Клинические и патофизиологические детерминанты течения ишемической болезни сердца 14. 00. 06 кардиология 14. 00. 16 патологическая физиология

Малинова Лидия Игоревна

14.00.16 – патологическая физиология

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Саратов 2008

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Довгалевский Павел Яковлевич;

доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич.

Официальные оппоненты:

чл.-кор. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кухарчук Валерий Владимирович;

доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович;

доктор медицинских наук, профессор Моррисон Виталий Викторович.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «___»_________2008 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012,
г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан «___»________2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Кодочигова А.И.

В многочисленных исследованиях [Muller J.E. et al., 1989; Wilson W.F. et al., 1998; Grundy S.M. et al., 1998; Jousilahti P. et al., 1999; Griselli N. et al., 1999; Taylor A.J. et al., 2000; Virmani R. et al., 2001; Aronow H.D. et al., 2001; Franklin S.S. et al., 2001; Do Lee C. et al., 2001; Stone P.H. et al., 2003; Brook R.D. et al., 2003; Mora S., 2005; LaMonte M. J. et al., 2005] изучались наиболее значимые клинические предикторы острого коронарного события. К настоящему моменту предложено изобилие маркеров дестабилизации атеросклеротической бляшки [Титов В.Н. и соавт., 2002; Шевченко А.О., 2006; Panda D. et al., 1997; Christerson R.H. et al., 1998; Collinson P. et al., 2000; Marcu L. et al., 2001; Kim L.J. et al., 2002; Anand D., 2003; Conway D.G. et al., 2003; Adachi Y. et al., 2003; Schwartz R.S. et al., 2003]. Однако прогнозирование острого коронарного события – несовершенно [Ebell M.H. et al., 1996; Almeida R. et al., 2006], и ОКС по большей части развивается непредсказуемо и неожиданно [Шевченко О.П., 2002, 2005, 2006; MILIS, 1990; Glickman S.W. et al., 2007]. Продолжающийся рост распространенности хронической сердечной недостаточности [Беленков Ю.Н. и соавт., 2003, 2006] свидетельствует о неполной реализации резервов коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у кардиологических больных. Углубление знаний о патогенетических закономерностях формирования и течения ИБС позволит оптимизировать методы патогенетической коррекции, построения прогноза и принятия научно обоснованных решений как в лечебной практике, так и в системе управления здравоохранения.

Возникновение ИБС и ее прогноз во многом определяются характером и степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий [Gladov S. et al., 1987; Falk E. et al., 1995; Fuster V. et al., 1999; Januzzi J. et al., 2002; Virmani R. et al., 2002], т.е. формированием коронарной недостаточности [Лупанов В.П. и соавт., 2000]. Параметры коронарного кровотока зависят от гемодинамических, метаболических, генетических, инволюционных факторов и внешних воздействий [Bern J.N. et al., 2004; Malota Z. et al., 2007; Nobili M. et al., 2008]. Наименее изученным в клиническом отношении остается состояние коронарного кровотока, его геометрия, структура, межклеточные взаимодействия в потоке, их вклад в патогенез ишемической болезни сердца и прогностическая значимость. В условиях современного роста инновационных технологических возможностей коррекции патологических процессов в человеческом организме особенно злободневным становится формирование фундаментальной базы указанного воздействия, что составляет значимый компонент приоритетного научного направления РФ «Технология живых систем». Все вышесказанное и обусловило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить возможность биотехнологической коррекции состояния сердечно-сосудистой системы при ишемической болезни сердца на основании комплексной оценки клинических и патофизиологических детерминант ее течения.

1. 
   Провести ретроспективный анализ течения ишемической болезни сердца на фоне артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа и без ассоциированных состояний.
   
2. 
   Изучить агрегатно-суспензионные свойства крови больных ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с аналогичными параметрами пациентов с ишемической болезнью сердца в условиях коморбидности.
   
3. 
   Изучить функциональное состояние эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с аналогичными параметрами больных ишемической болезнью сердца, имеющих ассоциированные состояния.
   
4. 
   Изучить состояние системы провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с таковыми у больных ишемической болезнью сердца, протекающей на фоне сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии и практически здоровых лиц.
   
5. 
   Изучить морфо-функциональне и кинетические параметры кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации в сопоставлении с таковыми у пациентов с ишемической болезнью сердца, протекающей на фоне сахарного диабета 2-го типа или артериальной гипертензии и практически здоровых лиц (in vitro).
   
6. 
   На основании комплексной оценки маркеров агрегатно-суспензионного состояния крови, морфофункциональных параметров эритроцитов и характеристик структуры кровотока выбранных групп пациентов построить аналитическую модель течения ишемической болезни сердца.
   
7. 
   Разработать ранговую систему клинических и патофизиологических детерминант течения ишемической болезни сердца для мониторинга коронарного риска, оптимизации индивидуального прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца.
   
8. 
   Разработать научно обоснованную концепцию роли нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови в патогенезе ишемической болезни сердца и оценить возможность их биотехнологической коррекции.
   

• 
  Определены дополнительные параметры, характеризующие формирование структуры кровотока при стабильном течении ишемической болезни сердца и при развитии острого коронарного события: морфофункциональные кластеры кровотока при ИБС, ее ассоциации с сахарным диабетом 2-го типа или с артериальной гипертензией.
  
• 
  Получена комплексная аналитическая база временных и скоростных характеристик течения ишемической болезни сердца (стабильная стенокардия с фиксированным порогом ишемии) и при ее ассоциации с артериальной гипертензией или с сахарным диабетом 2-го типа; установлены особенности динамики наступления острых коронарных событий для указанных групп больных; показана прогностическая значимость скоростных характеристик биохимических (уровни общего холестерина, триглицеридов и глюкозы), инструментальных (фракция выброса левого желудочка), гемореологических (гематокрит, количество лейкоцитов) параметров и маркеров агрегатно-суспензионного состояния цельной крови.
  
• 
  Доказана роль уровня гликемии и скорости ее изменения для регуляции агрегатно-суспензионного состояния крови у больных ишемической болезнью сердца, реализующаяся через модификацию морфофункциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов и изменение динамической кластеризации кровотока. Установлен эритроцитарно-мембранный путь реализации влияния уровня глюкозы крови на динамическую кластеризацию кровотока у больных ишемической болезнью сердца.
  
• 
  Показан эндотелийнезависимый компонент влияния уровня эндотелинов, прововоспалительных цитокинов, глюкозы крови, инсулина и гепарина на структуру кровотока больных ишемической болезнью сердца.
  
• 
  Доказана функциональная взаимосвязь уровня экспрессии маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, ДЭК), провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα) и формирования прогностически неблагоприятных морфофункциональных кластеров структуры кровотока у больных ишемической болезнью сердца.
  
• 
  На принципиально новом клинико-экспериментальном уровне построена аналитическая модель течения ишемической болезни сердца, положенная в основу ранговой системы детерминант течения ишемической болезни сердца для индивидуального мониторирования коронарного риска.
  
• 
  Разработана научно обоснованная концепция роли нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови при ишемической болезни сердца, основанная на последовательности формирования и количественной взаимосвязи нарушений агрегатно-суспензионного состоянии крови, эндотелиальной дисфункции, состояния системы провоспалительных цитокинов, уровня постпрандиальной гликемии и динамических характеристик структуры кровотока.
  
• 
  Обоснован субъект биотехнологической коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца – морфофункциональные кластеры кровотока.
  

Результаты исследования дополняют фундаментальные представления о формировании и течении ишемической болезни сердца, роли нарушений агрегатно-суспензионного состоянии крови в механизме дестабилизации коронарного кровотока как основы наступления острого коронарного события. Полученные данные формируют теоретическую базу нового направления клинической кардиологии – биотехнология сердечно-сосудистой системы. Разработанная аналитическая модель и ранговая система детерминант течения ишемической болезни сердца позволяют решить актуальную проблему кардиологии: индивидуальный мониторинг коронарного риска и прогноз у больных ишемической болезнью сердца.

• 
  Ассоциированные с ишемической болезнью сердца состояния (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа) характеризуются специфичными нарушениями агрегатно-суспензионного состояния крови и морфофункциональных кластеров кровотока, существенно влияющими на клинический вариант течения основной патологии: стабильное или осложненное течение, количество острых коронарных событий, скорость формирования хронической сердечной недостаточности.
  

• 
  Наступление острого коронарного события ассоциировано с формированием прогностически неблагоприятного типа нарушений жидкостного состояния крови и его динамики: повышение глюкозочувствительности эритроцитарной системы крови, переход ее в неустойчивое состояние, появление смешанных эритроцитарно-лейкоцитарных агрегатов резистентных к физиологическим значениям напряжения сдвига, формирование эхиноцитарного кластера красной крови, увеличение ширины периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней.
  
• 
  Значимыми предикторами осложненного течения ишемической болезни сердца являются скоростные характеристики биохимических, гемореологических и инструментальных параметров: скорость изменения уровней общего холестерина, триглицеридов, глюкозы крови, гематокрита, вязкости цельной крови на низких скоростях сдвига и фракции выброса левого желудочка.
  

• 
  Установлено эндотелийнезависимое влияние возрастающих концентраций глюкозы, эндотелина-1 и провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли α) на формирование прогностически неблагоприятного типа нарушений структуры кровотока и агрегатно-суспензионного состояния крови.
  
• 
  Нарушение динамической морфофункциональной кластеризации кровотока, ассоциированное с прогрессированием атерогенеза и повышением риска интракоронарного тромбоза, является потенциально обратимым и может рассматриваться как субстрат биотехнологической коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца.
  

Результаты исследования используются в образовательной деятельности ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии Росмедтехнологии», в учебном процессе на кафедре геронтологии и гериатрии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава». Практические рекомендации, полученные в результате проведения исследования, используются в лечебной работе ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии росмедтехнологии».

Основные результаты диссертационного исследования доложены на областных, всероссийских и международных конференциях: I Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 1996); I Всероссийская национальная ассамблея кардиологов (Саратов, 1998); International School for Junior Scientists and Students on Optics, Laser Physics & Biophysics, Workshop on Optical Technologies in Biophysics and Medicine (Saratov, 2002, 2004, 2005, 2006), международная конференция «Проблемы и перспективы прецизионной механики и управления в машиностроении» (Саратов, 2002); I Общероссийский съезд, V ежегодная конференция Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность’ 2004» (Москва, 2004); II и III научно-практическая конференция «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» (Москва, 2004, 2006); Российский научный форум «Мир людей с ограниченными возможностями» (Москва, 2005); VI ежегодная конференция Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность’ 2005» (Москва, 2005); Всероссийская научно-практическая конференция «Гемореология в макро- и микроциркуляции» (Ярославль, 2005); VIII Всероссийский научный форум «КАРДИОЛОГИЯ 2006» (Москва, 2006); II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006); Всероссийская научно-практическая конференция "Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях" (Москва, 2006), 9 Международная научная школа по оптике, лазерной физике и биофизике (Саратов, 2006); Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2006); II конгресс (VIII конференция) Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ-2007».

По результатам исследования опубликовано 70 печатных работ, из них 11 в реферируемых журналах, 10 – в рекомендованных ВАК РФ (на момент опубликования), 17 – в зарубежных реферируемых изданиях, 4 – монографии.

Диссертация изложена на 344 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 112 отечественных и 246 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами, 110 рисунками и 3 схемами.

Исследование проводилось поэтапно: I – ретроспективный анализ клинического течения ишемической болезни сердца, II – клинико-экспериментальный и III – аналитический этапы (рис. 1).

• 
  больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов [ Selzer A., Cohn K., 1972] (группа I);
  

• 
  больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов на фоне сахарного диабета 2-го типа (группа II);
  
• 
  больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов ассоциированной с артериальной гипертензией I степени по классификация ВОЗ и МОАГ (1999) (группа III).
  

Рис. 1 Дизайн исследования

Для проведения клинико-экспериментального этапа проводилась рандомизация пациентов из числа включенных в ретроспективный анализ течения ИБС, методом последовательных номеров [Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001]. Включение пациента в клинико-экспериментальный этап исследования осуществлялось на добровольной основе с соблюдением всех требований к клиническим исследованиям, изложенным в Хельсинкской декларации. Для получения репрезентативных выборок осуществлялось дополнительное введение больных из числа госпитализированных в ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии росмедтехнологии» согласно критериям включения, исключения (табл. 2) и невключения. Учитывая вариабельность вариантов течения ишемической болезни сердца в выбранных группах (стабильное течение и осложненное наступлением острых коронарных событий течение) для получения клинико-экспериментального материала дополнительно проводилось обследование больных следующих групп:

• 
  больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST без артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа (группа I b);
  
• 
  больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST с артериальной гипертензией, без сахарного диабета 2-го типа (группа II b);
  
• 
  больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST без артериальной гипертензии, на фоне сахарного диабета 2-го типа (группа III b).