Эни забайкальский медицинский вестник, №4/2016 168



Скачать 331.89 Kb.
Pdf просмотр
Дата16.09.2017
Размер331.89 Kb.

ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
168
УДК: 616-056.527
Васендин Д.В.

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ОЖИРЕНИЯ

ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет
ФГБОУ ВО Сибирский государственный университет геосистем и технологий,
г. Новосибирск

Резюме. Рассматривается актуальная проблема современной медицинской и биологической науки –
анализ существующих методов и способов терапии хронического заболевания, к вопросам этиоло-
гии, патогенеза, профилактики и лечения обращено пристальное внимание исследователей и клини-
цистов, – ожирения. Заболевание приобрело выраженную социальную значимость в силу его распро-
страненности в человеческой популяции и тяжести осложнений и является важной проблемой,
приобретающей все большую социальную опасность. Дан обзор отечественной и зарубежной лите-
ратуры, посвященной этой проблеме. Учитывая, что излечить ожирение имеющимися в настоящее
время фармакологическими препаратами практически невозможно, сегодняшняя фармакотерапия
по-существу носит вспомогательный характер и эффективна в сочетании с диетическим, психо-
терапевтическим ив ряде случаев хирургическим методами лечения.
Ключевые слова: ожирение, фармакологическая коррекция, патогенетическая терапия, перспекти-
вы лечения.
Vasendin D.V.
MODERN POSSIBILITIES AND PROSPECTS IN THE TREATMENT OF OBESITY
(LITERATURE REVIEW)
Summary. In the article the actual problem of the modern medical and biological Sciences – analysis of
existing methods and ways of treatment of chronic diseases, the etiology, pathogenesis, prevention and
treatment drawn the attention of researchers and clinicians, is obesity. The disease has acquired considera-
ble social importance because of its prevalence in the human population and the severity of complications
and is an important issue of growing social danger. This article reviews the domestic and foreign literature
devoted to this problem. Given that cure obesity currently available drugs is almost impossible, today's
pharmacotherapy basically was a complementary and effective in combination with diet, psychotherapy and
in some cases, surgical methods of treatment.
Keywords: obesity, pharmacological correction, pathogenetic therapy, prospects for treatment.

В настоящее время ожирение является одним из самых распространенных метаболических нарушений у взрослого населения, особенно – в экономически благополучных странах, где ожирением страдают 25-30% населения. В некоторых регионах Восточной Европы доля полных людей уже достигла 35%. Проблема избыточного веса актуальна даже для стран, в которых немалая часть населения голодает. В России в среднем 30% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение и 25% – избыточную массу тела. Больше всего тучных людей в США в стране избыточная масса тела зарегистрирована у 60% населения, а не менее страдают ожирением. По опубликованным оценкам ряда экспертов, ожирение является причиной преждевременной смерти около трехсот тысяч американцев в год Повсеместно наблюдается рост частоты ожирения у детей и подростков [13]. В связи с этим ВОЗ рассматривает это заболевание как пандемию, охватывающую многие миллионы людей. Ожирение и все связанные с ним проблемы становятся все более тяжелым экономическим бременем для общества. В развитых странах мира на лечение ожирения уже в конце XX века приходилось 8 – 10% от всех годовых затратна здравоохранение [3]. До 1980 года частота ожирения в индустриально развитых странах не превышала 10%, а уже в 2005 году свыше
1,6 млрд населения планеты имели избыточный вес, в том числе более 400 млн – ожирение. Согласно некоторым прогнозам, к 2016 году избыточная масса тела будет отмечаться у 2,3 млрд человек и более чему млн – ожирение [9, 15]. Ожирение помимо того, что само по себе вызывает серьезные метаболические нарушения, в большинстве случаев предрасполагает к развитию тяжелых заболеваний, таких как

ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
169 заболевания печени, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инсулиннезависимый сахарный диабет, эндокринные болезни и ряд других [4, 11]. Уже не вызывает сомнения, что гипертоническая болезнь, дислипидемия, атеросклероз и инсулиннезависимый сахарный диабет имеют причинную связь с ожирением. Или, другими словами, определенные изменения в регуляции метаболизма ив самом метаболизме, закономерно возникающие и развивающиеся при ожирении, закономерно ведут к развитию ассоциированной с ожирением патологии. В этом убеждают нас и эпидемиологические исследования, показывающие, что у людей с избыточным весом риск развития перечисленных выше заболеваний значительно превосходит таковой улиц с нормальной массой тела [7, 14]. Достаточно давно известно, что если эти заболевания уже имеются, то успешное снижение избыточной массы тела позволяет уменьшить их проявления, улучшить контроль или добиться ремиссии [35]. Действительным прогрессом в наших представлениях о механизмах, ведущих к развитию этих заболеваний при ожирении, явилась разработка концепции метаболического синдрома (синдрома инсу- линрезистентности, или синдрома-Х) [18]. Согласно современным представлениям, к метаболическому синдрому можно отнести артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, атеросклероз и ишемическую болезнь сердца (ИБС), а также инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) [32]. В 2005 году Международный диабетический фонд (IDF) пересмотрел критерии МС. Ив Консенсусе IDF был сделан выраженный акцент на центральном ожирении как на основной характеристике МС и были изложены более низкие критерии диагностики центрального ожирения и нарушений углеводного обмена [48]. Объединение нескольких компонентов клинических симптомов и лабораторно-диагностических критериев) в единый синдром – метаболический – подчеркивает наличие общих патогенетических закономерностей в развитии этих видов патологии и открывает новые возможности в профилактике и лечении как самих заболеваний, таки их осложнений. В настоящее время применяются следующие классификации ожирения: по этиологическому принципу (1) алиментарно-конституциональное; (2) гипоталамическое (при повреждении гипоталамуса (3) эндокринное (как симптом гипотиреоза, гиперкортицизма, гипо- гонадизма, инсулиномы); (4) ятрогенное (на фоне приема кортикостероидов, нейролептиков, трициклических антидепресантов и т.п.); по типу распределения жировой ткани (1) абдоминальное (андроидное, центральное (2) гиноидное (ягодично-бедренное); (3) смешанное [11]. Голодание, как метод лечения ожирения, в настоящее время не применяется в связи стем, что велик риск развития осложнений (аритмии, нарушения психики, гиповитаминозы с явлениями полиневрита, поражениями кожи и волос. Длительные наблюдения за больными показали, что при возобновлении питания, как правило, отмечается интенсивное увеличение веса [12]. Основу диетотерапии ожирения составляет сбалансированное рациональное гипо- калорийное питание. C помощью диетотерапии снижается избыточная масса как общей жировой ткани, таки абдоминально-висцеральной жировой ткани, избыток которой наиболее часто провоцирует развитие осложнений. Рекомендуется постепенное, длительное изменение характера питания, пищевых привычек, а не временное ограничение употребления каких- либо продуктов или их групп. В основе диетотерапии, как и любого метода лечения ожирения, лежит создание энер- годефицита в организме. Снижение поступления энергии (в особенности жиров с пищей) приводит к сокращению объема жировых депо, так как в обменные процессы включаются жирные кислоты из адипоцитов, что улучшает физиолого-метаболические показатели у больных. В последние годы появляется все больше сторонников постепенного снижения калорийности суточного рациона, пороговым значением которого считается 1200 ккал для женщин и 1500 ккал для мужчин. Существует мнение, что большой энергодефицит оказывает негативное воздействие на центральные структуры, участвующие в регуляции аппетита, чувства голода и насыщения, приводит к нежелательной потере массы тела. Если первичное всестороннее обследование выявляет те или иные осложнения, в рекомендациях по питанию

ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
170 необходимо учитывать коррекцию липидного и углеводного обмена, а также артериального давления. Индивидуальный расчет калорийности суточного рациона проводится по формуле ВОЗ с учетом массы тела, пола, возраста и физической активности пациента. Для женщин
18–30 лет (0,0621 х масса в кг + 2,0357) х 240; 31–60 лет (0,0342 х масса в кг + 3,5377) х 240; старше 60 лет (0,0377 х масса в кг + 2,7545) х 240; для мужчин 18–30 лет (0,0630 х масса в кг
+ 2,8957) х 240; 31–60 лет (0,0484 х масса в кг + 3,6534) х 240; старше 60 лет (0,0491 х масса в кг + 2,4587) х 240. При минимальной физической нагрузке полученный результат остается без изменения. При среднем уровне физической активности умножают на коэффициент, равный, при высоком уровнена. В целях создания отрицательного энергетического баланса суточная калорийность уменьшается на 500 ккал, при этом для женщин она должна быть не менее 1200 ккал/сут, для мужчин – 1500 ккал/сут. Такой дефицит энергии обеспечит снижение массы тела на 0,5 – 1 кг в неделю. Если же исходная суточная калорийность питания составляла 3000-5000 ккал, проводится постепенное ее уменьшение (максимально на
20%). После снижения массы тела на 10 – 15% пересчитывают суточную калорийность – необходимо для последующего удержания достигнутого результата в течение 6-9 месяцев [17]. Так называемое гипокалорийное питание рассчитывается путем вычитания 20% от эукало- рийной нормы, необходимой для поддержания стабильной массы тела. В случае высокого исходного калоража (> 1,5 нормы) рекомендуется постепенное уменьшение энергоемкости питания до рассчитанного показателя (по 300 – 600 ккал в течение 3 – 4 недель) [1]. Количество потребляемых жиров уменьшают до 25-30% от индивидуально рассчитанной нормы суточной калорийности, белков - до 15%, углеводов – до 60%. Рекомендуется дробный прием пищи (не менее 4 разв день, употребление продуктов, содержащих большое количество балластных веществ, особенно свежих овощей и фруктов, ограничение продуктов, содержащих быстроусвояемые углеводы (особенно при нарушениях углеводного обмена, богатые жиром продукты. Большое внимание уделяют распределению калоража в течение дня основной объем пищи приходится на первую половину дня, а на ужин оставляют не более 15-20% от рассчитанного количества. Потребление холестерина с пищей на протяжении всего лечения необходимо ограничить до 250-300 мг в сутки, а приоритет потребляемых жиров сместить в сторону моно- и полиненасыщенных жирных кислот, так как часто у больных ожирением имеется и более факторов риска ИБС. При необходимости коррекции артериального давления целесообразно ограничение потребления хлорида натрия дог в сутки. Следует признать, что больные ожирением очень часто плохо придерживаются рекомендаций резко изменить свои пищевые привычки, чувствуют неудовлетворенность и недовольство ив конечном итоге, вновь прибавляют в весе. Поэтому целесообразно постепенное, длительное изменение характера питания и пищевых пристрастий, а не временное ограничение употребления определенных продуктов питания. При проведении немедикаментоз- ного лечения в большинстве случаев применяют методику умеренного поэтапного снижения веса, в рамках которой выделяют три основных этапа. На первом этапе лечения (с 1 по 6 месяц) добиваются снижения веса примерно на 10% от исходной величины. На втором этапе лечения (с 7 по 12 месяц) поддерживают весна таком уровне, чтобы он был на 5–10% ниже исходного на этом этапе не следует стремиться к дальнейшему снижению массы тела в связи со снижением основного обмена, которое происходит через 6 месяцев с момента начала лечения ожирения попытка форсировать снижение веса на этом этапе вызывает столь значимое уменьшение основного обмена, что у пациентов развивается рецидив ожирения. На третьем этапе лечения (через 1 год сначала лечения, когда основной обмен веществ стабилизируется на достигнутом новом уровне) добиваются дальнейшего уменьшения массы тела. Существуют и другие рекомендации по диетотерапии при ожирении диета Эткинса, белковая диета (диета Zone), вегетарианская диета Орниша и даже диета, предусматривающая питание пациента в зависимости от его группы крови. Недостатками всех этих видов диетотерапии является то, что они небыли опробованы в многоцентровых клинических ис-

ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
171 следованиях, а при их соблюдении наблюдались существенные побочные эффекты. Эффективность различных видов диетотерапии ожирения оценивалась специалистами, составляющими Национальный реестр коррекции массы тела (США. Были проанализированы 3000 случаев успешного немедикаментозного лечения ожирения. Оказалось, что в 98,1% случаев успех влечении ожирения был достигнут у больных, соблюдавших НКД, в 0,9% – у пациентов, придерживавшихся диеты Эткинса, ив при остальных видах диетического лечения
[1]. Комбинирование диеты с нагрузками в течение полугода способно обеспечить снижение массы тела при ожирении на 5–10%. Часто пациенты, считают такой эффект «незначимым», но он, однако, благоприятно влияет на многие ассоциирующиеся с избыточным питанием клинические состояния, повышая, в первую очередь, качество жизни больных [44]. Для увеличения расхода энергии особое внимание уделяется расширению аэробной физической активности. Оптимальным видом физической нагрузки, применяемой для лечения ожирения, является динамическая аэробная нагрузка. Наиболее эффективны для снижения массы тела бег, плаванье, езда на велосипеде, занятия аэробикой, лыжные тренировки. Вне сомнений, cамым простым, доступными эффективным видом физической нагрузки является ходьба. Начинать физические тренировки следует с ходьбы в среднем темпе – 100 шагов в минуту. Продолжительность таких тренировок составляет 30 мина их периодичность
– 3-4 раза в неделю. Постепенно интенсивность нагрузки увеличивают темп ходьбы доводят до высокого (160 шагов в минуту, продолжительность – домин, периодичность – до 1 раза вдень. Такой объем физической активности позволяет увеличить энергозатраты на 200–
300 ккал в сутки [1, 6, 11, 17]. Регулярная физическая нагрузка повышает затраты энергии, под их воздействием происходят изменения в композиционном составе тела увеличивается мышечный компонент и уменьшается жировая масса, а также ОТ и ОТ/ОБ. Но как показывают зарубежные и отечественные исследования, физические упражнения без снижения калорийности суточного рациона имеют незначительное влияние на снижение как массы тела в целом, таки массы
АВЖТ. Так, поданными соавт., применение в течение 14 месяцев только аэробных физических упражнений у женщин пременопаузального возраста с ожирением привело к снижению жировой массы в среднем только на 4,6 кг. У мужчин влияние силовых нагрузок без диетотерапии в течение 27 недель дало еще меньший результат (жировая масса снизилась лишь на 2,4 кг) [26, 44]. Известно, что при интенсивной ходьбе в течение 45-60 минут 4 раза в неделю затрачивается до 1000 ккал за неделю, что приводит к снижению массы тела на 0,15 кг. До сих пор нет четких рекомендаций, какой вид упражнений более предпочтителен при ожирении. Тем не менее, при планировании и осуществлении длительных программ лечения ожирения включение физических упражнений необходимо – они помогают предотвратить нарастание веса и поддержать достигнутые результаты. Данные выводы были получены входе нескольких рандомизированных исследований. Бoльшая часть пациентов, получавших диетотерапию в сочетании с комплексом физических упражнений, удерживали снижение массы тела в течение 1 года после лечения в сравнении с теми, кто лечился только диетой хотя данные результаты былине всегда статистически значимы. Понятие физическая активность предполагает как занятия конкретными физическими упражнениями, таки изменение образа жизни в целом. При выборе физических упражнений более предпочтительны любые виды аэробных занятий. Самым доступным, рациональными экономичным вариантом физических нагрузок признается энергичная ходьба в течение 30–45 минут ежедневно. Изменение образа жизни в целом подразумевает всестороннюю физическую активность, в том числе увеличение энергозатрат в течение всего дня любыми доступными способами. Прежде всего это хождение пешком, например, использование лестницы вместо эскалатора или лифта, отказ от поездки на транспорте на расстояние 1–2 остановок и т. де с соавт. выявили, что всестороннее увеличение физической активности в комбинации с диетотерапией приводит к снижению массы тела в среднем на 8 кг в течение
16 недель. Пациенты, занимавшиеся локальными физическими упражнениями без изменения

ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
172 образа жизни в целом, показали худший результат в поддержании достигнутых результатов в сравнении с теми, кто полностью изменил свой образ жизни набор массы тела в течение 1 года составил в среднем 1,6 кг и 0,08 кг соответственно [44]. К сожалению, несмотря надо- казанную эффективность сочетания диетотерапии с повышением физической активности, только 20% пациентов, стремящихся снизить массу тела, используют эти лечебные подходы одновременно [27]. Помимо диетотерапии и увеличения физической нагрузки для успешного лечения ожирения необходимо изменить пищевое поведение пациента. Ожирение очень часто сопровождается различными видами нарушения пищевого поведения. В связи стем, что эти изменения касаются в основном контроля над поведенческими реакциями, в идеале управление пищевым поведением необходимо проводить при участии психоневролога. Немедикамен- тозное лечение ожирения не может быть успешным без адекватной поведенческой терапии. Последняя предусматривает создание у пациента мотивации на снижение веса, ориентацию больного на пожизненное выполнение программы борьбы с ожирением, самоконтроль сведением дневника веса, питания и режима физической активности, ограничение приема препаратов, способствующих повышению веса, лечение половой дисфункции и депрессивных нарушений, борьбу со стрессом, «седиментарным» образом жизни, соблюдение правил приема пищи и другие мероприятия [5]. Результаты опубликованных исследований свидетельствуют, что взрослые пациенты с ожирением могут еженедельно терять около 0,5 кг массы тела приуменьшении дневного потребления пищевых продуктов на 500-1000 ккал от исходного уровня. Более серьезное ограничение питания с применением низкокалорийных диет позволяет ускорить снижение массы тела, но практически не влияет на долговременные результаты диетотерапии [27]. С другой стороны, сочетание ограничительных диет с повышением физической активности делает поддержание снижения массы тела в течение длительного периода более вероятным, хотя на первом этапе физические нагрузки лишь минимально усиливают эффект уменьшения калорийности питания [42]. Практический опыт свидетельствует, что снижение массы тела, достигаемое с использованием немедикаментозных методов, в большинстве случаев, достаточно сложно удержать, и вес пациентов постепенно возвращается к исходному уровню или даже начинает превышать его. Как справедливо отмечает М.Т. McGuire с соавт., c использованием только лишь немедикаментозных методов лечения ожирения в большинстве случаев трудно добиться снижения массы тела, а поддержание достигнутого эффекта представляется еще более трудной задачей [34]. До относительно недавнего времени ожирение рассматривалось как следствие или невоздержанности, или даже психопатологии, не подлежащее специфическому медикаментозному лечению. Появившиеся в х гг. методы лечения ожирения, базирующиеся на изменении образа жизни, вселили надежду, что модификация питания, уменьшение или отказ от употребления алкоголя, обязательное использование физических упражнений могут обеспечить непрерывное снижение массы тела и долговременное поддержание преследуемого эффекта [21]. При этом фармакологическим препаратам отводилась лишь роль непродолжительно назначаемых дополнительных средств, используемых преимущественно пациентами, стремящимися добиться идеальной массы тела – такой подход был признан неэффективными решительно неоправданным [31]. Первые публикации о лечении ожирения фармакологическими препаратами появились еще в 1893 г. Тогда для снижения массы тела впервые стали применять вытяжку из ткани щитовидной железы животных. Но клинический опыт показал, что при длительном применении в больших дозах препарат вызывал гипертиреоидизм и повышение аппетита. При этом эффективность лечения оставалась очень низкой. Поиски новых лекарственных форм привели к появлению в 1933 г. динитрофенола. Однако его длительное применение осложнялось развитием катаракты и нейропатии. Прорывом влечении ожирения явился синтез в 1937 г. нового препарата амфетамина (α-метил-β-фенэтиламин), подавляющего аппетит. Но вскоре было отмечено, что препарат обладает высокой способностью вызывать выраженную лекарственную зависимость. К настоящему времени анорексические средства – производные

ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
173
β-фенэтиламина из группы адренергических препаратов (амфетамин, фендиметразин) — не разрешены для лечения ожирения из-за их серьезных побочных действий лекарственной зависимости, нервного возбуждения, депрессии, бессонницы, запоров, повышения АД, тахикардии и т. д. [24]. Ситуация коренным образом изменилась в 1992 г. после публикации результатов серии исследований Weintraub и соавт., свидетельствующих о хорошей эффективности комбинации немедикаментозных методов лечения ожирения с двумя препаратами, обладающими различным механизмом действия, – фенфлурамином и фентермином («phen- fen») [23]. И было показано, что проводящаяся на регулярной основе фармакотерапия способна обеспечить непрерывное снижение массы тела в течение 3,5 лет. Такой подход базировался на достаточно простой схеме, в соответствии с которой при ожирении, как и при любом ином хроническом заболевании, заметный терапевтический эффект может быть достигнут лишь при длительном применении лекарственных средств. Более того, новый подход подкреплялся нежеланием большинства больных неопределенно долго переносить серьезные ограничения, накладываемые на их образ жизни немедикаментозными методами лечения ожирения. Имеются основания полагать, что пролонгированный прием лекарств может повысить приверженность больных с ожирением к диетотерапии и модификации их поведения, необходимых для длительного поддержания планируемого терапевтического эффекта [46]. Последующие события – отзыв с фармацевтического рынка фенфлурамина и близкого ему дексфенфлурамина, обусловленный утяжелением кардиометаболического риска [47], – уменьшили энтузиазм в отношении медикаментозной терапии ожирения, ноне перечеркнули ее основополагающую идею – необходимость длительного назначения. В настоящее время фармакотерапия используется при ожирении в качестве дополнительного метода на фоне немедикаментозных методов лечения. Фармакотерапия показана, в первую очередь, больным с высоким риском ассоциирующихся с избыточной массой тела патологических состояний и при неэффективности адекватно проводимого немедикаментоз- ного лечения [34]. Использование тиреоидных гормонов, мочегонных препаратов, вытяжек из гипофиза ушло в далекое прошлое [30]. Препараты для лечения ожирения обязательно должны иметь достаточно хорошо изученные механизмы действия, быть безопасными при длительном применении и иметь минимум побочных эффектов [2]. се фармацевтические препараты для лечения ожирения представляется возможным классифицировать помеха- низму действия (1) снижающие потребление пищи – препараты центрального действия
(фентермин, фенфлурамин (минифаж), дексфенфлурамин (изолипан), сибутрамин (мери- диа)); (2) увеличивающие расход энергии (термогенные симпатомиметики (эфедрин, кофеин, сибутрамин (меридиа)); (3) уменьшающие всасывание питательных веществ – препараты периферического действия (ксеникал (орлистат)). Ранее для лечения ожирения в основном использовались препараты, действующие на центральную нервную систему путем усиления секрециии или торможения обратного захвата нейромедиаторов (серотонина и норадреналина) в пресинаптических окончаниях гипоталамических ядер – фентермин, мазиндол и близкий по механизму действия к фентермину фенилпропаноламин. Фентермин и мазиндол отнесены к группе адренергических препаратов. Их действие основано на усилении секреции
(фентермин) или частичной блокаде обратного захвата (мазиндол) норадреналина в латеральном отделе гипоталамуса, что приводит к увеличению концентрации норадреналина в синаптической щели и сопровождается стимуляцией адренорецепторов и торможением потребления пищи. Определенный вклад в усиление подавления чувства голода вносит частичная блокада фентермином обратного захвата дофамина в тех же отделах центральной нервной системы, однако это может приводить к развитию зависимости. Мазиндол не обладает подобным действием и благодаря этому практически не вызывает зависимости. Среди основных побочных эффектов отмечаются бессонница, нервно-эмоциональное возбуждение, диспепсические расстройства. Препараты небыли разрешены для длительного применения. В настоящее время мазиндол не присутствует в официальном списке лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению в Российской Федерации и других странах. Пре-

ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
174 парат небезопасен при лечении больных ожирением, в первую очередь, по причине его спо- собностиприводить к повышению величины АД.
Фенилпропаноламин по механизму действия близок к фентермину, однако он не влияет на обратный захват дофамина и, cледовательно, не вызывает привыкания. В настоящее время во многих странах (Россияне входит в их число) его используют для лечения ожирения. Длительных исследований его эффективности не проводилось. В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях отмечались слабые временные побочные эффекты, а при применении препарата в дозе более 75 мг/сут, особенно – в сочетании со стимулятором центральной нервной системы кофеином, наблюдалось повышение величины артериального давления. Фенфлурамин и его изомер дексфенфлурамин являются серотонинергическими препаратами. Их действие обусловлено усилением секреции серотонина (преимущественно в гипоталамусе. Препараты широко использовались с 1985 года в 65 странах мира. Среди побочных эффектов отмечались сухость в полости рта, диарея, повышенная утомляемость, по- лиурия, сонливость. В 1997 г. фенфлурамин и дексфенфлурамин были отозваны из продажи по причине развития на фоне их применения первичной легочной гипертензии и высокой степени кардиометаболического риска. В настоящее время флуоксетин является препаратом выбора для лечения ожирения у больных с депрессией, которым требуются одновременно антидепресант и препарат для снижения массы тела. Флуоксетин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина. Для лечения ожирения препарат не используется, т.к. при длительном наблюдении месяцев) для достижения снижения массы тела требовались дозы, в 2 – 3 раза превышающие средние терапевтические дозы антидепрессантов. Заметный эффект при этом наблюдался только в течение 6 месяцев, а затем происходило обратное увеличение массы тела, несмотря на продолжающееся лечение. Выявился целый ряд побочных эффектов – астения, повышенная потливость, нервное возбуждение, тремор, сексуальные дисфункции [22].
B Российской Федерации в качестве лекарственных средств для лечения ожирения зарегистрированы ксеникал 120 мг и сибутрамин [16]. Среди представителей группы препаратов центрального действия, способствующих быстрому появлению чувства насыщения и уменьшающие аппетит, широкое практическое применение при длительной терапии ожирения нашел лишь препарат сибутрамин, обладающий, как известно, смешанным норадренер- гическим/серотонинергическим действием. Известны случаи назначения пациентам норад- ренергических аноректиков, но их применяют при кратковременной терапии. Так, например, на американском рынке присутствуют норадренергические препараты фентермин, диэтил- пропион, фендиметразин и бензфетамин. Из-за риска развития привыкания, продолжительность применения каждого из них не должна превышать 12 недель [37], хотя в плацебо- контролируемых исследованиях безопасности эти препараты использовались в течение 6 и более месяцев [43]. В этих работах показано, что норадренергические препараты вызывают постоянное, но умеренное снижение массы тела. К их побочным эффектам относят бессонницу, сухость во рту, запор, эйфорию, сердцебиение и артериальную гипертензию. Противопоказаниями к применению указанных препаратов являются артериальная гипертензия, сер- дечно-сосудистые заболевания, гипертироз, глаукома, нервно-психическое возбуждение, лекарственная зависимость в анамнезе [37]. B настоящее время к медицинскому применению по многим показаниям, прямо несвязанным с терапией ожирения, разрешены селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Они, в частности, используются в психиатрии для лечения обсессивно-компульсивных расстройств. В непродолжительных исследованиях некоторые из этих препаратов вызывали снижение массы тела. Наиболее тщательно в этом плане оценивался флуоксетин. Было обнаружено, что при применении продолжительностью до 6 месяцев препарат снижал массу тела по сравнению с плацебо, нов течение следующих 6 месяцев, на фоне продолжающегося приема флуоксетина, вес пациентов возвращался кис- ходному уровню [25]. Другой ингибитор обратного захвата серотонина – сертралин также не продемонстрировал способности поддерживать снижение массы тела при длительном применении
ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
175 Из всей группы центрально действующих средств для снижения массы тела только сибутрамин сегодня применяется (в сочетании с низкокалорийной диетой) как для снижения веса, таки его длительного поддержания на сниженном уровне. Сибутрамин и его активные метаболиты ингибируют обратный захват серотонина и норадреналина, пролонгируя, таким образом, взаимодействие этих нейротрансмиттеров сих постсинаптическими рецепторами
[31]. Одновременно препарат является слабым ингибитором обратного захвата дофамина. В отличие от фенфлурамина и дексфенфлурамина, сибутрамин не усиливает высвобождение серотонина [
36
]. Cибутрамин назначается по 5 – 15 мг 1 разв день. Если в результате 3- месячного курса лечения не удается снизить массу тела на 5%, терапию сибутрамином следует прекратить. Продолжительность лечения не должна превышать 1 года, так как вопрос о безопасности и эффективности сибутрамина при более длительном применении требует дальнейшего изучения. Плацебо-контролируемые клинические исследования свидетельствуют, что в результате месячного приема сибутрамина на фоне низкокалорийной диеты масса тела у большинства пациентов снижается на 5-8% (на 1-4% в группе плацебо) [19]. Имеются также данные, подтверждающие эффективность сибутрамина при применении в течение года [8]. Водном из исследований [40] больные ожирением, у которых месячный курс сибутрамина (10 мг/дн) приводил к снижению массы тела более чем на 5%, были ран- домизированы к продолжению приема этого препарата или плацебо в течение 18 месяцев. Хотя в период второго года наблюдения в обеих группах отмечалось возрастание массы тела по сравнению с достигнутым в результате месячной терапии уровнем, продолжительное применение сибутрамина обеспечивало лучший контроль за весом больных. У более чем
25% пациентов, принимавших этот аноректик, удавалось поддерживать снижение массы тела в течение всего срока исследования. Снижение массы тела, достигнутое с помощью одной низкокалорийной диеты, также удавалось поддерживать с помощью сибутрамина [41]. Помимо снижения массы тела, лечение сибутрамином ассоциируется с благоприятным воздействием на другие метаболические факторы риска, такие как гиперлипидемия и гиперурике- мия. При сахарном диабете 2 типа препарат улучшает гликемический контроль позитивно влияет на уровень инсулина в плазме крови [40]. B целом сибутрамин хорошо переносится больными. К его наиболее значимым побочным эффектам относятся артериальная гипертензия и увеличение частоты сердечных сокращений. Однако эти явления обычно умеренно выражены и требуют отмены препарата не более чему больных [19]. Следует учитывать, что лечение сибутрамином может сопровождаться снижением эффективности антигипертен- зивной терапии [46]. К другим побочным реакциям, наблюдаемым при приеме сибутрамина, относят сухость во рту, головную боль, бессонницу и запор [24]. Продолжая разговор о нежелательных эффектах сибутрамина, нельзя не вспомнить, что после завершения клинического исследования SCOUT Trial в 2009 г. сибутрамин запрещен к применению в США и странах Европы, о чем сообщили в 2010 г. FDA и EMA. Это обусловлено тем, что на фоне лечения сибутрамином на 16% чаще, чем в группах плацебо, возникали инфаркты миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения и смертельные исходы сердечно-сосудистого генеза – это позволило сделать вывод о повышении кардиометаболического риска на фоне применения сибутрамина. Терапевтическое действие другого известного клиницистам препарата – ксеникала
(орлистата) – обусловлено его способностью связывать липазы в просвете кишечника, что блокирует гидролиз пищевого жира (триглицеридов) до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноацилглицеринов, предупреждая их поступление в системный кровоток. У пациентов, принявших с пищей или в течение 1 часа после еды по 120 мг ксеникала (обычная терапевтическая дозировка, со стулом в неизмененном виде экскретируется приблизительно
1/3 пищевого жира, что ведет к уменьшению калорийности питания [34]. В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании ксеникал, назначавшийся в течение 1 года, снижал массу тела у больных ожирением в среднем напротив в группе плацебо [37]. Препарат способен замедлять скорость прироста массы тела в течение второго года применения. В плацебо-контролируемых исследованиях различие между группами пациентов поэтому
ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
176 показателю составляло около 2,5 кг [39]. Важно подчеркнуть, что в продолжительных исследованиях применение ассоциировалось с умеренным снижением диастолического артериального давления, концентрации инсулина натощак, уровней общего холестерина и холестерина фракции липопротеинов низкой плотности [20]. Анализ полученных данных свидетельствует, что гипохолестеринемическое действие ксеникала не зависело от его способности снижать массу тела. При сахарном диабете 2 типа прием ксеникала способствовал небольшому, но статистически значимому снижению веса больных. Этим, однако, его терапевтическое действие не ограничивалось. Препарат нормализовал уровень гликозилированного гемоглобина и снижал потребность пациентов в приеме производных сульфонилмочевины
[30]. Побочные эффекты ксеникала включают расстройства со стороны органов желудочно- кишечного тракта метеоризм, частые позывы к дефекации, недержание кала, стеаторею. Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер, их частота снижается по мере возрастания продолжительности лечения, однако почтив случаев они становятся причиной отмены ксеникала. Кроме того, этот препарат снижает абсорбцию жирорастворимых витаминов, в первую очередь, витамина D, что делает обязательным дополнительный прием поливитаминов. Последние должны назначаться не менее чем за 2 часа до приема ксеникала или через 2 часа после него. Противопоказаниями к применению ксеникала являются хронические нарушения кишечного всасывания и холестаз. При назначении препарата важно учитывать его взаимодействие с циклоспорином [37]. Абсолютное большинство пищевых добавок и фитопрепаратов, предлагаемых для снижения массы тела, не обладают доказанной эффективностью, а те немногие из них, эффективность которых подтверждена в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, далеко небезопасны из-за риска развития тяжелых и плохо прогнозируемых побочных реакций [45]. Это не позволяет рекомендовать существующие на сегодняшний день растительные средства для включения в программы по снижению избыточной массы тела. Одним из центральных направлений современного научного поиска во многих странах мира является изыскание новых, более эффективных лекарственных препаратов для лечения ожирения. К сожалению, покарано говорить о сколь-либо существенных успехах, но, тем не менее, уже имеющиеся результаты вселяют надежду. В настоящее время интенсивно изучается возможность использования в целях снижения массы тела целого ряда лекарственных средств, уже разрешенных к медицинскому применению в некоторых странах по другим показаниям. Одним из них является атипический антидепрессант второго поколения амфебутамон (бупропион), который по своей химической структуре существенно отличается от трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Он представляет собой относительно слабый ингибитор обратного захвата норадреналина, серотонина и дофамина, обладающий структурным сходством с диэтилпропионом [20]. В исследованиях антидепрессивного действия амфебу- тамона было обнаружено, что его применение ассоциируется с небольшим снижением массы тела, что в свое время послужило основанием для проведения клинических испытаний по оценке возможности лекарственной формы амфебутамона с медленным высвобождением для лечения ожирения [29]. Необходимо учитывать, что прием амфебутамона имеет ряд серьезных противопоказаний. Нельзя применять амфебутамон страдающим эпилепсией любой формы, а также тему кого имелись судороги любого генеза. Не назначают амфебутамон лицам моложе 18 и старше 60 лет, беременными кормящим, а также страдающим сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печении почек, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, онкологическими и аутоиммунными заболеваниями. Амфебутамон не имеет фармакологической регистрации в Российской Федерации.
Имеются опубликованные данные об экспериментальном применении при ожирении нового противоэпилептического препарата топирамата, который, как оказалось, способен уменьшать потребление пищи и снижать массу тела. В эти испытания включены больные без эпилепсии и других судорожных нарушений с патологическим повышением аппетита [28].

ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
177 Немалый интерес в плане возможного использования для терапии ожирения вызывает в настоящее время такой гипогликемический препарат, как метформин, ингибирующий продукцию глюкозы в печени, восстанавливающий чувствительность к инсулину и применяющийся влечении инсулиннезависимого сахарного диабета. У взрослых пациентов метфор- мин не только обеспечивает гликемический контрольно и предупреждает увеличение массы тела, вызывая ее снижение [38]. Эти данные инициировали изучение влияния метформина на избыточную массу тела, инсулинорезистентность и определяемые ими клинические состояния у детей и взрослых без сахарного диабета в анамнезе. Известно, например, что у некоторых детей тяжелое, рано начинающееся ожирение ассоциируется с неспособностью адипоцитов продуцировать белок лептин. Лечение юной пациентки с дефицитом лептина биосинтетическим рекомбинантным человеческим лепти- ном привело к быстрому и значительному снижению массы тела [26]. У взрослых лиц с нормальным уровнем лептина его рекомбинантный аналог оказывал не столь стремительный эффект, однако у этих пациентов препарат вызывал зависимое от дозы снижение массы тела и содержания жира в организме. В настоящее время оцениваются различные лекарственные формы рекомбинантного лептина и эффективность лептин-замещающей терапии на фоне проведения диетотерапии. Вопрос о целесообразности назначения лептина пациентам, у которых не обнаруживаются мутации лептинового гена, также остается открытым для научной дискуссии. Перспективным представляется применение для лечения ожирения уникального антиоксиданта и иммуномодулятора, хорошо зарекомендовавшего себя при лечении целого ряда патологических состояний, гормона эпифиза мелатонина. В эксперименте показано, что инъекции гормона мелатонина нормализуют массу тела животных с экспериментальным алиментарным ожирением и, более того, положительно влияют на профилактику и лечение регистрируемого при ожирении жирового перерождения печени по типу гепатоза [10]. На стадии доклинических и клинических испытаний в настоящее время находятся еще несколько препаратов, но делать даже какие-либо предположения относительно перспектив их применения в терапии ожирения преждевременно. Важно подчеркнуть, что лекарственная терапия, направленная на снижение массы тела, во всех случаях должна проводиться на фоне немедикаментозных методов борьбы с ожирением, включающих ограничительные диеты и увеличение физических нагрузок. Лекарственная терапия не рекомендуется детям, при беременности и лактации, а также лицам старше
65 лет, поскольку в этих группах практически не изучены эффективность и безопасность применения препаратов для лечения ожирения. Не рекомендуется одновременный прием нескольких препаратов со сходным механизмом действия. При решении вопроса о необходимости хирургического вмешательства при ожирении учитываются следующие обстоятельства социально-психологические осложнения в самочувствии больного его глубокая эстетическая неудовлетворенность неизбежность операции пожизненным показаниям при мор- бидном ожирении (синдром ночных апноэ). Таким образом, для достижения максимальной эффективности влечении ожирения необходим индивидуальный комплексный подход, в основе которого лежит тщательное обследование больного, сочетание диетотерапии, модификации образа жизни, фармакологической поддержки, а также всесторонний врачебный контроль и самоконтроль над избыточной массой тела в течение всей жизни пациента.

Литература:
1. Бессесен Д.Г. Избыточный веси ожирение. Профилактика, диагностика и лечение / Д.Г.
Бессесен, Р. Кушнер. – M.: Бином, 2006. – 240 c.
2. Бутрова С.А. Сибутрамин влечении ожирения // Российский медицинский журнал. – 2001.
– T. 9. – №9. – C. 348 – 351.
3. Бутрова С.А. Сибутрамин (Меридиа) влечении ожирения опыт применения в России // Клиническая фармакология и терапия. – 2001. – T. 10. – № 2. – C. 55 – 58.

ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
178 4. Васендин Д.В. Структурно-функциональные изменения в печени при ожирении (обзор литературы) // Ученые записки Петрозаводского государственного университета. Серия Естественные и технические науки. – 2014. – T. 2. – №8 (145). – C. 57 – 62.
5. Вознесенская Т.Г. Клинико-психологический анализ нарушений пищевого поведения при ожирении / Т.Г. Вознесенская, А.В. Вахмистров // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2001. – № 12. – С. 19 – 24.
6. Лечение ожирения рекомендации для врачей // под ред. C.A. Бутровой. – М Ф. Хофф- манн-Ля Рош, 2001. – 21 c.
7. Липиды крови, ожирение и уровень осложнений гипертонической болезни в зависимости от психосоматических особенностей пациента и лечения / Усенко ГА. и др // Вестник
Санкт-Петербургского университета. Cерия 11: Медицина. – 2014. – № 1. С. 133 – 141.
8. Мельниченко ГА. Ожирение в практике эндокринолога // Российский медицинский журнал С. 82 – 87.
9. Метаболический синдром – пандемия XXI века / Т.Д. Колопкова и др // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2008. – T. 4. –– № 3. – C. 130 – 134.
10. Мичурина СВ. Cтруктурно-функциональные изменения в печени крыс Вистар с экспериментальным ожирением и коррекцией мелатонином / В. Мичурина, Д.В. Васендин,
И.Ю. Ищенко // Известия Тульского государственного университета. Серия Естественные науки. – 2014. – Вып. 1. ч. 1. – C. 291 – 299.
11. Ожирение рук-во для врачей / под ред. НА. Белякова и В.И. Мазурова. – CПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003. – 520 c.
12. Ожирение этиология, патогенез, клинические аспекты рук-во для врачей / под ред. И.И. Дедова, ГА. Мельниченко. – M.: МИА, 2004. –– 456 c.
13. Особенности клинико-функционального и метаболического статуса у детей и подростков с ожирением в возрастном аспекте / ГС. Маскова и др // Профилактическая и клиническая медицина. – 2014. – T. 53. – № 4. – C. 92 – 96.
14. Панова Е.И. Ассоциированная с ожирением патология частота, характер и некоторые механизмы формирования / Е.И. Панова, О.В. Мартышина, В.А. Данилов // Современные технологии в медицине. – 2013. – Т. 5. – № 2. – C. 108 – 115.
15. Романцова Т.И. Эпидемия ожирения очевидные и вероятные причины // Ожирение и метаболизм. – 2011. – № 1. – C. 5 – 19.
16. Савельева Л.В. Современная концепция лечения ожирения // Ожирение и метаболизм. –
2011. – №1. – С. 51 – 56.
17. Савельева Л.В. Современные подходы к лечению ожирения // Врач. – 2000. – № 12. – C.
12 – 14.
18. Чазов Е.И. Метаболический синдром / Е.И. Чазов, В.Б. Мычка. – M.: Media Medica, 2004.
– 168 c.
19. Absence of cardiac valve dysfunction in obese patients treated with sibutramine / D.S. Bach [et al.] // Obes. Res. – 1999. – №7. – P. 363 – 369.
20. Behavioral strategies of individuals who have maintained long-term weight losses / M.T. Mc-
Guire [et al.] // Obes. Res. – 1999. – №7. – P. 334 – 341.
21. Blackburn G. Effect of degree of weight loss on health benefits // Obes. Res. – 1995. – №3 – P.
211 – 216.
22. Bray G.A. Clinical evaluation and introduction to treatment of overweight // Contemporary Di- agnosis and Management of Obesity. – 1998. – P. 131 – 166.
23. Bray G.A. Current and potential drugs for treatment of obesity / G.A. Bray, F.L. Greenway //
Endocr. Rev. – 1999. – №20. – P. 805 – 875.
24. Bray G.A. Evaluation of drugs for treating obesity // Obes. Res. – 1995. – № 3. – P. 425 – 434.
25. Connolly H.M. Obesity drugs and the heart / H.M. Connolly, M.D. McGoon // Curr. Probl.
Cardiol. – 1999. – №24. – P. 745 –792.
26. DeFronzo R.A. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus
/ R.A. DeFronzo, A.M. Goodman // New Engl. J. Med. –1995. – Vol. 333. – P. 541 – 549.

ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, №4/2016
179 27. From the Centers for Disease Control and Prevention: update: prevalence of overweight among children, adolescents, and adults – United Stated. 1988 – 1994. JAMA – 1997. – P. 277 – 1111.
28. Gurley B.J. Content versus label claims in ephedra-containing dietary supplements / B.J. Gur- ley, S.F. Gardner, M.A. Hubbard // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2000. – Vol. 57. – P. 963 –
969.
29. Haller C.A. Adverse cardiovascular and central nervous system events associated with dietary supplements containing ephedra alkaloid / C.A. Haller, N.L. Benowitz // N. Engl. J. Med. –
2000. – Vol. 342. – P. 1833 – 1838.
30. Heck A.M. Orlistat, a new lipase inhibitor for the management of obesity / A.M. Heck, J.A.
Yanovski, K.A. Calis // Pharmacotherapy. – 2000. – №20. – P. 270 – 279.
31. Yanovski S.Z. Obesity / S.Z. Yanovski, J.A. Yanovski // New Engl. J. Med. – 2002. – №346.
– P. 591 – 602.
32. Kortelainen M.L. Coronary atherosclerosis associated with body structure and obesity in 599 women aged between 15 and 50 years / M.L. Kortelainen, T. Sarkioja // Int. J. Obes. Relat.
Metab. Disord. – 1999. – Vol. 23. – № 2. – P. 838 –– 844.
33. Loss of abdominal fat and metabolic response to exercise training in obese women / J-P. Da- spres [et al.] // American Journal Physiology. – 1991. – Vol. 261. – P. E159 – E167.
34. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Overweight, obesity, and health risk // Arch. Intern. Med. – 2000. – №160. – P. 898 – 904.
35. Obesity, weight loss and prognosis in Type 2 diabetes / M.E. Lean [et al.] // Diabetic Medicine.
– 1990. – № 7. – P. 228 – 233.
36. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke / W.N. Kernan [et al.] // New Engl. J.
Med. – 2000. – №343. – P. 1826 – 1832.
37. Ryan D.H. Use of sibutramine and other noradrenergic and serotonergic drugs in the manage- ment of obesity // Endocrine. – 2000. – №13. – P. 193 – 199.
38. Shapira N.A. Treatment of binge-eating disorder with topiramate: a clinical case series / N.A.
Shapira, T.D. Goldsmith, S.L. McErloy // J. Clin. Psychiatry. – 2000. – Vol. 61. – P. 368 –
372.
39. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled study / N. Finer [et al.] // Diabetes Obes. Metab.
– 2000. – №2. – P. 105 – 112.
40. Sibutramine produces dose-related weight loss / G.A. Bray [et al.] // Obes. Res. – 1999. – №7. –
P. 189 – 198.
41. The effects of long-term, moderate intensity, intermittent exercise on aerobic capacity, body composition, blood lipids, insulin and glucose in overweight females // K.A. Snyder [et al.] //
International Journal of Obesity. – 1997. – Vol. 21. – № 12. – P. 1180 – 1189.
42. Use of prescription weight loss pills among U.S. adults in 1996-1998 / L.K. Khan [et al.] //
Ann. Intern. Med. – 2001. – №134. – P. 284 – 286.
43. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine / H.M. Connolly [et al.] //
New Engl. J. Med. – 1997. – №337. – P. 581 –588.
44. Wadden T.A. Behaviorial treatment of obesity / T.A. Wadden, G.D. Foster // Med. Clin. North
Am. – 2000. – Vol. 85. – P. 441 – 461.
45. Weight control and risk factor reduction in obese subject treated for 2 years with orlistat: a ran- domized controlled trial / M.H. Davidson [et al.] // JAMA. – 1999. – №281. – P. 235 – 242.
46. Weintraub M. Long-term weight control study: conclusions // Clin. Pharmacol. Ther. –1992. –
№51. – P. 642 – 646.
47. Weintraub M. Long-term weight control study. II (weeks 34 to 104). An open-label study of continuous fenfluramine plus phentermine versus targeted intermittent medication as adjuncts to behavior modification, caloric restriction, and exercise / M. Weintraub, P.R. Sundaresan, B.
Schuster // Clin. Pharmacol. Ther. – 1992. – №51. – P. 595 – 601.
48. Zimmet P. A new IDF worldwide definition of the metabolic syndrome: the rationale and re- sults / P. Zimmet, G. Alberti, J. Shaw // Diabetes Voice. 2005. – Vol. 50. – P. 31 – 33.

Каталог: zmv2 -> journal


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница