Гормональный и инфекционный факторы канцерогенеза органов женской репродуктивной системы 14. 01. 12. онкология 14. 01. 01 акушерство и гинекология



страница1/6
Дата03.05.2016
Размер0.82 Mb.
ТипАвтореферат
  1   2   3   4   5   6
На правах рукописи

БАБАЕВА Наталия Александровна
Гормональный и инфекционный факторы канцерогенеза

органов женской репродуктивной системы
14.01.12. – онкология

14.01.01 - акушерство и гинекология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук



Москва – 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации


Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН, профессор Солодкий Владимир Алексеевич

Член-корреспондент РАМН, профессор Ашрафян Левон Андреевич
Официальные оппоненты:
Академик РАМН, профессор Серов Владимир Николаевич,

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и

перинаталогии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, организационно–методический отдел,

главный научный сотрудник


Доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич,

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН,

отделение гинекологии, зав. отделением
Доктор медицинских наук, профессор Максимов Сергей Янович,

ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России,

отделение онкогинекологии, руководитель отделения


Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита диссертации состоится « 29 » апреля 2013 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.081.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (117997, Москва, ул. Профсоюзная, 86)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения России (117997, улица Профсоюзная, 86)


Автореферат разослан «___» марта 2013 г.


Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Цаллагова Земфира Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Последние десятилетия, несмотря на неоспоримые достижения современной медицины, отмечается неуклонный рост числа онкологических, в том числе и онкогинекологических заболеваний. С начала 2000-х годов в России ежегодно регистрируются более 450 000 новых случаев злокачественных новообразований. Рак молочной железы является ведущей онкологической патологией у женского населения России, составляя 20,5% всех злокачественных процессов у женщин, опухоли тела матки в 2010г. в России составили 7,1%, шейки матки - 5,3%, яичников - 4,7% (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2011г.).

В конце XX века рак органов женской репродуктивной системы (РОЖРС), включая рак молочной железы (РМЖ), яичников (РЯ) и эндометрия (РЭ), во всем мире стал одним из наиболее значимых факторов отрицательных демографических тенденций. Заболе­ваемость и смертность от этих новообразований стремительно растет. Так, с 1990 по 2000 год число заболевших РОЖРС увеличилось на 19,2%, а умерших - на 24,1%. Ежегодная заболеваемость РОЖРС в России составляет 100 на 100 тыс. женского насе­ления, а смертность от него - 70 на 100 тыс. женского населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2011г.).

Следующий факт, требующий своего осмысления – это то, что у преимущественного числа женщин злокачественный процесс развивается на фоне менопаузы. По данным статистических исследований более чем у 78% больных злокачественный процесс диагностируется после 50 лет (Давыдов М.И., Кузнецов В.В. 2007г.).

Бурное развитие теоретических и прикладных аспектов клинической онкогенетики и молекулярной медицины позволяет пересмотреть с новых позиций ряд уже установившихся понятий в отношении этиологии, патогенеза и принципов профи­лактики РОЖРС.

В этиологии патологических процессов в течение долгого времени доминировал принцип монокаузальности. Этому способствовали открытия в микробиологии и вирусологии, которые наложили свой отпечаток в трактовке причин неинфекционных заболеваний. Вот уже более века в онкологии предпринимаются попытки сформировать четко обозначенную причину развития опухолевого процесса. В настоящее время не вызывает сомнений, тот факт, что при различных локализациях опухолей, причины, вызывающие развитие злокачественного процесса, различны и многообразны. На основе анализа современного состояния проблемы, можно выделить пять основных факторов инициации канцерогенеза в органах репродуктивной системы (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2009г.):



  1. герминальные мутации генов BRCA1 и BRCA2 (Breast Cancer Associated), обуславливающие наследственную предрасположенность к развитию ряда опухолевых заболеваний репродуктивных органов;

  2. пониженное (меньше 2:1) соотношение “физиологического” и “канцерогенного” метаболитов эстрогенов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1), характеризующее состояние гормонального (эстрогенного) баланса в женском организме и определяющее риск развития опухолей в эстроген - зависимых органах и тканях;

  3. эпигенетические нарушения (аномальное метилирование) в опухоль - супрессорных генах, возникающие на ранних стадиях процесса опухолеобразования и способствующие повышению малигнизирующей активности клеток - мишеней;

  4. хронические воспалительные заболевания в органе - мишени как одно из наиболее ранних событий в канцерогенезе;

  5. инфекционный фактор.

С нашей точки зрения, учитывая варианты гомеостаза женской репродуктивной системы и особенности микробиоценоза в разные периоды жизни, наиболее значимые направления, требующие сегодня пристального внимания это эндокринологическое и инфекционное.

Говоря об эндокринологической части проблемы, следует указать на отсутствие до настоящего времени обоснованной концепции роли гормонального фактора в механизмах канцерогенеза у пациенток постменопаузального возраста. Очевидно, что понимание роли гормональной составляющей в постменопаузе, является ключом к формированию и развитию патогенетической профилактики спорадического рака.

Инфекционная составляющая канцерогенеза хорошо представлена на модели рака шейки матки (РШМ), где доказана причастность вируса папилломы человека (ВПЧ) к развитию злокачественного процесса (H.Zur-Hauzen, 1978, 1999, 1984). Появился ряд сообщений о значимости ВПЧ в развитии рака вульвы (Sutton G.P. et al, 1988; Ашрафян Л.А. с соавт. 2002, 2003, 2005). Наряду с этими данными, при, казалось бы, очевидности проблемы остается открытым вопрос, какие факторы, кроме вируса задействованы или являются необходимой составляющей вирусного канцерогенеза. Известно, что вирусоносительство в женской популяции широко распространено (от 35 до 55%) (Schiffman M.E. et al, 1993; Parkin D.M., 2002), злокачественный же процесс развивается лишь в единичных случаях. В этом плане, мы считаем, чрезвычайно интересным и важным сопоставить данные об инфекционной составляющей при различных локализациях опухолей и их гормональном гомеостазе. Под термином «гормональный гомеостаз» в постменопаузе мы, прежде всего, понимаем два важных компонента:

- уровень рецепторов в органах-мишенях в постменопаузальном периоде;

- уровень экспрессии эстрогенных метаболитов (16α-ОНЕ1 и 2-ОНЕ1).

Многочисленные исследования свидетельствуют, что основным фактором, стимулирующим клетки эстроген - зависимых органов (молочные железы, эндометрий, шейка матки, вульва) к патологическому росту в постменопаузе, является не сам уровень эстрадиола, а нарушение баланса его метаболитов, имеющих разную способность к активации клеточной пролиферации (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., 2009г., Clemons M., Goss P., 2001, Auborn KJ. et al, 2003). К настоящему времени многочисленными исследованиями установлено, что в случае повышенного содержания 16α-гидроксиэстрона, патологические пролиферативные процессы в гормон - зависимых органах и тканях многократно усиливаются. Нарушение гормонального баланса в организме, а именно нарушение соотношения 2- и 16α – гидроксипроизводных, становится актуальной эндокринологической составляющей канцерогенеза в женской популяции (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2009г.; Clemons M., 2001г.; Muti P., Bradlow HL., 2000г.).

Представляется важным на основе современных методологий, на одном клиническом материале обозначить эти два направления и убедиться в их реальной значимости и, исходя из полученных данных, сформировать концепцию облигатного предрака для органов репродуктивной системы и обозначить пути патогенетической профилактики.

Цель исследования: формирование этиопатогенетической концепции рака женской репродуктивной системы, исходя из наличия инфекционной и/или гормональной составляющей канцерогенеза и обоснование принципов патогенетической профилактики.
Задачи исследования

1. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов в развитии склеротического лишая и рака вульвы (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, уровень стероидных рецепторов, экспрессия белка Е 7).

2. Изучить экспрессию белка Е 7, как основного и раннего маркера канцерогенеза, при различных патологических процессах шейки матки.

3. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов при атипической гиперплазии и раке эндометрия (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, уровень стероидных рецепторов).

4. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов при цистаденомах, пограничных опухолях и раке яичников (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, экспрессия белка Е 7).

5. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов при мастопатиях и раке молочной железы (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, уровень стероидных рецепторов, экспрессия белка Е 7)

6. Обосновать концепцию облигатного предрака органов репродуктивной системы (вульва, шейка матки, эндометрий, яичники, молочная железа)

7. Обосновать принципы ранней диагностики и патогенетической профилактики рака репродуктивных органов.


Научная новизна

  • в работе установлена роль инфекционной и гормональной составляющей при различных локализациях опухолей женской репродуктивной системы;

  • определена значимость различных факторов канцерогенеза при различных нозологиях рака репродуктивных органов;

  • сформулирована концепция облигатного предрака органов женской репродуктивной системы, исходя из сочетаний различных патогенетических факторов;

  • разработаны пути патогенетической профилактики рака репродуктивных органов
Практическая значимость

Сформированная концепция облигатного предрака органов репродуктивной системы позволяет целенаправленно формировать группы повышенного риска развития злокачественных опухолей у женщин в постменопаузе. У данного контингента пациенток с высокой эффективностью могут быть реализованы принципы мониторинга, методы ранней диагностики и обоснованы принципы патогенетической профилактики.
Основные положения, выносимые на защиту

  1. Гормональная составляющая постменопаузального канцерогенеза в органах репродуктивной системы у женщин зависит от рецепторного статуса органов-мишеней и особенностей метаболизма эстрогенов:

  • высокий уровень эстроген - рецепторов в сочетании с высоким уровнем экспрессии 16α-ОНЕ1 формируют канцерогенез через этап гиперпластического процесса;

  • низкий уровень эстроген – рецепторов или нормальные значения эстрогенных метаболитов формируют канцерогенез в условиях хронического воспаления на фоне атрофического процесса;

  1. При спорадическом раке вульвы, шейки матки и яичников инфекционная составляющая канцерогенеза представлена различными генотипами вируса папилломы человека.

  2. Ко-факторами, определяющими канцерогенез спорадического постменопаузального рака репродуктивных органов являются:

  • при раке вульвы - уровень эстроген - рецепторов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1), наличие вируса папилломы человека, хроническое воспаление на фоне длительной дистрофии вульвы (склеротический лишай);

  • при раке шейки матки - наличие вируса папилломы человека и высокий уровень метаболита 16α-ОНЕ1;

  • - при раке эндометрия - уровень эстроген - рецепторов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1), хроническое воспаление на фоне длительной атрофии эндометрия;

  • - при раке яичников – большое число овуляторных циклов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОН/16α-ОНЕ1), хронический воспалительный процесс, сочетающийся с наличием папилломавирусной инфекции;

  • - при раке молочной железы - уровень эстроген - рецепторов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОН/16α-ОНЕ1);

4. Патогенетическая профилактика спорадического рака репродуктивных органов должна формироваться задолго до наступления постменопаузы и включать профилактику папилломавирусной инфекции, снижение числа овуляторных циклов, контроль индекса массы тела, а также предупреждение хронических воспалительных процессов на фоне длительной атрофии.

Апробация работы
Результаты исследований изложены на 4-ом Российском форуме «Радиология 2003» (Москва, 2003); на научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» (Псков, 2004); на II Российском конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005); на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005); на VII российском научном форуме «Радиология 2006» (Москва, 2006); на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2006); на 8-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября, 2006); на 10 конференции «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); 15-th International meeting of the European Society of Gynecological Oncology (Berlin, 2007); на XVI Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); Республиканской конференции с международным участием «Роль новых радиологических технологий в диагностике и лечении заболеваний молочных желез и органов малого таза у женщин» (Астана, 2012).
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 10 декабря 2012 года.
Публикации

По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 16 статей в ведущих рецензируемых периодических изданиях, 4 - в зарубежной печати, результаты работы отражены в монографии.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 7 глав, в которых изложены результаты собственных исследований и наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Работа иллюстрирована 50 рисунками, 46 таблицами. Библиография включает в себя 408 источников из них 152 отечественной и 256 - зарубежной литературы.



Каталог: nauka -> ref
nauka -> Аппаратно-Программный комплекс оценки психофизиологического состояния человека путем анализа высокочастотных токов с поверхности кожных покровов
nauka -> Сборник текстов. Под общ ред. П. Салустовича, В. Н. Келасьева, И. А. Григорьевой. Спб: ООО «Нева», 2001. 219 с
nauka -> Сборник тезисов XXXVI i
nauka -> Беременность, роды и перинатальные исходы у женщин позднего репродуктивного возраста 14. 01. 01- акушерство и гинекология
ref -> Алимардонов дилмурод Бекмуротович Возможности позитронно-эмиссионной томографии в уточняющей диагностике рака шейки матки Ib-iiib стадий
ref -> Лечебно-реабилитационные мероприятия при осложнениях комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря
ref -> Иванов сергей анатольевич
ref -> Системная и локальная терапия осложнений комплексного, комбинированного и химиолучевого лечения злокачественных новообразований матки и органов полости рта


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница