Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства



Скачать 379.12 Kb.
Дата08.09.2017
Размер379.12 Kb.
ТипИнструкция


Инструкция по

медицинскому применению лекарственного средства


  • Данное лекарственное средство является предметом дополнительного мониторинга. Это позволяет быстро выявлять новую информацию по безопасности. Специалисты здравоохранения были проинформированы о необходимом сообщении любой подозреваемой побочной реакции. О том, как сообщать информацию о побочных эффектах, смотрите раздел 4.8.


1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Кораксан® (Coraxan®) 5 мг, таблетка, покрытая пленочной оболочкой.

Кораксан® (Coraxan®) 7,5 мг, таблетка, покрытая пленочной оболочкой.



2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Кораксан® (Coraxan®) 5 мг

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая 5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлорида 5,390 мг).


Вспомогательное вещество с известным эффектом: 63,91 мг лактозы моногидрата.
Кораксан® (Coraxan®) 7,5 мг

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая 7,5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлорида 8,085 мг).


Вспомогательное вещество с известным эффектом: 61,215 мг лактозы моногидрата.
Полный перечень вспомогательных веществ см.в разделе 6.1.


3. Фармацевтическая форма
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Кораксан® (Coraxan®) 5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах. На одной стороне – в виде лого фирмы , с другой – цифра 5.

Таблетку можно разделить на две равные дозы.


Кораксан® (Coraxan®) 7,5 мг: треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, c гравировкой на двух сторонах. На одной стороне в виде лого , на другой – цифры 7,5.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
4.1 Tерапевтические показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, у взрослых пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту. Ивабрадин показан:

- взрослым пациентам с непереносимостью или противопоказаниями к бета-блокаторам

- или в комбинации с бета-блокаторами у пациентов, состояние которых не полностью контролируется приемом оптимальной дозы бета-блокатора.
Лечение хронической сердечной недостаточности:

Ивабрадин показан для лечения хронической сердечной недостаточности NYHA II-IV класса с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 ударов в минуту в комбинации со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, или при противопоказаниях или непереносимости бета-блокаторов (см. раздел 5.1).



4.2 Режим дозирования и способ приема

Дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеются в различных дозировках, с содержанием 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.


Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии:

Рекомендуется принимать решение о начале лечения или титрации дозировки при наличии серии измерений ЧСС: ЭКГ или 24-часового амбулаторного мониторинга.

Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов младше 75 лет. Если после 3-4 недель лечения у вас сохраняются симптомы заболевания, дозы 2,5 мг или 5 мг дважды в день хорошо переносятся и частота сердечных сокращений в покое составляет более 60 ударов в минуту, то дозировка может быть увеличена.

Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в день.

При отсутствии уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения, лечение ивабрадином должно быть прекращено.

Также необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если наблюдается только незначительное уменьшение симптомов и нет клинически значимого уменьшения частоты сердечных сокращений в течение трех месяцев.

Если во время лечения частота сердечных сокращений не превышает 50 ударов в минуту (уд/мин) в состоянии покоя, или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, доза должна быть титрована в сторону уменьшения, при необходимости, вплоть до минимальной 2,5 мг два раза в день (половина таблетки 5 мг два раза в день). После снижения дозы частота сокращений должна подвергаться мониторингу (см. раздел 4.4). Cледует прекратить лечение, если частота сердечных сокращений остается ниже 50 уд/мин или симптомы брадикардии не проходят.
Лечение хронической сердечной недостаточности:

Лечение должно быть начато только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы лечащий врач имел опыт в ведении больных с хронической сердечной недостаточностью.

Обычная начальная рекомендуемая доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в день. После двух недель лечения доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в день, если частота сердечных сокращений в покое постоянно выше 60 ударов/мин или снижена до 2,5 мг два раза в день (половина таблетки 5 мг два раза в день), если частота сердечных сокращений в покое постоянно ниже 50 ударов/мин, или при наличии симптомов, связанных с брадикардией, таких как головокружение, усталость или гипотензия. Если частота сердечных сокращений между 50 и 60 ударов/мин, то необходимо оставить дозу 5 мг два раза в день.

Если в течение лечения частота сердечных сокращений менее 50 ударов/мин в покое или пациент испытывает симптомы, связанные с брадикардией, то доза может быть титрована в сторону следующего понижения дозы у пациентов, получающих 7,5 мг дважды в день или 5 мг дважды в день. Если частота сердечных сокращений в покое постоянно выше 60 ударов/мин, то доза может быть титрована в сторону следующего повышения дозы у пациентов, получающих 2,5 мг дважды в день или 5 мг дважды в день.

Лечение должно быть прекращено, если частота сердечных сокращений остается ниже 50 ударов/мин или сохраняются признаки брадикардии (см. раздел 4.4).
Особые популяции:

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте 75 лет и старше следует назначать более низкую дозировку (2,5 мг два раза в день, т.е. по одной половинке таблетки 5 мг два раза в день), при необходимости дозу можно титровать в сторону увеличения.

Почечная недостаточность:

Для пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина более 15 мл/мин корректировки дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Данные о пациентах с клиренсом креатинина ниже 15 мл/мин отсутствуют, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность.



Печеночная недостаточность:

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью корректировки дозы не требуется. При назначении ивабрадина пациентам с умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, так как исследований с участием этой популяции не проводилось и его прием может вызвать резкое увеличение системной экспозиции (см. разделы 4.3 и 5.2).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ивабрадина в лечении хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте до 18 лет не изучена. Доступные данные описаны в разделах 5.1 и 5.2, но не может быть дано никаких рекомендаций по способу дозирования.

Способ приема

Таблетки следует принимать перорально два раза в день, т.е. по одной таблетке утром и вечером во время еды (см. раздел 5.2).
4.3 Противопоказания


  • Повышенная чувствительность к ивабрадину или одному из вспомогательных веществ (перечисленных в разделе 6.1)

  • Частота сердечных сокращений в состоянии покоя ниже 70 ударов в минуту до начала лечения

  • Кардиогенный шок

  • Острый инфаркт миокарда

  • Тяжелая гипотензия (< 90/50 мм. рт. ст.)

  • Тяжелая печеночная недостаточность

  • Синдром слабости синусового узла

  • Синоатриальная блокада

  • Нестабильная или острая сердечная недостаточность

  • Наличие электрокардиостимулятора (сердечные сокращения вызываются только электрокардиостимулятором)

  • Нестабильная стенокардия

  • Атриовентрикулярная блокада III степени

  • Комбинированная терапия с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, интраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. разделы 4.5 и 5.2)

  • Комбинированная терапия с верапамилом или диалтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и обладают свойствами снижения ЧСС (см.раздел 4.5)

  • Беременность, кормление грудью и женщины фертильного возраста, не использующие надежных методов контрацепции (см. раздел 4.6)



4.4 Особые указания и предосторожности при приеме

Особые предупреждения:



Недостаточная польза клинического исхода у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не имеет положительного влияния на сердечно-сосудистые исходы (например, инфаркт миокарда или кардиоваскулярная смертность) (см. раздел 5.1).
Измерение частоты сердечных сокращений

Принимая во внимание значительные колебания частоты сердечных сокращений в течение времени, периодическое измерение частоты сердечных сокращений, ЭКГ или 24-часовой мониторинг должны быть проведены перед началом лечения и перед титрацией дозы. Это также относится к пациентам с низкой частотой сердечных сокращений, особенно, когда частота сердечных сокращений ниже 50 ударов в минуту или после снижения дозы (см. раздел 4.2).


Сердечная аритмия

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий, высока вероятность того, что он теряет свою эффективность в случае наступления тахиаритмии (например, наджелудочковой или желудочковой пароксизмальной тахикардии). Поэтому назначение ивабрадина не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими видами сердечных аритмий, которые приводят к снижению функции синусного узла.

У пациентов, леченных ивабрадином, риск развития фибрилляции предсердий повышен (см. раздел 4.8). Фибрилляция предсердий была распространена среди пациентов, принимающих одновременно амиодарон или сильнодействующие анти-аритмические средства класса I. Рекомендуется проводить регулярный клинический мониторинг пациентов, проходящих лечение ивабрадином, на предмет обнаружения фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), при наличии клинических показаний мониторинг должен включать мониторинг ЭКГ (например, в случае усиленной стенокардии, учащенного сердцебиения, нерегулярного пульса).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а также должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу, если это произойдет.

Если фибрилляция предсердий разовьется в течение лечения, то необходимо произвести оценку соотношения польза-риск дальнейшего лечения ивабрадином.

За пациентами с хронической сердечной недостаточностью с дефектами внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и с желудочковой дисинхронией должен быть установлен тщательный мониторинг.

Применение у пациентов с атриовентрикулярной блокадой II степени
Назначение ивабрадина пациентам с атриовентрикулярной блокадой II степени не рекомендуется.
Применение у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений

Не следует назначать терапию ивабрадином пациентам, у которых перед началом лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляет менее 70 ударов в минуту (см. раздел 4.3).

Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя постепенно снижается до уровня ниже 50 уд/мин и сохраняется на этом уровне или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, то дозу следует титровать на снижение или прекратить лечение, если сохраняются симптомы брадикардии или ЧСС на уровне ниже 50 уд/мин (см. раздел 4.2).



Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов

Одновременный прием ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, замедляющими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказан (см. раздел 4.3 и 4.5). При комбинированном приеме ивабрадина с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин, проблем, связанных с безопасностью приема, отмечено не было. Дополнительной эффективности ивабрадина при комбинированном приеме с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов установлено не было (см. раздел 5.1).

Хроническая сердечная недостаточность
Сердечная недостаточность должна быть стабильной для принятия решения о лечении ивабрадином. Ивабрадин должен приниматься с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью IV класса по классификации NYHA из-за ограниченного количества данных в этой популяции.



Инсульт

Не рекомендуется прием ивабрадина сразу после инсульта, так как данные о подобных ситуациях отсутствуют.

Зрение

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки. Нет свидетельств того, что лечение ивабрадином оказывает долгосрочное токсическое воздействие на сетчатку (см. раздел 5.1). В случае обнаружения неожиданных нарушений зрительной функции следует рассмотреть вопрос об отмене лечения. При назначении ивабрадина пациентам с пигментным ретинитом (retinitis pigmentosa) следует соблюдать осторожность.

Предосторожности при приеме



Пациенты с гипотензией

Данных о пациентах с легкой или умеренной гипотензией мало, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой гипотензией (артериальное давление < 90/50 мм. рт. ст.) (см. раздел 4.3).

Фибрилляция предсердий – сердечные аритмии

При фармакологической кардиоверсии у пациентов, проходящих терапию ивабрадином, не было выявлено риска наступления (чрезмерной) брадикардии при восстановлении синусного ритма. Однако, по причине отсутствия достаточного количества данных, следует рассмотреть в течение 24 часов после приема последней дозы ивабрадина возможность проведения в несрочном порядке кардиоверсии прямым током.

Применение у пациентов с врожденным синдромом QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Пациентам с врожденным синдромом QT или пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, следует избегать назначения ивабрадина (см. раздел 4.5). Если такая комбинация необходима, следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.

Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное ивабрадином, может усилить удлинение интервала QT, что может стать причиной тяжелой аритмии, в частности, Torsade de Pointes.



Пациенты с гипертензией, требующие корректировки лечения кровяного давления

В исследовании SHIFT больше пациентов испытывало эпизоды повышения давления в группе леченных ивабрадином (7,1%), по сравнению с группой плацебо (6,1%). Наиболее часто эти эпизоды были кратковременными и отмечались после изменения лечения повышенного давления, эти эпизоды были транзиторными и никак не влияли на эффект лечения ивабрадином. В случае изменения лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, леченных ивабрадином, необходим контроль кровяного давления в соответствующем интервале (см. раздел 4.8).



Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу, поэтому приема данного препарата должны избегать пациенты с редко встречающимися проблемами наследственной непереносимости лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или плохой абсорбцией глюкозы-галактозы.
4.5 Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия

Фармакодинамические виды взаимодействия:



Не рекомендуется комбинированный прием

с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как:

  • сердечно-сосудистые препараты, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон),

  • препараты, не предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющие интервал QT (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлокин, галофантрин, пентамидин, сизаприд, эритромицин в/в).

При приеме ивабрадина следует избегать одновременного приема сердечно-сосудистых препаратов и препаратов, не предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющих интервал QT, так как удлинение интервала QT может привести к осложнениям при чрезмерном сокращении частоты сердечных сокращений. Если такая комбинация необходима, то следует проводить тщательный мониторинг работы сердца (см. раздел 4.4).
Предостережения при комбинированном приеме

Калийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может увеличить риск аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардию, в результате сочетание гипокалиемии и брадикардии может спровоцировать наступление тяжелых аритмий, особенно у пациентов с синдромом длинного QT-интервала, как с врожденным, так и с индуцированным.




Фармакокинетические виды взаимодействия:

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)



Метаболизм ивабрадина происходит только с участием цитохрома CYP3A4, при этом ивабрадин является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было показано, что ивабрадин не влияет ни на метаболизм, ни на концентрацию в плазме других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Допускается, что ингибиторы и индукторы CYP3A4 взаимодействуют с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетику в значительной, с клинической точки зрения, мере. В ходе исследований взаимодействия различных медицинских препаратов было установлено, что ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ивабрадина в плазме, а индукторы – приводят к ее снижению. Повышенные уровни концентрации ивабрадина в плазме могут сопровождаться риском наступления чрезмерной брадикардии (см. раздел 4.4).

Противопоказания к комбинированному приему

Противопоказан комбинированный прием с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, интраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. раздел 4.3). Такие мощные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол (200 мг один раз в день ежедневно) и джозамицин (1 г два раза в день) приводили к увеличению средней экспозиции ивабрадина в плазме в 7-8 раз.
С умеренными ингибиторами CYP3A4: специальные исследования взаимодействия, проводившиеся с участием здоровых добровольцев и пациентов, показали, что одновременное применение ивабрадина с веществами, снижающими ЧСС, дилтиаземом или верапамилом, приводило к увеличению экспозиции ивабрадина (увеличение AUC в 2 – 3 раза), а также к дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Прием ивабрадина одновременно с этими лекарственными препаратами противопоказан (см. раздел 4.3 4).

Не рекомендуется комбинированный прием

Грейпфрутовый сок: экспозиция ивабрадина увеличивалась в два раза при одновременном приеме с грейпфрутовым соком. Поэтому прием ивабрадина с грейпфрутовым соком следует избегать.

Предостережения при комбинированном приеме

  • с умеренными ингибиторами CYP3A4: комбинированный прием ивабрадина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с флуконазолом) возможен при начальной дозе 2,5 мг два раза в день и при условии, что частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляет более 70 уд/мин, с проведением мониторинга ЧСС;

  • с индукторами CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum [зверобой продырявленный]) могут привести к снижению экспозиции и активности ивабрадина. Одновременный прием медицинских препаратов, являющихся индукторами CYP3A4, может привести к необходимости коррекции дозы ивабрадина. Было показано, что прием ивабрадина 10 мг два раза в день в комбинации со зверобоем продырявленным приводит к сокращению AUC ивабрадина в 2 раза. Необходимо сократить потребление зверобоя продырявленного во время лечения ивабрадином.



Другие виды комбинированного применения

По результатам специальных исследований фармакологического взаимодействия следующие медицинские препараты не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина: ингибиторы протонного насоса (омепразол, ланзопразол), силденафил, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (симвастатин), блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридинов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, было выявлено, что ивабрадин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику аспирина.

В опорных клинических испытаниях III фазы отсутствовали ограничения на прием нижеперечисленных медицинских препаратов, которые, следовательно, комбинировались с ивабрадином в обычном порядке и не приводили к возникновению обеспокоенности в отношении безопасности приема: ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонного насоса, пероральные противодиабетические препараты, аспирин и другие антитромбоцитарные препараты.


Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.


4.6 Фертильность, беременность и кормление грудью

Женщины фертильного возраста

Женщины фертильного возраста должны применять надежную контрацепцию во время лечения (см. раздел 4.3).


Беременность

Данные о приеме ивабрадина женщинами во время беременности либо недостаточны, либо отсутствуют. Исследования на животных указывают на репродуктивную токсичность. Эти исследования выявили эмбриотоксический и тератогенный эффект (см. раздел 5.3). Потенциальный риск при применении человеком неизвестен, поэтому прием ивабрадина во время беременности противопоказан (см. раздел 4.3).


Кормление грудью

Опыты на животных показывают, что ивабрадин выделяется в молоко, поэтому прием ивабрадина противопоказан при кормлении грудью (см. раздел 4.3).

Женщины, которым необходимо лечение ивабрадином, должны прекратить грудное вскармливание и выбрать другой способ кормления ребенка.
Фертильность

Исследования на крысах не показали никакого эффекта ни на самцах, ни на самках (см. раздел 5.3).


4.7 Влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами

Было проведено специальное исследование с участием здоровых добровольцев. Его целью было оценить возможное влияние ивабрадина на способность вождения автотранспорта. Доказательств того, что ивабрадин влияет на качество вождения автотранспорта, получено не было. Однако в постмаркетинговом опыте применения сообщалось о случаях нарушения способности вождения из-за визуальных симптомов. Ивабрадин может вызвать проявление временных световых ощущений, в основном, в виде фосфенов (см. раздел 4.8). Возможность наступления таких световых ощущений следует учитывать при вождении автотранспорта или управлении механизмами в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно при вождении в ночное время.

Ивабрадин не влияет на способность управления механизмами.
4.8 Побочное действие

Резюме профиля безопасности

В целях изучения ивабрадина проводились клинические исследования, в которых приняло участие около  45 000 человек.

Наиболее частые побочные эффекты ивабрадина: световые ощущения (фосфены) и брадикардия, которые зависят от дозировки и связаны с фармакологическим эффектом препарата.
Таблица со списком побочных эффектов:

В ходе клинических исследований были выявлены следующие нежелательные побочные реакции, оценка которых основана на нижеследующих данных о частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть оценена на основе имеющихся данных).




Органы и системы организма

Частота

Нежелательные

реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто

Эозинофилия

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто

Гиперурикемия

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

Головная боль, в основном в течение первого месяца лечения

Головокружение, возможно связанное с брадикардией



Нечасто*

Обморок, возможно связанный с брадикардией

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто

Световые ощущения (фосфены)

Часто

Нарушения четкости зрения

Нечасто*

Двоение в глазах

Ухудшение зрения



Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто


Вертиго


Нарушения со стороны сердца

Часто

Брадикардия

Атриовентрикулярная блокада I степени (увеличенный интервал PQ на ЭКГ)

Желудочковые экстрасистолы

Фибрилляция предсердий


Нечасто:


Трепетание

Наджелудочковые экстрасистолы



Очень редкие

Атриовентрикулярная блокада II степени. Атриовентрикулярная блокада III степени

Синдром слабости синусового узла



Нарушения со стороны сосудов

Часто

Неконтролируемое кровяное давление

Нечасто*

Гипотензия, возможно связанная с брадикардией

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто


Одышка


Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто


Тошнота

Запор


Диарея

Боль в животе



Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто*


Ангиотек

Сыпь


Редкие*

Эритема

Зуд


Крапивница

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто

Мышечные судороги

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто*

Астения, возможно связанная с брадикардией

Утомление, возможно связанное с брадикардией



Редкие*

Недомогание, возможно связанное с брадикардией

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто

Повышенный креатинин в крови

Удлинение QT-интервала на ЭКГ


*Частота, подсчитанная из клинических исследований для побочных явлений, выявленных в спонтанных сообщениях



Описание избранных побочных реакций:

Световые ощущения (фосфены): отмечены у 14,5% пациентов, описываются как кратковременное ощущение повышенной освещенности на ограниченной части поля зрения. Обычно они возникают при резкой смене освещенности. Фосфены также могут быть описаны как ореол, декомпозиция изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные световые вспышки или множественность изображения (ретинальная персистенция). Фосфены обычно отмечаются в течение первых двух месяцев лечения, после чего они могут возникать вновь. Обычно фосфены описывались как явления легкой или умеренной степени. Все фосфены прекращались во время лечения или по его окончании, из них в большинстве случаев (77,5%) они прекращались во время лечения. Фосфены привели к изменению повседневной жизни или прекращению лечения менее чем 1% пациентов.


У 3,3% пациентов сообщалось о брадикардии в первые 2-3 месяца после начала лечения. 0,5% пациентов испытывали тяжелую брадикардию: 40 ударов/мин или меньше.
В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, в сравнении с 3,8% в группе плацебо. В анализе группы двойных слепых контролируемых исследований фазы II/III продолжительностью не менее 3 месяцев, включавших более 40 000 человек, заболеваемость фибрилляцией предсердий была 4,86% у пациентов, леченных ивабрадином, по сравнению с 4,08% в контрольных группах, что соответствует степени риска 1,26, 95% ДИ [1,15 – 1,39].
Сбор сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях:

Сбор сообщений о подозрении на нежелательные реакции после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы/риска лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозрениях на нежелательные реакции через национальную систему сбора информации.


4.9 Передозировка

Симптомы

Передозировка может привести к тяжелой и длительной брадикардии (см. раздел 4.8).


Лечение

При тяжелых формах брадикардии следует проводить симптоматическое лечение в стационаре. При брадикардии со слабой гемодинамической переносимостью следует проводить симптоматическое лечение, которое может включать в себя внутривенное введение бета-стимулирующих агентов, таких как изопреналин. При необходимости может быть назначена временная электрокардиостимуляция.



5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
5.1 Фармакодинамическое действие
Фармакотерапевтическая группа: Прочие средства для лечения заболеваний сердца, код АТХ: C01EB17.
Механизм действия

Механизм действия ивабрадина заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла сердца, что приводит к удлинению спонтанной диастолической деполяризации и дозозависимому снижению ЧСС. Данный агент не влияет ни на время внутрипредсердного, атриовентрикулярного или внутрижелудочкового проведения, ни на сократительную способность миокарда, ни на желудочковую реполяризацию.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. В определенных обстоятельствах (например, быстрые изменения освещенности) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений. Эти световые ощущения (фосфены) описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости на ограниченной части поля зрения (см. раздел 4.8).
Фармакодинамические эффекты
Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений. Анализ снижения ЧСС при дозах, превышающих 20 мг два раза в день, указывает на тенденцию к наступлению эффекта плато, что сокращает риск наступления тяжелой брадикардии (менее 40 уд/мин) (см. раздел 4.8).

При обычно рекомендуемой дозировке уменьшение ЧСС в состоянии покоя и при физической нагрузке составляет приблизительно 10 уд/мин. Это ведет к снижению нагрузки на сердце и потребления кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет ни на внутрисердечную проводимость, ни на сократительную способность (без отрицательного инотропного действия), ни на реполяризацию желудочков:



  • клинические электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет ни на время атриовентрикулярного и внутрипредсердного проведения, ни на интервалы QT;

  • у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, LVEF, от 30 до 45%) ивабрадин не оказывал негативного воздействия на LVEF.



Клиническая эффективность и безопасность
Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина изучалось в ходе пяти двойных слепых рандомизированных испытаний (три в сравнении с плацебо и по одному в сравнении с атенололом и амлодипином). Всего в этих испытания принимали участие  4 111 пациентов, страдающих стабильной стенокардией, 2 617 из них получали ивабрадин.
Было показано, что, судя по параметрам проведенных тестов с физической нагрузкой, эффективность ивабрадина в дозировке 5 мг два раза в день проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения. Также подтвердилась эффективность дозировки 7,5 мг при приеме два раза в день. В частности, в сравнительном исследовании с использованием компаратора атенолола было установлено дополнительное преимущество перед дозировкой 5 мг два раза в день: при самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивалась приблизительно на 1 минуту после одного месяца приема дозировки 5 мг два раза в день, последующее увеличение продолжительности почти на 25 секунд происходило после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7,5 мг два раза в день. В ходе этого исследования противоангинальные и противоишемические преимущества ивабрадина подтвердились на пациентах в возрасте 65 лет и старше. Эффективность дозировок 5 и 7,5 мг при приеме два раза в день наблюдалась на протяжении всех исследований по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм). Эта эффективность сопровождалась снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме ивабрадина два раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, при приеме ивабрадина в комбинации с атенололом 50 мг один раз в день, был показан его дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приема).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 725 пациентов не было выявлено дополнительной эффективности ивабрадина по сравнению с амлодипином при самой низкой активности препарата (12 часов после перорального приема дозы), при этом дополнительная эффективность была показана при пиковой активности препарата (через 3-4 часа после перорального приема дозы).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 1277 пациентов ивабрадин демонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в ответе на лечение (определяемую как снижение, по крайней мере, 3-х приступов стенокардии в неделю и/или увеличение времени депрессии ST сегмента на 1 мм, по крайней мере, на 60 с в течение тредмил-теста) на фоне приема амлодипина 5мг/сут или нифедипина GITS 30 мг/сут (через 12 часов приема ивабрадина внутрь) после 6 недельного периода лечения (OR=1.3, 95% ДИ [1,0-1,7]; p=0,012). Ивабрадин не показал дополнительной эффективности на вторичные конечные точки EET параметров в течение всего периода действия препарата, в то время как на пике (3-4 часа после приема ивабрадина внутрь) была продемонстрирована дополнительная эффективность.
В ходе исследований эффективности ивабрадин полностью сохранял свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической толерантности (потери эффективности) во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдалось. Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина было вызвано дозозависимым снижением ЧСС и значимым уменьшением так называемого двойного произведения (частота сердечных сокращений, помноженная на систолическое артериальное давление) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние препарата на артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов было ничтожно малым и не являлось клинически значимым.
Продолжительное снижение частоты сердечных сокращений было показано при участии пациентов, которые получали ивабрадин в течение не менее года (n = 713). Влияния на метаболизм глюкозы или жиров не наблюдалось.
Противоангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина сохранялась у пациентов с диабетом (n = 457), профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности всей популяции.
Было проведено крупное исследование BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов с коронарной болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ<40%), получавших оптимальную исходную терапию, включавшую бета-блокаторы у 86,9% пациентов. Основным критерием эффективности было сочетание сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нового случая или усугубления сердечной недостаточности. Исследование не показало разницы в достижении первичного композитного критерия в группе ивабрадина и в группе плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,00 при p=0,945).

При апостериорном анализе подгруппы пациентов с симптомами стенокардии при рандомизации (n=1507) не было получено сигналов по безопасности касательно сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с плацебо 15,5%, р=0,05).


Крупное исследование SIGNIFY было проведено с участием 19102 пациентов с болезнью коронарных артерий и без клинических проявлений сердечной недостаточности (LVEF>40%), получавших оптимальную базовую терапию. Терапевтическая схема с применением более чем утвержденной дозировкой (начальная доза 7,5 мг дважды в день (5 мг дважды в день, если возраст ≥75 лет) и титрация до 10 мг дважды в день). Основным критерием был композит кардиоваскулярной смертности и нефатального инфаркта миокарда. Исследование не показало различий в первичной композитной конечной точке (PCE) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08, р=0,197). О брадикардии сообщалось у 17,9% пациентов в группе ивабрадина (у 2,1% - в группе плацебо). 7,1% пациентов в исследовании получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.

Небольшое статистически значимое увеличение PCE было обнаружено в заранее определенной подгруппе пациентов со стенокардией класса II или выше по ССS исходно (n=12049) (ежегодная частота 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин/плацебо 1,18, p=0,018), но не в подгруппе общей стенокардии с классом ≥ I (n=14286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,11, р=0,110).

Использование дозировки в исследовании выше одобренной не полностью объясняет эти результаты.
SHIFT было большим мультицентровым, международным, рандомизированным двойным слепым плацебо контролируемым исследованием с участием 6505 взрослых пациентов со стабильной ХСН (в течение ≥ 4 недель).

В исследовании принимала участие популяция пациентов с сердечной недостаточностью класса II-IV по классификации NYHA, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ≤35%) и с частотой сердечных сокращений ≥70 ударов/мин. Пациенты получали стандартное лечение, включая бета-блокаторы (89%), ингибиторы АПФ и/или ангиотензин II антагонисты (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые агенты (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лечение 7,5 мг дважды в день. Средняя последующая продолжительность лечения составляла 22,9 месяцев.

Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением количества сердечных сокращений в среднем на 15 ударов/мин от базового значения 80 ударов/мин. Разница в сердечных сокращениях между ивабрадином и плацебо составила 10,8 уд/мин на 28 день, 9,8 уд/мин на 12 месяц и 8,3 уд/мин на 24 месяц.

Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение риска на 18% по отношению к первичной композитной точке сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0,82, 95% CI [0,75%;0.90]-p<0,0001), что было очевидно после 3-х месяцев лечения от начала терапии. Снижение абсолютного риска составило 4,2%. Результат на первичную конечную точку в основном был зависим от конечной точки сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (абсолютный риск снизился на 4,7%) и смертности от сердечной недостаточности (абсолютный риск снизился на 1,1%).


Эффект лечения на первичную композитную конечную точку, её компоненты и вторичные конечные точки.






Ивабрадин (N=3241)

n(%)


Плацебо (N=3264)

n(%)


Относительный риск

[95CI]


Значение р

Первичная композитная конечная точка

793 (24.47)

937 (28.71)

0.82 [0.75; 0.90]

<0.0001

Компоненты композита:

- СС смертность

- госпитализация из-за ухудшения СН


449 (13.85)

514 (15.86)


491 (15.04)

672 (20.59)


0.91 [0.80; 1.03]

0.74 [0.66; 0.83]


0.128


<0.0001

Другие вторичные конечные точки:

- Все причины смерти

- Смерть от СН

- Госпитализация по любой причине

- Госпитализация по СС причине




503 (15.52)


113 (3.49)

1231 (37.98)


977 (30.15)


552 (16.91)


151 (4.63)

1356 (41.54)


1122 (34.38)


0.90 [0.80; 1.02]


0.74 [0.58;0.94]

0.89 [0.82;0.96]


0.85 [0.78; 0.92]


0.092
0.014

0.003
0.0002

Снижение в первичной точке наблюдалось равным образом независимо от пола, NYHA класса, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности, наличия диабета или гипертензии в истории болезни.


В подгруппе пациентов с ЧСС˃75 уд/мин (n=4150) наблюдалось большее снижение в первичной композитной точке на 24% (относительный риск: 0,76, 95% CI [0,68;0,85] - p<0,0001) и в других вторичных точках, включая смертность по всем причинам (относительный риск: 0,83, 95% CI [0,72;0,96] – p=0,0109) и СС смерть (относительный риск: 0,83, 95% CI [0,71;0,97] – p=0,0166). В этой подгруппе пациентов профиль безопасности ивабрадина был в соответствии с данным профилем в других популяциях.
Наблюдалось значительное улучшение по первичной композитной конечной точке во всех группах пациентов, получающих бета-блокаторы (относительный риск: 0,85, 95% CI [0,76;0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС˃75 уд/мин и на рекомендуемых целевых дозах бета-блокаторов не наблюдалось статистически значимой пользы на первичную конечную точку (относительный риск: 0,97, 95% CI [0,74;1,28]) и на другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию из-за ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0,79, 95% CI [0,56;1,10]) или смерть от сердечной недостаточности (относительный риск: 0,69, 95% CI [0,31;1,53]).
Наблюдалось значительное улучшение класса NYHA в последнем значении, у 887 (28%) пациентов на ивабрадине было улучшение по сравнению с 776 (24%) пациентами, принимавших плацебо (р=0,001).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов были проведены специфические офтальмологические исследования, с целью задокументировать функцию систем колбочек и палочек, а также афферентных зрительных путей (т.е. электроретинограмма, статическое и кинетическое зрительные поля, цветное зрение, острота зрения). У пациентов, принимающих ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии более 3 лет, ивабрадин не показал ретинальной токсичности.

Педиатрическая популяция:
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено на 116 пациентах педиатрической популяции с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) (из них 17 в возрасте 6-12 месяцев, 36 – 1-3 года и 63 – 3-18 лет). 74 пациента получали ивабрадин (соотношение 2:1) дополнительно к оптимальной базисной терапии.

Начальная доза составляла 0,02 мг/кг два раза в день в возрастной подгруппе 6-12 месяцев, 0,05 мг/кг два раза в день в возрастной подгруппе 1-3 года и 3-18 лет менее 40 кг, а также 2,5 мг два раза в день в возрастной подгруппе 3-18 лет и ≥ 40 кг. Доза была адаптирована в зависимости от терапевтического ответа с максимальными дозами 0,2 мг/кг два раза в день, 0,3 мг/кг два раза в день и 15 мг два раза в день, соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли перорально в жидкой лекарственной форме или таблетках два раза в день. Отсутствие фармакокинетической разницы между двумя формами было показано в открытом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном с оценкой двух периодов у 24 взрослых здоровых добровольцев.


В течение периода титрования в срок от 2 до 8 недели достигнуто снижение частоты сердечных сокращений на 20% без брадикардии у 69,9% пациентов в группе ивабрадина, по сравнению с 12,2% в группе плацебо (Отношение шансов: E = 17,24; ДИ 95% [5.91; 50.30]).
Средние дозы ивабрадина, позволяющие достичь урежения сердечного ритма на 20%, составили 0,13 ± 0,04 мг /кг два раза в день, 0,10 ± 0,04 мг / кг два раза в день и 4,1 ± 2,2 мг два раза в день для возрастных субпопуляций 1-3 года, 3-18 лет с массой тела менее 40 кг, 3-18 лет и с массой тела ≥ 40 кг, соответственно.

Через 12 месяцев наблюдения средняя фракция выброса левого желудочка возросла с 31,8% до 45,3% в группе ивабрадина по сравнению с динамикой с 35,4% до 42,3% в группе плацебо. Наблюдалось улучшение класса NYHA у 37,7% пациентов в группе ивабрадина по сравнению с 25,0% пациентов в группе плацебо. Различия не были статистически значимыми.

Профиль безопасности в течение одного года наблюдения был аналогичен описанному у взрослых пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
Долгосрочные эффекты ивабрадина на рост, половое созревание и общее развитие, а также долгосрочная эффективность терапии ивабрадином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не были изучены.
Европейское Медицинское Агентство отклонило обязательную подачу результатов исследований Кораксана при лечении стенокардии во всех субпопуляциях педиатрических популяций.

Европейское Медицинское Агентство отклонило обязательную подачу результатов исследований Кораксана при лечении хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев.



5.2 Фармакокинетические свойства
При попадании в организм ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in vivo не показал склонности к биологическому преобразованию. Было установлено, что N-деметилированный метаболит ивабрадина является основным активным метаболитом у человека.

Aбсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и почти полностью абсорбируется при пероральном приеме, пиковое значение его содержания в плазме достигается приблизительно через 1 час при приеме натощак. Абсолютная биодоступность таблеток ивабрадина с пленочным покрытием составляет около 40% вследствие эффекта первого прохождения через кишечник и печень.

Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию в плазме на 20-30%. Рекомендуется принимать таблетку во время еды, чтобы снизить интраиндивидуальные колебания экспозиции (см. раздел 4.2).



Распределение

Ивабрадин приблизительно на 70% связывается с белками плазмы, и объем распределения у пациентов в стационарном состоянии близок к 100 л. Максимальная концентрация в плазме при постоянном приеме в рекомендованной дозировке 5 мг два раза в день составляет 22 нг/мл (CV=29%). Средняя концентрация в плазме в стационарном состоянии составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления исключительно цитохромом P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-деметилированный метаболит (S 18982), его экспозиция составляет приблизительно 40% от исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин обладает низким аффинитетом в отношении CYP3A4, он не оказывает клинически релевантной индукции или ингибиции на CYP3A4 и, таким образом, маловероятно, чтобы он был способен изменить метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме. И наоборот, мощные ингибиторы и индукторы могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел 4.5).

Выведение

Основной период полувыведения ивабрадина из плазмы составляет 2 часа (70-75%от площади AUC), а окончательный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин, почечный клиренс – около 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и с калом. Около 4% от пероральной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного продукта.

Линейность/ нелинейность

Кинетика ивабрадина для всех дозировок от 0,5 до 24 мг является линейной.

Отдельные категории популяции:

  • Пожилые: фармакокинетических различий (AUC и Cmax) между пациентами пожилого (≥ 65 лет) или очень пожилого возраста (≥ 75 лет) и популяцией в целом не наблюдалось (см. раздел 4.2).

  • Нарушение функции почек: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 до 60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина очень ограничено, это связано с низким участием почечного клиренса (около 20 %) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. раздел 4.2).

- Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) несвязанная АUC ивабрадина и основного активного метаболита была приблизительно на 20% выше, чем у лиц с функцией печени в норме. Данных недостаточно для того, чтобы сделать выводы о пациентах с умеренной печеночной недостаточностью. Данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью нет (см. разделы 4.2 и 4.3).

- Педиатрическая популяция: Фармакокинетический профиль ивабрадина у педиатрических больных с хронической сердечной недостаточностью в возрасте от 6 месяцев до 18 лет аналогичен фармакокинетике, описанной у взрослых, когда схема титрования основывается на возрасте и весе.



Связь между фармакокинетикой (ФК) и фармакодинамикой (ФД)

Анализ связи между ФК и ФД показал, что снижение ЧСС находится почти в линейной зависимости от роста концентрации в плазме ивабрадина и метаболита S 18982 в дозах вплоть до 15-20 мг при ежедневном двукратном приеме. При более высоких дозах ЧСС уже не снижается пропорционально концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию к достижению плато. Высокая экспозиция ивабрадина, которая может наступить при комбинированном приеме с мощными ингибиторами CYP3A4, может привести к резкому снижению ЧСС, хотя этот риск снижается благодаря умеренным ингибиторам CYP3A4 (см. раздел 4.3, 4.4 и 4.5). Взаимосвязь параметров ФК/ФД ивабрадина у педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью похожа на взаимосвязь параметров ФК/ФД, описанных у взрослых.

5.3 Доклинические данные о безопасности
Согласно доклиническим данным, основанным на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, потенциала генотоксичности и канцерогенности, специфический риск для человека отсутствует. Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не выявили влияния ивабрадина на фертильность самцов и самок крыс. Когда во время вынашивания в период органогенеза животные получали препарат в дозах, близких к терапевтическим, это приводило к более частому развитию дефектов сердца у плода крыс и небольшому количеству случаев развития плодов с эктродактилией у кроликов.

Когда собаки получали ивабрадин (в дозах 2, 7 или 24 мг/кг/день) в течение одного года, у них наблюдались обратимые изменения функции сетчатки, которые, однако, не сопровождались нарушениями зрительных структур. Эти данные совпадают с фармакологическим эффектом ивабрадина, что связано с его взаимодействием с гиперполяризированными токами Ih в сетчатке, которые по своим характеристикам во многом сходны с током водителя сердечного ритма If.

Другие долгосрочные исследования повторного применения и исследования канцерогенности не выявили никаких клинически релевантных изменений.
Оценка риска для окружающей среды

Оценка риска ивабрадина для окружающей среды проводилась в соответствии с Европейскими руководящими указаниями.

Результаты этих оценок говорят об отсутствии риска ивабрадина для окружающей среды и о том, что ивабрадин не представляет собой угрозы для окружающей среды.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1 Список вспомогательных веществ

Центральная часть

Моногидрат лактозы

Магния стеарат (E 470 B)

Кукурузный крахмал

Мальтодекстрин

Диоксид кремния, коллоидный безводный (Е 551)

Пленочное покрытие

Гипромеллоза (E 464)

Титана диоксид (E171)

Макрогол 6000

Глицерин (E 422)

Магния стеарат (E 470 B)

Железа оксид желтый (Е 172)

Железа оксид красный (Е 172)
6.2 Несовместимость
Не применимо.
6.3 Срок хранения
3 года.
6.4 Особые указания для хранения
Хранить при температуре не выше 30°C.
6.5 Тип и объем упаковки
Контурная ячейковая упаковка (алюминий/ПВХ) в картонной пачке.
Объем упаковки

Коробки содержат по 14, 28 и 56 таблеток.


6.6 Особые предупреждения по выбрасыванию

Специальных требований нет.



Условия отпуска

Медицинский препарат для отпуска по рецепту врача.


7. ДЕРЖАТЕЛЬ ТОРГОВОЙ ЛИЦЕНЗИИ
Les Laboratoires Servier (Ле Лаборатуар Сервье)

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

France (Франция)



SPC_Coraxan®_09.2016 /




Каталог: sites -> default -> files -> u103
files -> Ирвин Ялом Лечение от любви и другие психотерапевтические новеллы
files -> Оценка элементного статуса в определении нутриентной обеспеченности организма. Значение нарушений элементного статуса при различной патологии
files -> Проблема безопасности продуктов питания
files -> Примерная программа профессионального модуля
files -> Бета-адреноблокаторы в терапии артериальной гипертензии// Лечащий врач. 2015. № С. 12-14
files -> Тамбовское областное государственное бюджетное учреждение «научная медицинская библиотека»
u103 -> Название лекарственного препарата арифон ретард (arifon retard), таблетки пролонгированного действия с пленочным покрытием


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница