (особенно хороши цитрусовые соки).

  • Нельзя запивать препараты железа молоком.

  • Одновременное назначение с препаратами железа витаминов С, Е увеличивает эффективность лечения.

  • Нет необходимости одновременно назначать витамины В6, В12 и фолиевую кислоту - при отсутствии показаний.

Показаниями для парентерального назначения препаратов железа являются:

  • наличие патологии кишечника с нарушенным всасыванием (синдромы мальабсорбции, энтериты, язвенно - некротический энтероколит),

  • непереносимость принимаемых внутрь препаратов железа.

Старшим детям суточная доза элемен-тарного железа - 100 - 200 мг/день в 3 приема.

Ответ на терапию:

пик ретикулоцитов на 5 - 10 день от начала ферротерапии;



Токсичность препаратов железа:

1. Острая

2. Хроническая.

Острая возникает исключительно у детей, после приема 10 таблеток и может привести к летальному исходу. Большие количества перорального железа вызывают: некротический гастроэнтерит с рвотой, болью в животе и кровавой диарреей с одышкой, нарушением сознания и шоком. Часто после этого наступает некоторое улучшение, но за ним следует тяжелый метаболический ацидоз, кома и смерть.

Лечение: 1) промывание желудка; 2) лаваж карбонатными растворами для

образования нерастворимых солей железа; 3) инфузия дефероксамина продолжительная внутривенная; 4)мероприятия против шока и метаболического ацидоза.



Хроническая: гемохроматоз или гемосидероз, характеризуется отложением избытка железа в сердце, печени, поджелудочной железе и в других органах, что может привести к органной недостаточности и смерти.

Фолиеводефицитная анемия (ФДА)

ФДА — сравнительно нередкая анемия у детей раннего возраста, особенно недоношенных.

Причины ФДА:

- врожденные нарушения адсорбции и обмена фолатов (очень редко),

- приобретенные мальабсорбции (целиакия, квашиоркор, экссудативная энтеропатия и др.), в .том числе и на фоне лекарственной терапии противосудорожными средствами;

- повышение потребности в фолатах у глубоконедоношенных детей, при гемолитических анемиях, эксфолиативных заболеваниях, на фоне лечения некоторыми медикаментами (метотрексат и другие антиметаболиты; сульфаниламиды и триметоприм, то есть бисептол и др.; нитрофураны; хлоридин; противотуберкулезные препараты),

- при длительно текущих инфекциях,

-вследствие особенных вегетарианских диет.

- у детей, получающих исключительно козье молоко.

Клиника

У глубоконедоношенных детей с бурными прибавками массы тела без добавок в пищу фолиевой кислоты в возрасте 3-6 мес появляется мегалобластная анемия, вялость, анорексия, глоссит, хроническая диарея, повышенная кровоточивость и бактериальные инфекции. Неврологических расстройств (в отличие от В12-ДА) нет.

Лечение

Фолиевую кислоту назначают внутрь в дозе 2-5 мг в сутки. Эффект появляется уже через 3 дня. Длительность лечения не менее 3 нед. При отсутствии эффекта у больного с МА надо думать о дефиците витамина В)2. При дефектах всасывания целесообразно назначать фолиевую кислоту парентерально.

Профилактика

Глубоконедоношенным детям с 2 мес, детям, постоянно получающим противосудорожную или противотуберкулезную сульфаниламидную терапию, страдающим квашиоркором, целиакией и другими вариантами мальабсорбции, необходимо ежедневно получать фолиевую кислоту в дозе 0,2-0,5 мг.

Витамин-В]2-дефицитная анемия (В12-ДА)

В)2-ДА может быть следствием дефицита витамина в питании (строгое вегетарианство), наследственных нарушений (врожденные дефициты сорбции — внутреннего фактора Касла, транспорта и метаболизма витамина В12), приобретенных дефектов абсорбции витамина в терминальном отделе подвздошной кишки при целиакии, квашиоркоре, маразме, регионарном илепте, множественном дивертикулезе тонкого кишечника, дифиллоботриозе, резекциях желудка и подвздошной кишки.

Клиника

В)2-ДА может появиться у детей уже во втором полугодии жизни при врожденном отсутствии внутреннего фактора Касла или дефицита транскобаламина. У школьников и взрослых характерны, помимо признаков мегалобластной анемии (бледность, иктеричность склер и кожи, сухость кожи, ломкость ногтей и волос, слабость, недомогание, плохой аппетит с особенным отвращением к мясу и др.), глоссит с атрофией сосочков (лакированный язык), болезненностью языка и афтами, изменения со стороны нервной системы вследствие дорсолатеральных дегенеративных изменений в спинном мозге (атаксия, парестезии, гипорефлексия, клонусы, появление патологических рефлексов, например, Бабинского, ощущение ватных ног, галлюцинации, бред), умеренные признаки сердечной недостаточности (энергетически-динамическая недостаточность миокарда), диарея, умеренное увеличение селезенки и печени. В периферической крови макроцитарные мегалобластные изменения (эритроциты с тельцами Жолли, кольцами Кэбота, мегалоциты, мегалобласты), нейтропения (размеры нейтрофилов увеличены), тромбоцитопения. В моче при В12-ДА — повышенное выделение метилмалоновой кислоты (дифференциально-диагностический признак с ФДА). Уровень витамина В]2 в крови снижен.

Лечение

Парентеральное введение витамина В12в дозе 200-500 мкг ежедневно. При неврологических проявлениях дозу повышают до 1 мг. Необходимо помнить, что у детей первых месяцев жизни витамин В12 в дозах более чем 10 мкг/кг не усваивается и угнетает функцию щитовидной железы. При наследственных формах В12-Д А после купирования острых явлений рекомендуют 1 раз в 3 мес вводить по 1 мг цианкобаламина. На фоне введения витамина В12уже через 48-72 ч начинается смена мегалобластического кроветворения на нормобла-стическое, снижение уровней в сыворотке крови билирубина и активности ЛДГ; максимум ретикулоцитоза отмечают в начале 2-й недели лечения.

  1. Гемофилия. Этиология. Патогенез. Классификации. Клиническая картина. Осложнения.Лабораторная диагностика. Лечение.

Гемофилии – это заболевания, при которых дефицит факторов свертывания (чаще VIII, IX) приводит к развитию геморрагического синдрома. Выделяют врожденные и приобретенные гемофилии. Последние встречаются у больных с аутоиммунными и миелопролиферативными заболеваниями при появлении АТ к факторам свертывания.

Распространенность: 13-14 больных мальчиков на 10.000 мужчин. Соотношение ГА : ГВ = 4 : 1. Заболевание носит наследственных характер у 70-90% больных и у 10-30% – спорадический.

ГЕМОФИЛИЯ А (Дефицит VIII фактора) и В (Дефицит IX фактора) – Х-сцепленное рецессивное заболевание.

При ультрацентрифугировании и гель-фильтрации VIII фактор диссоциирует на высокомолекулярный и низкомолекулярный фрагменты.

Низкомолекулярный фрагмент обладает прокоагулянтной активностью и необходим для образования активного тромбопластина в первой фазе свертывания крови. Синтез прокоагулянтого фактора (FVIII:C) контролируется геном Х-хромосомы. Высокомолекулярный фрагмент – фактор Виллебранда – выполняет функцию белка-носителя FVIII:C и обладает своей специализированной функцией – регулирует взаимодействие между тромбоцитами и сосудистой стенкой при осуществлении первичного гемостаза и обеспечивает основные антигенные свойства FVIII.

FVIII синтезируется как огромный одноцепочечный протеин с внутренней последовательностью гомологов, обозначаемых как А-домены, которые по своей структуре гомологичны соответствующим областям в церулоплазмине, двух С-доменов, являющихся гомологами липидсвязывающей области клеточного агглютинина Dictysteliumdiscoideum, и большого В-домена, не являющегося гомологом какой-либо другой известной структуры.



Клиника:

Клиническая картина гемофилии А и В идентична; тип распознается только при лабораторном обследовании (количественном определении факторов).

Больные, у которых активность фактора менее 1%, предрасположены к тяжелым, спонтанным кровотечениям и посттравматическим кровотечениям в течение всей жизни. Кровотечения возникают через несколько часов после травмы, операции. Если они не купируются, то могут продолжаться в течение нескольких дней или недель. Скопления крови вызывают некроз мышц, окклюзию сосудов (псевдофлебит) или ишемическое повреждение нервных волокон. Иногда свернувшая кровь может кальцинироваться и ошибочно принимается за саркому мягких тканей. Псевдоопухоль длинных костей, костей таза и пальцев рук является результатом рецидивирующих суперостальных кровоизлияний.

При рождении ребенка с гемофилией клиника проявляется кефалогематомой, кровоизлиянием в области ягодиц при ягодичном предлежании, кровотечением из пупочного канатика. Затем кровотечения появляются при прорезывании зубов, в виде гематом в местах ушибов и внутримышечных инъекций, кровотечением при обрезании крайней плоти. С момента хождения ведущими симптомами являются ложные гематомы и кровоизлияния в суставы (гемартрозы): коленные, голеностопные и локтевые. Больные испытывают боль в суставе, сустав увеличен в объеме, кожа над ним гиперемирована и горячая на ощупь. Повторные кровоизлияния приводят к разрушению суставного хряща, развитию остеоартроза, фиброза и анкилоза сустава с последующей атрофией мышц. У больных нарушается фосфорно-кальциевый обмен.

У детей с гемофилией иногда возникают кровоизлияния в пояснично-подвздошную мышцу, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения, особенно при наличии эрозий, язв, полипов, воспалительного процесса, а также кровоизлияния в ЦНС.

Диагностика:

Включает:


  • семейный анамнез;

  • клиника: гематомный тип кровоточивости.

Этапы лабораторной диагностики:

    1. Ориентирующий: определение количества тромбоцитов, времени кровотечения (по Дюку, Айви) и показателей вторичного гемостаза: АПТВ (резко повышено), ПВ (норма).

    2. Дифференцирующий: определение вида гемофилии.

    3. Определение уровня фактора в крови.

Степени тяжести гемофилий:

  • 0-0,99% – крайне тяжелая форма;

  • 1–2,99% – тяжелая;

  • 3–4% – средней тяжести;

  • 5-12% – легкая;

  • 13-50% – стертая.

ЛЕЧЕНИЕ:

Используются следующие препараты:



  • очищенный (синтетический) концентрат фактора VIII, IX – самые безопасные и распространенные средства заместительной терапии;

  • криопреципитат (1 доза = 100-200 единиц фактора VIII);

  • СЗП.

Существует 3 метода лечения:

    1. Профилактический (наиболее прогрессивный).

    2. Лечение на дому.

    3. Лечение по факту возникновения кровотечения (к сожалению, наиболее распространенный).

Целью профилактического метода является поддержание активности дефицитного фактора на уровне ~5% от нормы, что позволяет избегать кровоизлияний в суставы. Профилактическое лечение начинают обычно в возрасте от 1 до 2 лет до или сразу после возникновения первого гемартроза. Используют высокоочищенные синтетические факторы: при ГА – 3 раза в неделю, при ГВ – 2 раза в неделю из расчета 25-40 МЕ/кг.

Лечение на дому рекомендовано больным с менее выраженным геморрагическим синдромом. При этом препарат вводится сразу после травмы или при малейших признаках начинающегося кровоизлияния.



Дозы: введение 1 ед/кг концентрата фактора VIII повышает его активность в плазме на 2%, период полувыведения составляет 8-12 часов. Доза зависит от тяжести кровотечения; эффективность терапии оценивается по максимальной и минимальной активности фактора VIII, по клинической картине. АПТВ нормализуется, когда активность фактора VIII превышает 40%.

При массивных кровотечениях:

Активность фактора VIII восстанавливаем до 100%, минимальный уровень не должен опускаться ниже 50% – насыщающая доза составляет 50 ед/кг, затем каждые 12 часов 25 ед/кг, дозу корректируют в зависимости от уровня фактора (уровень фактора определяют каждый час).



При небольших кровотечениях:

Активность фактора VIII восстанавливаем до уровня 30-50 % нормы, сначала вводим 25 ед/кг, затем – по 10-15 ед/кг каждые 12 часов.



Гемартрозы:

При легкой травме без клинических проявлений концентрат фактора VIII 15-20 ед/кг однократно.

При остром гемартрозе (при наличии припухлости и болезненности сустава) – доза фактора VIII составляет 30-50% в течение нескольких суток до прекращения кровотечения.

Кровоизлияния в мягкие ткани:

Фактор VIII вводится в течение 7-10 суток, поддерживая его на уровне 50 – 100 %.



Перед хирургическим вмешательством:

Активность фактора VIII поднимают до уровня 100% нормы и поддерживают на уровне в течение 5-7 суток. При значительном кровотечении вводится ε-аминокапроновая кислота в дозе насыщения 200 мг/кг (максимум – 5 г) внутрь, затем по 100 мг/кг каждые 6 часов в течение 1 недели (максимум – 24 г/сутки).



При черепно-мозговой травме:

Активность фактора VIII поддерживают на уровне 100% не менее 48 часов, при подтвержденном кровоизлиянии поддерживают на уровне 100% нормы не менее 2 недель.



Гематурия:

Соблюдение постельного режима.

Фактор VIII поддерживают на уровне 50 ед/кг каждые 12 часов, вводят в течение 3-5 дней.

Иногда назначение преднизолона в дозе 2 мг/кг в течение 2-3 суток.



Ингибиторная форма гемофилии А:

Наблюдается у 15-40% ГА (у 5% – ГВ).

Ингибиторные антитела принадлежат к IgG4. Показано, что большинство ингибиторов направлено против эпитопов, локализованных на А2- или С2-доменах FVIII. Анти-С2-ингибиторы блокируют присоединение активированного FVIII к фосфолипиду, образуя в этой области антигенный сайт, что является необходимой ступенью нормального свертывания крови. Кроме того, они могут влиять на взаимодействие с фактором Виллебранда. В настоящее время доказано наличие генетической предрасположенности к развитию у больных гемофилией ингибиторных форм. С помощью специальных методов оптической микроскопии установлено, что у больных гемофилией с большими делециями, стоп-мутациями и интрахромосомальными рекомбинациями FVIII появление ингибиторов более вероятно, чем у пациентов с малыми делециями и ошибочными мутациями. Согласно данным, проведенным в США и Канаде, ингибиторы были обнаружены в подавляющем большинстве случаев у больных с тяжелой формой гемофилии А (уровень фактора менее 3%).

Иммунные механизмы развития ингибиторов:

Ингибиторные антитела принадлежат к IgG4. Это указывает на то, что гуморальный иммунный ответ зависит не только от Т-клеток и может быть охарактеризован как Т-клеточный – Тh2-подобный и требует наличия ИЛ-4, ИЛ-5 или ИЛ-10 для осуществления В-клеточной дифференциации и включения иммуноглобулинового изотипа. По данным литературы хроническая ВИЧ-инфекция ассоциировалась со «спонтанным» исчезновением антител у больных как с высоким, так и с низким титром ингибиторов. Таким образом, отмечаемая при СПИДе потеря СD4+-хелперных клеток предполагает большую роль Т-клеток в развитии ингибитора. Т-клетки распознают чужеродный антиген посредством Т-клеточных рецепторов и пептидных фрагментов чужеродного антигена, присутствующих в пептидсвязывающей области полиморфной молекулы главного комплекса гистосовместимости.



Для лечения используют:

  1. Концентраты активированного и неактивированного протромбинового комплекса (для обхождения блока).

  2. Концентраты активированного VII фактора (для запуска внешнего пути).

  3. Свиной VIII фактор (имеет низкую перекрестную реактивность с человеческим VIII фактором).

  4. В неотложных ситуациях – большие дозы VIII фактора (100 ед/кг через 8 часов), иногда после плазмафереза, проводимого для снижения содержания ингибиторов.

  1. Тромбоцитопеническая пурпура. Определение, Этиология. Патогенез, Классификация. Клиника. Осложнения, Прогноз.

Характеризуется:

  • тромбоцитопенией – менее 100.000/мм3;

  • снижением продолжительности жизни тромбоцитов (с 70 до 1-2 дней);

  • наличием антитромбоцитарных антител в плазме;

  • повышением мегакариоцитов в костном мозге.

Классификация. Формы:

  • острая форма – уровень тромбоцитов нормализуется к 6 месяцам от начала заболевания и обострение возникает редко; самопроизвольно излечивается у 70% больных;

  • хроническая форма – уровень тромбоцитов снижен свыше 6 месяцев от начала заболевания;

  • рецидивирующая форма – уровень тромбоцитов снижается после достижения нормального уровня.

Признаки острой и хронической ИТП:

Признаки

Острая

Хроническая

Возраст

Пол


Сезонность

Связь с инфекцией

Прогноз

Связь с аутоиммунным процессом



Начало

Уровень тромбоцитов

Эозинофилия

Лимфоцитоз

Уровень IgA

Антитромбоцитарные АТ:

GP V

GP IIb/IIIa



Длительность

Дети 2-6 лет

Ж : М = 1 : 1

Весна

80%


Ремиссия спонтанно: 80%

Не связана

Острое

< 20.000

Часто


Часто

No
Часто

Редко

2-3 недели



Взрослые

Ж : М = 3 : 1

Нет

Нет


Хроническое течение

Очень часто

Скрытое

40.000-80.000



Редко

Редко


Снижен или No
Нет

Часто


Месяцы и годы

Этиология – наследственная предрасположенность к продукции антитромбоцитарный аутоантител.

Частота:

  • неизвестна, так как заболевание часто транзиторное;

  • однако предположительно 1 на 10.000 детского населения в год.

Патогенез.:

  • продолжительность жизни тромбоцитов снижена от 1-4 часов до нескольких минут;

  • образуются антитела к гликопротеинам тромбоцитов: GP IIb/IIIa, GP Ib/IX, GP V;

  • факторы хозяина: пациенты со специфическим фенотипом по HLA системе В8 и В12 имеют высокий риск развития ИТП.

Клиника.

1. Возраст: часто ИТП возникает от 2 лет до 8. Дети с возрастом менее 2 лет имеют следующие клинические признаки:



  • более резкое начало заболевания;

  • более тяжелое клиническое течение;

  • уровень тромбоцитов менее 20.000/мм3;

  • плохой ответ на лечение;

  • высокая частота хронизации процесса (до 30%).

2. Пол: равномерное распределении.

3. Предрасполагающие факторы: инфекции за 3 недели до первых проявлений у 50-80% больных.

4. Симптомы: петехии, пурпура и экхимозы (петехиально-пятнистый тип кровоточивости).

5. Кожа: сыпь появляется на передней поверхности: ребра, плечи, ноги и руки.



  • Петехии могут возникать в области конъюнктивы, на слизистой щек, мягком небе. Могут возникать кровотечения из носа, десен, ЖКТ и почек (редко).

  • Могут быть обильные маточные кровотечения.

  • Редко мелена.

  • Кровотечения могут возникать:

  • ЦНС: серьезное осложнение и проявляется головной болью и головокружением и острым кровотечением в другом месте;

  • кровоизлияние в склеры;

  • в среднее ухо нечасто, приводят к нарушению слуха.

  • Селезенка пальпируется редко, приблизительно у 10% больных.

  • ЛАП нехарактерна (шейная – вирусные инфекции).

Осложнения – обильные кровоизлияния и кровотечения. Прогноз благоприятный, 75% больних острой ИТП самопроизвольно выздоравливают в течение 6 месяцев.

  1. Тромбоцитопеническая пурпура. Диагностика. Лабораторные исследования и их интерпретация Дифференциальный диагноз. Лечение. Реабилитация. Профилактика.

Лабораторные признаки:

  • 1. Уровень тромбоцитов всегда менее 100.000/мм3 и часто менее 20.000/мм3 у пациентов с тяжелыми генерализованными геморрагическими проявлениями.

  • 2. Средний объем тромбоцитов повышен (в норме 8,9 мкм).

  • 3. Формула крови – без изменений. При наличии активной инфекции – нейтрофилез, лимфоцитоз. У 25% умеренная эозинофилия; анемия выявляется только при тяжелых кровотечениях.

  • Костный мозг: повышено количество мегакариоцитов, часто за счет незрелых и отсутствием отшнуровки тромбоцитов. Нормальный эритроидный и миелоидный ростки; может быть повышено количество эозинофилов. Эритроидная гиперплазия возникает при кровотечениях.

  • Коагулограмма: время кровотечения обычно нарушено. Ретракция кровяного сгустка нарушена. Со стороны вторичного гемостаза изменений нет.

Лабораторные исследования при ИТП включают:

  • ОАК + формула + количество тромбоцитов;

  • костномозговая пункция;

  • антинуклеарный фактор, С3, С4, anti-ds-DNA;

  • реакция Кумбса;

  • коагулограмма: ПВ, АПТВ, ТВ, ФА;

  • тесты на функцию печени с определением уровня мочевины и креатинина;

  • серология на ВЭБ, ВИЧ, ЦМВ, ПВГ и др. инфекции;

  • исключать все вторичные причины тромбоцитопений.

Классификация тромбоцитопений в зависимости от размера тромбоцитов:

  • Макротромбоциты:

  • ИТП, ДВС, синдром Бернара-Сулье, аномалия Мея-Хегглина, синдром Альпорта. Различные мукополисахаридозы, синдром серых тромбоцитов.

  • Нормальный размер:

  • при гипоцеллюлярном костном мозге и при злокачественном поражении.

  • Микротромбоциты:

  • синдром Вискотта-Олдрича, ТАР-синдром, ЖДА и болезни накопления.

Критерии диагностики:

  • Клиническое исследование не выявляет спленомегалии и ЛАП.

  • В ОАК тромбоцитопения без изменений со стороны красной крови и лейкоцитарной формулы.

  • Костный мозг: нормальное или повышено число мегакариоцитов с нормальным миелоидным и красным ростками.

  • Исключены вторичные тромбоцитопении: гиперспленизм, микроангиопатическая гемолитическая анемия, ДВС, лекарственноиндуцированная тромбоцитопения, СКВ, инфекции, такие как ВЭБ и ВИЧ.

Дифференциальный диагноз.

С лейкозами, системными заболеваниями (СКВ), гемофилией и т.д.



Лечение:

  • Не показано лечение ИТП при сухой форме, если уровень тромбоцитов 35.000 и более.

  • Для предупреждения меноррагий у девочек используются прогестероны.

I. Стероидная терапия:

Действие:

  • а) ингибирует фагоцитоз антителсвязанных тромбоцитов в селезенке и увеличивает длительность жизни тромбоцитов.

  • б) улучшает резистентность капилляров и посредством этого экономит тромбоциты;

  • в) ингибирует продукцию АТ к тромбоцитам.

Показания:

  • кровотечения из слизистых (влажная форма);

  • экстенсивная пурпура в виде синяков на голове и шее;

  • прогрессирование пурпуры;

  • персистирующая тромбоцитопения (свыше 3 недель);

  • рецидив тромбоцитопении;

  • уровень тромбоцитов менее 30.000/мм3.

Доза и длительность:

  • а) преднизолон в дозе 1-2 мг/кг/сутки – 3 недели независимо от уровня тромбоцитов и отменяется не считаясь с ответом в течение 1 недели;

  • б) в тяжелых случаях солу-медрол 500 мг/м2/день 5 дней, приводит к более быстрому ответу, чем обычные дозы ГКС;

  • в) если нет ответа на ГКС или ответ непродолжительный после отмены ГКС, можно рекомендовать повторный курс через 4 недели после окончания;

  • г) пролонгированная терапия ГКС не показана, т. к. большие дозы ГКС или пролонгированная терапия могут вызывать депрессию продукции тромбоцитов.

II. Внутривенное высокодозное введение иммуноглобулина гамма.

Действие:

  • блокада Fc-рецепторов ретикулоэндотелиальной системы;

  • снижает синтез аутоантител;

  • защищает тромбоциты и/или мегакариоциты от АТ;

  • снижает клиренс вирусных инфекций путем инфузии специфических АТ.

Показания при острой ИТП:

  • а) детям с неонатальной симптоматической пурпурой и до 2-х лет, у которых отмечается резистентность к стероидной терапии;

  • б) как альтернатива ГКС терапии.

  • Дозы:

  • а) острая ИТП:

  • общая доза 2 г/кг в день в следующих режимах:

  • 0,4 г/кг в день – 5 дней или 1 г/кг в день 2 дня;

  • детям до 2-х лет рекомендуется лучше проводить терапию по 0,4 г/кг в день в связи с лучшей переносимостью.

  • б) хроническая ИТП:

  • 1 г/кг в день 2 дня или 0,4 г/кг в день в зависимости от ответа (минимальный уровень тромбоцитов более 30 000/мм3);

  • применение ГКС – альтернативное лечение.

Ответ:

  • 80% острой ИТП отвечает изначально.

Токсические эффекты:

  • а) анафилактическая реакция связана с введением IgA, который в незначительном количестве присутствует;

  • б) головная боль возникает у 20% больных (в тяжелых случаях дексаметазон 0,15-0,3 мг/кг в/в);

  • в) температурная реакция у 1-3% больных (профилактика – ацетаминофен в дозе 10-15 мг/кг каждые 4 часа);

  • г) ВИЧ, инфицирование посттрансфузионными гепатитами;

  • д) Кумбс-позитивная гемолитическая анемия.

III. Комбинированная терапия ГКС и в/в иммуноглобулином:

  • показана пациентам с уровнем тромбоцитов менее 30.000/мм3 с кровоточивостью из слизистых;

  • экстенсивными петехиями;

  • пурпурой и экхимозами на коже;

  • с симптомами или признаками внутричерепного кровоизлияния или внутреннего кровотечения.

Высокодозная терапия солу-медролом может быть использована в экстренных случаях: 500 мг/м2.

IV. Анти-резус Д иммуноглобулин:

  • действие: блокада Fc-рецепторов; повышает уровень тромбоцитов через 48 часов; хорошо отвечают пациенты без спленэктомии.

  • доза: 40-50 мкг/кг в/в 3-5 минут, повторять через каждые 3-8 недель до повышения уровня тромбоцитов > 30.000/мм3.

побочные эффекты:

  • температура;

  • озноб;

  • головная боль;

  • снижение гемоглобина и гематокрита, что связано с гемолизом.

  • эффективна у детей с хронической формой ИТП.

V. Трансфузии тромбоцитов:

  • показаны при признаках кровоизлияния в мозг;

  • основное их действие – улучшение гемостатических эффектов.

VI. Спленэктомия:

Показана при:

  • а) сверхтяжелой острой форме ИТП не отвечающей на медикаментозную терапию;

  • б) при хронической форме с симптомами кровоточивости или перстистирущем снижении тромбоцитов ниже 30.000/мм3 и не ответе на медикаментозную терапию в течение нескольких лет.

Подготовка к спленэктомии:

  • а) ГКС в полной дозе за день до операции, в день операции и несколько дней после операции;

  • б) при активном кровотечении до операции показано введение тромбоцитов и солу-медрол 500 мг/м2 в/в.

Прогноз: 50 % больных имеют длительную ремиссию.

VII. Иммуносупрессивная терапия:

  • азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклофосфамид, винкристин.

VIII. Даназол:

  • 300-400 мг/м2 в день 2-3 месяца.

IX. Плазмаферез.

X. Интрон.

XI. Циклоспорин.

Лечение больных с кровоизлиянием в мозг: трансфузия тромбоцитов; солумедрол 500 мг/м2 в/в в 3 эквивалентные дозы; в/в иммуноглобулин 2 г/кг и немедленная спленэктомия.

Прогноз: благоприятный: 70-80% повышают тромбоциты в пределах 6 месяцев и 50% из них через 1 месяц.

  1. Геморрагический васкулит. Определение. Этиология. Патогенез. Классификация. Клиника и ее варианты. Осложнения, Прогноз

Геморрагический васкулит – распространенное в детском возрасте заболевание, в основе которого лежит множественный системный микротромбоваскулит иммунокомплексного генеза: поражаются сосуды кожи, суставов, брыжейки, слизистой оболочки кишечника, почек.

Частота – от 2,3 до 2,6 на 10.000 детского населения.

Этиология. Патогенез.ГВ относится к классическим иммунокомплексным заболеваниям – в его основе лежит 3-ий тип иммунопатологических реакций. Образуются низкомолекулярные ЦИК, которые не подвергаются фагоцитозу, активируют комплемент по альтернативному пути, дезорганизуют сосудистую стенку, ведут к развитию микротромбоваскулита.

Провоцирующие факторы:

  • вирусные;

  • бактериальные инфекции;

  • ожоги;

  • прививки.

  • 80% ИК маркируются как IgA;

  • 20% IgG (ГВ протекает более тяжело, имеет худший прогноз из-за более тяжелого поражения почек).

Изменения в гемостазе:

  1. Активация тромбоцитов, повышение их агрегационной функции.

  2. Выраженная гиперкоагуляция, в тяжелых случаях снижение АТ III, что приводит к вторичному тромбофилитическому состоянию, гепаринорезистентности, повышению в крови белков острой фазы.

  3. Тромбинемия, которая подтверждается этаноловым, протаминсульфатным тестом, ортофенантролиновым.

  4. Повышение уровня фактора Виллебранда, отражающего тяжесть и распространенность поражения эндотелия сосудов.

  5. Депрессия фибринолиза.

  6. Кишечное кровотечение, гематурия являются следствием некротических изменений, дезорганизации сосудистой стенки.

Клиника:

  1. Кожный;

  2. Суставной;

  3. Абдоминальный;

  4. Почечный синдромы.

  • Кожный: проявляется множественной симметрично расположенной папулезно-геморрагической сыпью на передней поверхности голеней, вокруг голеностопных и коленных суставов. Не исчезает при надавливании, оставляет пигментные пятна.

  • Суставной: второй по частоте; летучие боли разной интенсивности в крупных суставах; чаще поражаются голеностопные суставы, коленные и локтевые, редко – суставы кисти и позвоночника; может возникать припухлость, сглаженность. Купируется за 3-6 дней.

  • Абдоминальный: 50-70% детей; сильные, схваткообразные локализованные боли в животе; тошнота, рвота, кишечное кровотечение, обусловленное тромбозами микрососудов и некротическими изменениями слизистой оболочки кишечника. Может проявляться диспепсическим синдромом: тошнотой, рвотой, задержкой стула.

  • Почечный синдром – встречается у 1/4-1/2 больных. ХПН составляет 20-30%. По клиническим проявлениям выделяют: гематурический, нефротический, смешанный и быстропрогрессирующий варианты нефрита. Наиболее чаще встречается гематурическая форма, которая характеризуется макро- и микрогематурией без нарушения функции почек. Чаще появляется на 2-3 неделе с момента начала заболевания. Другие варианты нефрита проявляются протеинурией, цилиндрурией, гипопротеинемией, гипоальбуминемией, гиперхолестеринемией. Повышение артериального давления встречается крайне редко.

Осложнения, Прогноз.

Считают, что 60% больных ГВ выздоравливают в течение месяца, а 95% — в течение года. Хронический нефрит развивается у 1-2% больных ГВ. Летальность при ГВ около 3% и даже менее за счет форм с висцеральными осложнениями и случаев хронического нефрита.



  1. Геморрагический васкулит. Диагностические критерии. Лабораторные исследования. Дифференциальный диагноз. Лечение. Реабилитация. Профилактика.

-анамнез: проявления аллергии, инфекционные заболевания

-с-м анемии: в тяжелых случаях бледность кожи и слизистых, снижение эритроцитов и гемоглобина

-гиперпластический с-м: не выражен

-гемолитический с-м : не выражен

-абдоминальный с-м: боли в животе приступообразного характера, напряжение мышц при болях, кровь в стуле, возможна рвота

-суставной с-м: припухлость, болезненность и другие признаки воспаления, чаще в коленных и голеностопных суставах

-геморагический с-м: кровоизлияния в кожу, симметричные на разгибательных поверхностях, чаще в области крупных и средних суставов, субсерозные в стенку кишечника, реже в другие органы; кровотечения чаще из кишечника

-лабораторные критерии диагностики: явления гиперкоагуляции, свертываемость крови <5 мин., время рекальцификации плазмы <90 сек., повышение толерантности плазмы к гепарину <20 сек., количество фибриногена >110%, возможен нейтрофильный лейкоцитоз, ускоренное СОЭ, эритроциты в моче



Лабораторные исследования.

  • ОАК обычно в пределах нормы, однако при абдоминальном синдроме – нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, при кровотечении – постгеморрагическая анемия.

  • Общий анализ мочи для исключения поражения почек.

  • Б/х анализ крови с определением креатинина, мочевины, белка и др.

  • Гемостазиограмма (коагулограмма): АПТВ, этаноловый, протаминсульфатный тест, ортофенантролиновый, ПДФ, РФМК, ФА, АТ III, фактор Виллебранда, адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов.

Дифференциальный диагнозпроводят, прежде всего, в зависимости от клиники, с ревматизмом, кожными болезнями, заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Иногда абдоминальный синдром на несколько часов и даже на 1-3 дня предшествует кожным поражениям, и тогда лишь наблюдение за больным в динамике, отсутствие локальной симптоматики позволяют поставить правильный диагноз. Как уже отмечалось, наличие ГВ не исключает возможности аппендицита, инвагинации, перитонита после перфорации, и поиски соответствующей симптоматики у больного в остром периоде должны быть каждодневными. При этом следует помнить о травматичности глубокой пальпации для больных с ГВ. Их надо пальпировать осторожно и нечасто. Дифференцировать ГВ от других видов геморрагического васкулита можно на основании наличия у больных капилляротоксикозом триады: поражения кожи, суставов и абдоминальный синдром, что для других форм нехарактерно. Дифференциальная диагностика с коагулопатиями и нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза, как правило, затруднений не вызывает.

Лечение.

  • Госпитализация в стационар.

  • Диета: исключить кофе, какао, шоколад, цитрусовые.

  • Избегать назначения: сульфаниламидов и АБ, если нет очагов инфекции.

  • Не оправдано применение рутина, викасола, хлорида кальция, антигистаминных препаратов.

  • ГКС усиливают гиперкоагуляцию, вызывают депрессию фибринолиза. Показаны при молниеносных формах в дозе 15-20 мг/кг/сутки в/в и нефротическом синдроме.

  • Дезагреганты: курантил, трентал и нестероидные противовоспалительные препараты.

  • Курантил в дозе 2-4 мг/кг/сутки – подавляет первую волну агрегации тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном и адреналином.

  • Трентал ингибирует фосфодиэстеразу в тромбоцитах и эритроцитах, ослабляет агрегацию эритроцитов, расширяет микрососуды, улучшает микроциркуляцию, снабжение тканей кислородом. Доза 2-3 мг/кг/сутки.

  • Индометацин блокирует циклооксигеназу тромбоцитов и снижает выработку тромбоксана А2 – мощного индуктора агрегации. Доза 2-4 мг/кг/сутки. Длительность 10-14 дней.

  • Лучший эффект наблюдается при сочетанном применении препаратов: курантил + трентал, курантил + индометацин.

  • Хороший дезагрегационный эффект наблюдается при назначении тиклида в дозе 200 мг/сутки.

  • Показания к назначению гепарина:

1) наличие рецидивирующей сливной сыпи, абдоминального и почечного синдромов;

2) наличие гиперкоагуляционного синдрома;

3) положительные паракоагуляционные тесты.


  • Стартовая доза гепарина – 400 Ед/кг/сутки, при отсутствии эффекта дозу повышают ступенеобразно по 100 Ед/сутки до 700-800 Ед/сутки.

  • Оценивают эффективность:

а) улучшение клинического состояния и

б) по коагулограмме: гипокоагуляция.



  • При неэффективности гепарина – плазмаферез, трансфузии СЗП + гепарин (1 Ед гепарина на 1 мл СЗП) 10-15 мл/кг/сутки.

  • Никотиновую кислоту и ее производные.

Реабилитация. Профилактика.

Если поражение почек отсутствует, дети находятся на диспансерном учете у участкового педиатра в течение 5 лет. Каждые полгода ребенка показывают стоматологу, оториноларингологу для своевременной диагностики и санации наиболее распространенных очагов инфекции. Так же регулярно исследуют кал на яйца гельминтов. Не реже чем один раз в квартал и после каждого перенесенного ОРЗ делают анализы мочи. Медицинское освобождение от прививок дают на 2 года. Плановая терапия не показана.



  1. Гипертермический синдром. Причины. Неотложная терапия.

Лихорадка-защитно-приспособительная реакция организма, возникающая в ответ на воздействие патогенных раздражителей и характеризующаяся перестройкой процессов терморегуляции, приводящей к повышению температуры тела, стимулирующей естественную реактивность организма.

В зависимости от степени повышения температуры тела у ребёнка выделяют: субфебрильную температуру – 37,2-38,0 0C; фебрильную – 38,1-39,0 0C; гипертермическую – 39,1 0C и выше.



Причины.Наиболее частыми причинами лихорадки у детей являются:

1. Инфекционно-токсические состояния.

2. Тяжёлые метаболические расстройства.

3. Перегревание.

4.Аллергические реакции.

5. Посттрансфузионные состояния.

6. Применение миорелаксантов у предрасположенных детей.

7. Эндокринные расстройства.



Гипертермический синдром следует считать патологическим вариантом лихорадки, при котором отмечается быстрое и неадекватное повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем.

Неотложная терапия.

При «красной» гипертермии:

1. Ребёнка раскрыть, максимально обнажить; обеспечить доступ свежего воздуха, не допуская сквозняков.

2. Назначить обильное питьё (на 0,5-1 л больше возрастной нормы жидкости в сутки).

3. Использовать физические методы охлаждения:

- обдувание вентилятором;

- прохладная мокрая повязка на лоб;



  • холод (лёд) на область крупных сосудов;

- можно усилить теплоотдачу водочно-уксусными обтираниями:

водку, 9 % (!) столовый уксус, воду смешивают в равных объемах (1:1:1).Обтирают влажным тампоном, дают ребенку обсохнуть; повторяют 2 –3 раза.

4. Назначают внутрь (или ректально):

-парацетамол(ацетаминофен, панадол, калпол, тайлинол, эффералган упса и др.) в разовой дозе 10-15 мг/кг внутрь или в свечах ректально 15-20 мг/кг или



  • ибупрофен в разовой дозе 5-10 мг/кг (для детей старше 1 года).*

5. Если в течении 30-45 минут температура тела не снижается, ввести антипире- тическую смесь внутримышечно:

- 50% раствор анальгина детям до года – в дозе 0,01 мл/кг, старше 1 года – 0,1 мл/год жизни;



  • 2,5% раствор пипольфена (дипразина) детям до года – в дозе 0,01 мл/кг, старше 1 года – 0,1-0,15 мл/год жизни.

Допустима комбинация лекарственных средств в одном шприце.

6. При отсутствии эффекта через 30-60 мин можно повторить введение антипи- ретической смеси.



При «белой» гипертермии:

Одновременно с жаропонижающими средствами (см. выше) дать сосудорасширяющие препараты внутрь или внутримышечно:

- папаверин или но-шпа в дозе 1 мг/кг внутрь;

- 2% раствор папаверина детям до 1 года – 0,1-0,2 мл, старше 1 года – 0,1-0,2 мл/год жизни или раствор но-шпы в дозе 0,1 мл/год жизни, или 1% раствор дибазола в дозе 0,1 мл/год жизни;

- можно также использовать 0,25% раствор дроперидола в дозе 0,1-0,2 мл/кг (0,05-0,25 мг/кг) в/м.

При гипертермическом синдроме температура тела контролируется каждые 30-60 мин. После понижения температуры тела до 37,50С лечебные гипотермические мероприятия прекращаются, так как в дальнейшем она может понижаться без дополнительных вмешательств.

Дети с гипертермическим синдромом, а также с некупирующейся «белой» лихорадкой после оказания неотложной помощи должны быть госпитализированы. Выбор отделения стационара и этиотропной терапии определяется характером и тяжестью основного патологического процесса, вызвавшего лихорадку.


  1. Судорожный синдром. Причины. Неотложная терапия.

Судороги – внезапные непроизвольные приступы тонико-клонических сокращений скелетных мышц, сопровождающиеся нередко потерей сознания.



Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

войти | регистрация
    Главная страница


загрузить материал