Инфекционный эндокардит (ИЭ)



Скачать 213.5 Kb.
страница1/3
Дата02.05.2016
Размер213.5 Kb.
  1   2   3
Инфекционный эндокардит (ИЭ).

ИЭ – является системной инфекцией с первичной локализацией возбудителя на клапанах сердца, пристеночном эндокарде, реже – на эндотелии аорты и крупных артерий, с циркуляцией возбудителя в крови, токсическим поражением других органов, иммунопатологическими реакциями, эмболическими и другими осложнениями, тяжелым клиническим течением, заканчивающимся фатально без лечения.

В течение последних лет ИЭ становится все более значимой проблемой кардиологии по следующим причинам:


  1. Констатируется рост заболеваемости ИЭ, причем даже в экономически благополучных странах.

  2. Несмотря на обилие новых бактерицидных средств и широко используемого хирургического лечения летальность остается высокой – от 18 до 36%, по разным источникам.

  3. Ранняя диагностика ИЭ, особенно подострого, проблематична даже с применением ультразвуковых методов диагностики, включая чреспищеводную ЭхоКГ.

  4. Нет существенного прогресса в разработке патогенеза болезни и, как следствие, предлагаемая патогенетическая терапия в основном находится на стадии дискуссии, а ее практическое применение является клиническим экспериментом (4).


Вопросы номенклатуры

Исторически наименование обсуждаемого заболевания менялось: Endokarditis septica lenta, злокачественный эндокардит, затяжной септический эндокардит, бактериальный эндокардит (1). В 1975 году установилась единая международная номенклатура и классификация (ВОЗ) – инфекционный эндокардит, острый и подострый, развившийся на фоне заболевания-предшественника или без такового. Деление ИЭ на острый и подострый согласно ВОЗ происходит по временному признаку (до 2 месяцев и более 2 месяцев). Но, существует мнение (РГМУ, Москва), что такое деление не вполне соответствует положению вещей. Острый ИЭ манифестирует яркой септической клиникой, но уже на 5 – 7 день от начала заболевания клинически и по данным ЭхоКГ выявляется не только эндокардит, но и грубые деструктивные изменения клапанов сердца, требующие немедленной хирургической коррекции. Таким образом, острый ИЭ обычно не может продолжаться до 2 месяцев – или больной бывает своевременно прооперирован или он погибает при явлениях прогрессирующей сердечной недостаточности даже при условии хорошего контроля над инфекцией. Более того, подострый ИЭ, продолжающийся 1,5 – 2 месяца, несмотря на энергичное лечение, также является показанием к протезированию клапанов (клапан удаляется как очаг инфекции, поддерживающий септицемию).

Употреблявшиеся раннее термины затяжной и хронический ИЭ в настоящее время не используются, так как оба варианта затяжного ИЭ (первый – со стертой клиникой, умеренной деструкцией клапанов, маловирулентной флорой и второй, не столь доброкачественный, у больных с длительно существующими пороками сердца, хронической СН высокого класса, полиорганной недостаточностью, общей дистрофией и иммуносупрессией) представляют собой клинико-патогенетические формы подосторого ИЭ. Термин быстропрогрессирующий ИЭ также не кажется удачным, так как не имеет под собой четкой патогенетической базы. Хронический течение ИЭ не описано в мировой литературе.

Таблица 1. Клиническая классификация.


Этиологическая характерис-тика

Течение, исход

Клинико-морфологическая форма

Органы-мишени

Стратификация риска

Грамположи-тельные бактерии

Грамотрица-тельные бактерии

Грибы

Микробные коалиции



Риккетсии

Вирусы


Течение:

  • Острое

  • Подострое

Исход:

  • Ремиссия:

Клиническая

Микробиоло- гическая



  • Выздоров-ление

  • рецидив




Первичная (на интактных клапанах)

Вторичная (при клапанных и сосудистых повреждениях – сочетание с эндартериитом): пороки ревматические, атеросклеротичес-кие, сифилитические, травматические; артерио-венозные аневризмы, комиссуротомные, искусственные сосудистые анастомозы, шунты при хроническом гемодиализе, клапаны трансплантированного сердца

ИЭ искусствен- ных клапанов



Сердце: инфаркт, порок, абсцесс, анев-ризма, миокар-дит, аритмия, перикардит, сердечная не-достаточность

Сосуды: васкулит, тром-боэмболия, тромбоз, гемор-рагии, аневризма

Почки:очаговый нефрит, диффуз-ный гломеруло-нефрит, нефро-тический синд-ром, инфаркт, почечная недос-таточность

Печень: гепатит

Селезенка: спленомегалия, инфаркт, абсцесс, разрыв

Легкие: пневмо-ния, абсцесс, инфаркт, легоч-ная гипертензия

Нервная система: острое или преходящее на-рушение мозго-вого кровооб-ращения, менин-гоэнщефалит, абсцесс, киста


Факторы риска:

Околоклапан-ные абсцессы и/или деструк-ция клапанов

Выделение S. aureus в гемо-культуре с пора-жением аорталь-ного клапана

Позднее хирур-гическое вмеша-тельство

Множественные эмболии

Многоклапан- ное поражение

Большое коли- чество вегета- ций

Поражение всех створок клапана

Сердечная не-достаточность (III – IY класс по NYHA)

Предикторы эмболизации: размер вегета-ций более 14 мм,

пожилой воз-раст,

медикаментоз-ное лечение без оперативного вмешательства



Диагноз ИЭ

Диагноз ИЭ включает указание на острую или подострую форму, первичный или вторичный ИЭ в зависимости от наличия или отсутствия заболевания – предшественника, рекомендуется указывать этиологию (стрептококковый, грибковый и др.), а также – внесердечные синдромы (нефрит, васкулит, миокардит, серозит) и осложнения – недостаточность кровообращения, тромбоэмболии.



Важным моментом является понятие «рецидив» ИЭ. Общепризнано, что так называемый ранний (в ближайшие 2 – 3 месяца после кажущегося выздоровления) рецидив – это продолжение неизлеченного ИЭ, и надобность в слове рецидив вообще отпадает. Что касается повторных эпизодов ИЭ – через год и более, то поскольку ИЭ – не хроническое заболевание, речь идет о новом ИЭ, с другим возбудителем, развившимся на фоне порока сердца.

Эволюция ИЭ

С началом применения антибиотиков появилась возможность контролировать инфекцию и добиваться бактериологического излечения ИЭ. Поэтому далеко не у всех больных, в отличие от доантибактериальной эры, развертывается вся полиморфная клиника эндокардита. Реже возникают периферические симптомы (Либмана – Лукина, Ослера), гломерулонефрит и другие экстракардиальные признаки ИЭ (хотя, морфологически – при аутопсиях – частота обнаружения гломерулонефрита по-прежнему высока (до 80% по данным В.В. Серова)). Хотя, если обратиться к современным критериям диагностики ИЭ, то можно убедиться: никакого принципиального изменения клиники ИЭ за последние 100 лет не произошло. Классические признаки и симптомокомплексы ИЭ (лихорадка, шум в сердце, спленомегалия, периферические васкулиты, тромбоэмболии, экстракардиальные синдромы, наиболее значимыми из которых является гломерулонефрит) содержатся в современных критериях диагноза ИЭ. Поводом для суждений об изменении клиники ИЭ послужило не столько изменение собственно клинической картины, сколько появление новых форм болезни, таких как ИЭ у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе; ИЭ оперированного сердца, в основном, протеза. Значительно увеличилась частота нозокомиальных ИЭ (в основном, первичного ИЭ) вследствие широкого применения внутривенных вливаний, катетеризаций вен, расширения объема диагностических эндоскопий, широкого использования инвазивной инструментальной техники, вводимой в сердце и сосуды, а также увеличения количества ИЭ наркоманов. В связи с этим, отмечено увеличение частоты правосторонней локализации процесса, что привело к нарастанию доли смертельных тромбоэмболий в малый круг кровообращения в 6 раз по сравнению с данными 80-х годов (6). В 90-х годах отмечено увеличение среди больных лиц, злоупотребляющих алкоголем, а также довольно частое развитие заболевания во время нахождения в тюрьме или колонии, у безработных, военнослужащих, то есть ИЭ довольно четко обозначился как социальная болезнь (7). Вопрос о соотношении первичного и вторичного ИЭ имеет большое практическое значение, так как первичный протекает более бурно и сопровождается более выраженной деструкцией клапанного аппарата, чем вторичный. Это требует максимально динамичной тактики в плане своевременного оперативного вмешательства. В 90-е годы снизилась доля вторичного ИЭ на фоне ревматических пороков сердца, что связано с более активной и ранней хирургической тактикой при ревматических пороках. Заслуживает внимания рост таких фоновых состояний, как пролапс митрального клапана, кардиомиопатия, идиопатический кальциноз клапанов и фиброзных колец, что объясняется новыми возможностями в связи с появлением ультразвуковой диагностики. Сейчас трудно судить, какие диагнозы ставились больным с гипертрофической кардиомиопатией при появлении лихорадки. Далеко не все случаи смерти верифицировались. Здесь, кстати, еще одна из причин поста заболеваемости ИЭ – совершенствование диагностики благодаря широкому применению ультразвуковых методов (4).

Этиология

В доантибиотическую эру ведущие позиции в этиологии ИЭ занимали зеленящие стрептококки, на долю которых приходилось до 90% случаев заболевания. С начала 1970-х годов происходит активное внедрение в клиническую практику антибиотиков, растет число инвазивных диагностических и лечебных манипуляций, интенсивно развивается кардиохирургия, и вместе с тем получает более широкое распространение потребление наркотиков. Все это существенно повысило этиологическую роль стафилококков и грамотрицательных микроорганизмов. Длительное (в ряде случаев – необоснованное) лечение антибиотиками, глюкокортикостероидами и цитостатиками, более широкое применение парентерального питания привели в последние годы к нарастанию частоты грибкового ИЭ. Развитие и усовершенствование микробиологических и серологических методов исследования позволили выявить ряд редких возбудителей ИЭ (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы) (3). Теоретически все известные бактерии могут вызвать ИЭ. Наиболее частыми возбудителями являются стрептококки, стафилококки, энтерококки, реже – грамотрицательные бактерии, значение некоторых микроорганизмов ограничено описанием в литературе отдельных казуистических случаев.



Таблица 2. Микроорганизмы – возбудители ИЭ.

Частые и характерные

Более редкие

Крайне редко (описание отдельных случаев)

Грамположительные

Streptococci



  • S. Группы «viridans»

  • S. b-haemoliticus: S. pyogenes, S.agalactiae и др.

  • S. Pneumoniae

Staphylococci

S. aureus

S.epidermidis

Enterococci

E. faecalis, E. faecium, E. durans, E. avium


Грамотрицательные

Enterobacteraceae

E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter spp., Salmonella spp., S. marcesceus, Providencia spp.

Pseudomonas

P. aeruginosa

Группа НАСЕК

Haemophilus spp.

Actinobacilus actinomycetemcomitans,

Грибы

Aspergillus fumigatus, Candida и другие



Грамположительные кокки

Aerococcus, Lactococcus, Pediococcus



Грамотрицательные кокки

Neisseria gonorrhoeae,

N. meningitides,

N. sicca


Acinetobacter

Грамположительные палочки

Bacillus cereus, B. subtilis, Corinebacterium



Грамотрицательные палочки

Brucella spp.,

Bordetella spp.,

Pasteurella spp.,

Legionella spp.,

Campylobacter fetus



Анаэробы

Peptostreptococcus spp.

Clostridium spp.,

Lactobacillus spp.,

Fusobacterium spp.

Другие

Mycobacterium spp.,

Nocardia asteroids

Chlamidia spp.



В то же время прослеживаются определенные закономерности в частоте встречаемости тех или иных микроорганизмов у различных категорий больных ИЭ. Так, ведущим этиологическим агентом ИЭ собственных клапанов у больных, не употребляющих наркотики, по-прежнему остаются стрептококки. Среди них превалируют S. viridans, на долю которых приходится около 45% от общего числа возбудителей заболевания. Эти микроорганизмы относятся к а-гемолитическим стрептококкам, являются нормальными обитателями полости рта и попадают в кровоток при травме данной области, хирургических вмешательствах или стоматологических манипуляциях, чаще при экстракции зубов.

Энтерококки фигурируют в качестве возбудителей ИЭ от 6 до 18% случаев, и наиболее часто выделяется у больных, подвергшихся манипуляциям на урогенитальном тракте.

Ведущей причиной ИЭ у наркоманов и при поражении клапанных протезов являются коагулазопозитивные (S. аureus) и коагулазонегативные (S. еpidermidis) стафилококки (8).

В последнее время в этиологии ИЭ существенно повысилась значимость грамотрицательных бактерий, частота которых в 1960-х годах не превышала 1,7%. Эти возбудители выделяются преимущественно у наркоманов, особенно при поражении клапанных протезов, а также при повторных ИЭ, первоначально вызванных другим агентом.

Грибковый эндокардит чаще встречается у наркоманов, пациентов с искусственными клапанами сердца и больных с подавленным иммунитетом. Основные возбудители – представители родов Candida и Aspergillus. Отмечено, что при ИЭ у наркоманов превалирует С. Parapsilosis и C. Tropicans, а у больных, не употребляющих наркотики – C. Albicans и Aspergillus spp. Последние также выделяются при ИЭ клапанных протезов.

В последние годы нарастает число сообщений об ИЭ полимикробной этиологии, который развивается преимущественно у наркоманов, вводящих наркотики внутривенно (около 60% случаев). Чаще выделяются следующие микробные ассоциации: S.aureus + S. B-hemoliticus, Hemophilus spp. + S. viridans, S. aureus + Pseudomonas spp.



Патогенез ИЭ.

Возникновение и развитие ИЭ обусловлено тремя группами предрасполагающих факторов (таблица 3).



Таблица 3. Факторы, предрасполагающие к развитию ИЭ

Кардиогенные факторы

Факторы, способствующие возникновению бактериемии

Состояния, сопровождающиеся снижением иммунитета

- врожденные и приобретенные пороки сердца

- медицинские манипуляции (стоматологические, хирургические, урогинекологические, гастроэнтерологические и др.)

- сахарный диабет

- перенесенный инфекционный эндокардит

- центральные венозные катетеры

Наркомания, токсикомания (в том числе алкоголизм)

- клапанные протезы

- внутривенное употребление наркотиков

- ВИЧ-инфекция

- гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная)

- очаговая инфекция

- онкопатология


- пролапс митрального клапана

- травмы, ранения

- лечение иммунодепрессантами

- дистрофии, переохлаждения

- пожилой возраст


Первое важное звено патогенеза – повреждения этдотелия сердечных клапанов и пристеночного эндокарда, являющиеся результатом: а) воспалительных и дегенеративных процессов, б) нарушений внутрисердечной гемодинамики на фоне врожденных или приобретенных пороков сердца и развития турбулентных токов крови, в) травматизации концом подключичного катетера или вследствие «бомбардирования» эндокарда большим количеством мельчайших пузырьков воздуха, возникающих во время струйных внутривенных введений любых лекарственных препаратов (при формировании ИЭ правого сердца). В очагах травмированного эндотелия либо завихрений кровотока формируются асептические вегетации, состоящие из тромбоцитов и фибрина (абактериальный тромботический эндокардит), являющийся своеобразным «ложем» для ИЭ (3).

Следующий важнейший патогенетический компонент ИЭ – транзиторная бактериемия, развивающаяся при повреждении кожи и/или слизистых оболочек под влиянием различных травмирующих агентов, в том числе при различных медицинских манипуляциях, а также без видимых причин. Интенсивность микробной инвазии в кровоток зависит от объема травмы, времени экспозиции и плотности микроорганизмов в зоне повреждения. При бактериемии на поверхности тромботических наложений происходит адгезия микроорганизмов с образованием покрывающего слоя из тромбоцитов и фибрина. Как следствие создается недоступная для проникновения фагоцитов «зона локального агранулоцитоза», обеспечивающая выживание и дальнейшее размножение микроорганизмов. В процессе продолжающейся бактериальной колонизации и нарастания тромбоцитарно-фибринового матрикса формируются бородавчатые разрастания – инфекционные вегетации, вызывающие деструкцию сердечных клапанов и развитие эмболий. Таким образом, вегетации представлены клетками воспаления, фибрином, микробными телами, тромботическими наложениями, могут иметь самые разные размеры и форму – от мелких узелков диаметром в несколько миллиметров до крупных разрастаний, достигающих нескольких сантиметров, в виде полипов или цветной капусты. Создавая препятствие для смыкания створок клапанов и вызывая разрушение из краев, вегетации приводят к развитию или прогрессированию регургитации крови через клапаны. Регургитация может усугубляться при возникновении перфорации створки или разрыва хорды клапана в случае выраженных эрозивно-некротических изменений в месте прикрепления вегетаций. При успешном лечении в ходе заживления воспаления в результате процесса рубцевания створки сморщиваются, и регургитация крови через пораженный клапан сохраняется. В относительно редких случаях, когда вегетации достигают особенно больших размеров, что характерно прежде всего для грибкового эндокардита и инфекционного эндокардита биопротеза митрального клапана, они могут частично обтурировать отверстие клапанов с образованием функционального гемодинамически значимого стеноза. Вегетации лишены сосудов, лишь в процессе заживления под влиянием лечения в них появляются капилляры и фибробласты. С вегетаций на створках клапанов инфекция может распространяться на клапанное кольцо и соседний миокард с образованием абсцессов. Абсцессы осложняют острый инфекционный эндокардит чаще, чем подострый, и обнаруживаются у большинства умерших от инфекционного эндокардита протезированных клапанов.

Не менее значимым аспектом реализации бактериемии в ИЭ является ослабление естественных защитных сил макроорганизма, обусловленное сопутствующими заболеваниями, иммуносупрессией, возрастом пациентов. Так, у лиц с нормально функционирующей иммунной системой длительность бактериемии, возникающей при различных медицинских манипуляциях составляет 15 – 30 мин (Б.С. Белов, 2000). В то же время экспериментальные данные свидетельствуют о том, что от момента инвазии микробов в кровоток до их фиксации на створках сердечных клапанов проходит не менее 6 ч, а до образования тромбоцитарно-фибринового слоя, покрывающего адгезировавшиеся бактерии – от 18 до 24 ч (Reyes M.P., Lener A.M., 1993).

В дальнейшем, в ходе естественного течения заболевания (при отсутствии или неадекватности терапии) персистирующая бактериемия ведет к стимуляции гуморального и клеточного иммунитета, запуская иммунопатологические механизмы воспаления. На данной стадии ведущая патогенетическая роль отводится формированию и нарастанию уровней циркулирующих иммунных комплексов, содержащих бактериальные антигены, с последующим отложением в тканях и органах-мишенях (почки, сосуды, миокард, синовиальные и серозные оболочки) и развитием экстракардиальных или системных проявлений заболевания. Наряду с этим на данной стадии выявляются разнообразные серологические нарушения – гипериммуноглобулинемия, криоглобулинемия, снижение концентрации компонентов комплемента, появление ревматоидных факторов, провоспалительных цитокинов (интерлейкинов -1, -6, -8) и растворимых форм рецепторов фактора некроза опухоли, провоспалительная активность которых наряду с индукцией острофазового ответа, также может играть ведущую роль в развитии системных проявлений ИЭ (3).



Внесердечные проявления могут доминировать в клинической картине заболевания на том или ином этапе его развития. К ним относятся эмболии сосудов большого и малого круга кровообращения, микотические сосудистые аневризмы и системная иммунокомплексная патология (1).

Фрагменты вегетаций часто отрываются и вызывают эмболию различных органов. При поражении левой половины сердца эмболы локализуются в артериях большого круга кровообращения – головного мозга, селезенки, почек, печени, реже – конечностей. Последнее более характерно для грибкового ИЭ. При локализации вегетаций в правой половине сердца возникает эмболия ветвей легочной артерии, часто рецидивирующая. Ей подвержены также больные с ИЭ на фоне дефекта межжелудочковой перегородки.



Микотические аневризмы обусловлены истончением и выбуханием участка стенки артерии вследствие разрушения ее элементов в результате воспаления, вызванного эмболией инфицированным фрагментом вегетации, обычно без окклюзии просвета сосуда. В крупных артериях такие аневризмы могут быть обусловлены микроэмболиями vasa vasorum. В области микотической аневризмы инфекция может длительно сохраняться, вызывая стойкое повышение температуры тела и другие признаки воспаления. Даже после эрадикации дилатация аневризмы может прогрессировать. Серьезным осложнением является кровотечение вследствие разрыва аневризмы, который может возникать через несколько недель и месяцев после клинического выздоровления от ИЭ.

Наиболее характерными проявлениями иммунокомплексной патологии при инфекционном эндокардите являются кожный васкулит и очаговый или диффузный гломерулонефрит. К более редким проявлениям иммунокомплексной патологии относятся миокардит (очаговый или диффузный) и артрит.

При длительном тяжелом течении заболевания развивается дистрофия миокарда, почек и других органов. Клиники сепсиса в этот период нет, на первый план выходит клиника почечной недостаточности, недостаточности кровообращения (1).

Клиническая картина

В настоящее время является общепризнанным выделение острого и подострого вариантов течения ИЭ.

Острый ИЭ чаще вызывается высоковирулентной микрофлорой, возникает преимущественно на неизмененных клапанах, протекает с ярко выраженной клинической картиной сепсиса, быстрым (иногда в течение нескольких дней) формированием деструкции и перфорации клапанных створок, множественными тромбоэмболиями, прогрессирующей сердечной недостаточностью и при отсутствии экстренного кардиохирургического лечения часто заканчивается летальным исходом.

При подостром ИЭ клиническая картина разворачивается постепенно, в течение 2 – 6 недель и отличается разнообразием и варьирующей степенью выраженности симптомов. Даная форма, как правило, развивается у больных с предшествовавшей сердечной патологией и характеризуется более благоприятным прогнозом. Необходимо отметить, что современная клинико-патогенетическая концепция ИЭ предусматривает только однонаправленность развития патологических процессов в сторону их усугубления (при отсутствии лечения) без какой-либо хронизации и тем более самокупирования. Следовательно, применение термина «хроническое течение ИЭ» в настоящее время является необоснованным.

Латентный период составляет приблизительно 1 – 2 недели после действия «причинного фактора бактериемии»: экстракция зуба, вскрытие флегмоны, хирургические операции. Входные ворота выявляются лишь в 25% случаев.

Одним из частых и наиболее ранних симптомов заболевания является лихорадка (в большинстве случаев неправильного типа), сопровождающаяся ознобом различной выраженности. В то же время температура может быть субфебрильной (и даже нормальной) у пожилых и истощенных пациентов, при застойной недостаточности кровообращения печеночной и/или почечной недостаточности. Характерны значительная потливость, быстрая утомляемость, прогрессирующая слабость, анорексия, быстрая потеря массы тела.

Ведущий клинический синдром заболевания – эндокардит с быстрым формированием клапанной регургитации, преимущественно аортальной. В последнее время наблюдается учащение локализации процесса на других клапанах сердца. По сводным данным, средняя частота первичного поражения аортального клапана при ИЭ составляет 36 – 45%, митрального – 30 – 36%, митрального и аортального одновременно – 10 – 15%, трикуспидального – 10%, клапана легочной артерии – 2 – 3%, прочей локализации – 10 – 15% (3). Необходимо заметить, что при клиническом исследовании особое внимание уделяется не только однократно фиксируемой аускультативной картине, но и ее динамике. В частности, в дебюте поражения первоначально не измененного аортального клапана может быть выслушан систолический шум по левому краю грудины, вероятно, обусловленный стенозированием устья аорты за счет вегетаций на полулунных клапанах. В дальнейшем появляется нежный протодиастолический шум в V точке с усилением при наклоне тела больного вперед; по мере усугубления клапанной деструкции интенсивность и продолжительность шума нарастает, отмечается ослабление II тона на аорте и снижение диастолического артериального давления. О первичном поражении митрального клапана в рамках ИЭ может свидетельствовать верхушечный систолический шум, быстро нарастающий по интенсивности и распространенности с одновременным ослаблением 1 тона.

Существует мнение, что заболеванию стал свойственен малый набор симптомов: редко наблюдаются кожные проявления, иммунные поражения почек, артралгии, спленомегалия (11). Внесердечные проявления более характерны для подострого ИЭ.



Каталог: download
download -> Современный взгляд на значение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертензии у пожилых
download -> Жизнь Александра Флеминга Андре Моруа
download -> Мбоу сош №42 с. Сандата основы формирования здорового образа школьников
download -> Н. И. Доста, А. А. Вальвачев Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: новый взгляд на этиопатогенез и лечение. Белмапо, Минск Эпидемиология
download -> «Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (аденома)»
download -> Актуальность. Определение понятия «синдром эмоционального выгорания»
download -> А. В. Ракицкая // Психологический журнал. 2011. Я№3 4 (29 -30). С. 48 55


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница