Клинические и патофизиологические детерминанты течения ишемической болезни сердца 14. 00. 06 кардиология 14. 00. 16 патологическая физиология



страница1/5
Дата01.05.2016
Размер0.66 Mb.
ТипАвтореферат диссертации
  1   2   3   4   5


На правах рукописи

Малинова Лидия Игоревна


КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ТЕЧЕНИЯ
ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
14.00.06 – кардиология

14.00.16 – патологическая физиология


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Саратов 2008

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Довгалевский Павел Яковлевич;

доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич.

Официальные оппоненты:

чл.-кор. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кухарчук Валерий Владимирович;

доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович;

доктор медицинских наук, профессор Моррисон Виталий Викторович.



Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «___»_________2008 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012,
г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан «___»________2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Кодочигова А.И.



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) на протяжении десятилетий остается ведущей причиной инвалидизации и смертности населения многих стран мира и Российской Федерации в том числе [Чазов Е.И., 2002; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2003; Госкомстат РФ, 2006, 2007; Braunwald E., 1988]. По данным ВОЗ, в настоящее время от сердечно-сосудистой патологии ежегодно умирают 17 млн. человек, при этом на долю ИБС приходится более 54% [WHO Mortality Database, 2002, 2005]. Согласно прогнозу ведущих кардиологов мира, к 2010 году ИБС станет главной причиной общей смертности во всех странах земного шара [Чазов Е.И. и соавт., 2004; Беленков Ю.Н. и соавт., 2003, 2006]. Смертность от ИБС в большинстве случаев связана с развитием острых коронарных событий (ОКС), включающих в себя, согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества, внезапную сердечную смерть, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию [Van de Werf F. et al., 2003, 2006]. Нелетальное ОКС модифицирует течение ишемической болезни сердца, ускоряя формирование и прогрессирование хронической сердечной недостаточности, сокращая продолжительность жизни и ухудшая ее качество [Довгалевский П.Я. и соавт., 2005, Мареев В.Ю. и соавт., 2006].

В многочисленных исследованиях [Muller J.E. et al., 1989; Wilson W.F. et al., 1998; Grundy S.M. et al., 1998; Jousilahti P. et al., 1999; Griselli N. et al., 1999; Taylor A.J. et al., 2000; Virmani R. et al., 2001; Aronow H.D. et al., 2001; Franklin S.S. et al., 2001; Do Lee C. et al., 2001; Stone P.H. et al., 2003; Brook R.D. et al., 2003; Mora S., 2005; LaMonte M. J. et al., 2005] изучались наиболее значимые клинические предикторы острого коронарного события. К настоящему моменту предложено изобилие маркеров дестабилизации атеросклеротической бляшки [Титов В.Н. и соавт., 2002; Шевченко А.О., 2006; Panda D. et al., 1997; Christerson R.H. et al., 1998; Collinson P. et al., 2000; Marcu L. et al., 2001; Kim L.J. et al., 2002; Anand D., 2003; Conway D.G. et al., 2003; Adachi Y. et al., 2003; Schwartz R.S. et al., 2003]. Однако прогнозирование острого коронарного события – несовершенно [Ebell M.H. et al., 1996; Almeida R. et al., 2006], и ОКС по большей части развивается непредсказуемо и неожиданно [Шевченко О.П., 2002, 2005, 2006; MILIS, 1990; Glickman S.W. et al., 2007]. Продолжающийся рост распространенности хронической сердечной недостаточности [Беленков Ю.Н. и соавт., 2003, 2006] свидетельствует о неполной реализации резервов коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у кардиологических больных. Углубление знаний о патогенетических закономерностях формирования и течения ИБС позволит оптимизировать методы патогенетической коррекции, построения прогноза и принятия научно обоснованных решений как в лечебной практике, так и в системе управления здравоохранения.

Возникновение ИБС и ее прогноз во многом определяются характером и степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий [Gladov S. et al., 1987; Falk E. et al., 1995; Fuster V. et al., 1999; Januzzi J. et al., 2002; Virmani R. et al., 2002], т.е. формированием коронарной недостаточности [Лупанов В.П. и соавт., 2000]. Параметры коронарного кровотока зависят от гемодинамических, метаболических, генетических, инволюционных факторов и внешних воздействий [Bern J.N. et al., 2004; Malota Z. et al., 2007; Nobili M. et al., 2008]. Наименее изученным в клиническом отношении остается состояние коронарного кровотока, его геометрия, структура, межклеточные взаимодействия в потоке, их вклад в патогенез ишемической болезни сердца и прогностическая значимость. В условиях современного роста инновационных технологических возможностей коррекции патологических процессов в человеческом организме особенно злободневным становится формирование фундаментальной базы указанного воздействия, что составляет значимый компонент приоритетного научного направления РФ «Технология живых систем». Все вышесказанное и обусловило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить возможность биотехнологической коррекции состояния сердечно-сосудистой системы при ишемической болезни сердца на основании комплексной оценки клинических и патофизиологических детерминант ее течения.



Задачи исследования

  1. Провести ретроспективный анализ течения ишемической болезни сердца на фоне артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа и без ассоциированных состояний.

  2. Изучить агрегатно-суспензионные свойства крови больных ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с аналогичными параметрами пациентов с ишемической болезнью сердца в условиях коморбидности.

  3. Изучить функциональное состояние эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с аналогичными параметрами больных ишемической болезнью сердца, имеющих ассоциированные состояния.

  4. Изучить состояние системы провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с таковыми у больных ишемической болезнью сердца, протекающей на фоне сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии и практически здоровых лиц.

  5. Изучить морфо-функциональне и кинетические параметры кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации в сопоставлении с таковыми у пациентов с ишемической болезнью сердца, протекающей на фоне сахарного диабета 2-го типа или артериальной гипертензии и практически здоровых лиц (in vitro).

  6. На основании комплексной оценки маркеров агрегатно-суспензионного состояния крови, морфофункциональных параметров эритроцитов и характеристик структуры кровотока выбранных групп пациентов построить аналитическую модель течения ишемической болезни сердца.

  7. Разработать ранговую систему клинических и патофизиологических детерминант течения ишемической болезни сердца для мониторинга коронарного риска, оптимизации индивидуального прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца.

  8. Разработать научно обоснованную концепцию роли нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови в патогенезе ишемической болезни сердца и оценить возможность их биотехнологической коррекции.

Научная новизна результатов исследования


  • Определены дополнительные параметры, характеризующие формирование структуры кровотока при стабильном течении ишемической болезни сердца и при развитии острого коронарного события: морфофункциональные кластеры кровотока при ИБС, ее ассоциации с сахарным диабетом 2-го типа или с артериальной гипертензией.

  • Получена комплексная аналитическая база временных и скоростных характеристик течения ишемической болезни сердца (стабильная стенокардия с фиксированным порогом ишемии) и при ее ассоциации с артериальной гипертензией или с сахарным диабетом 2-го типа; установлены особенности динамики наступления острых коронарных событий для указанных групп больных; показана прогностическая значимость скоростных характеристик биохимических (уровни общего холестерина, триглицеридов и глюкозы), инструментальных (фракция выброса левого желудочка), гемореологических (гематокрит, количество лейкоцитов) параметров и маркеров агрегатно-суспензионного состояния цельной крови.

  • Доказана роль уровня гликемии и скорости ее изменения для регуляции агрегатно-суспензионного состояния крови у больных ишемической болезнью сердца, реализующаяся через модификацию морфофункциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов и изменение динамической кластеризации кровотока. Установлен эритроцитарно-мембранный путь реализации влияния уровня глюкозы крови на динамическую кластеризацию кровотока у больных ишемической болезнью сердца.

  • Показан эндотелийнезависимый компонент влияния уровня эндотелинов, прововоспалительных цитокинов, глюкозы крови, инсулина и гепарина на структуру кровотока больных ишемической болезнью сердца.

  • Доказана функциональная взаимосвязь уровня экспрессии маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, ДЭК), провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα) и формирования прогностически неблагоприятных морфофункциональных кластеров структуры кровотока у больных ишемической болезнью сердца.

  • На принципиально новом клинико-экспериментальном уровне построена аналитическая модель течения ишемической болезни сердца, положенная в основу ранговой системы детерминант течения ишемической болезни сердца для индивидуального мониторирования коронарного риска.

  • Разработана научно обоснованная концепция роли нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови при ишемической болезни сердца, основанная на последовательности формирования и количественной взаимосвязи нарушений агрегатно-суспензионного состоянии крови, эндотелиальной дисфункции, состояния системы провоспалительных цитокинов, уровня постпрандиальной гликемии и динамических характеристик структуры кровотока.

  • Обоснован субъект биотехнологической коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца – морфофункциональные кластеры кровотока.


Научно-практическая значимость результатов исследования

Результаты исследования дополняют фундаментальные представления о формировании и течении ишемической болезни сердца, роли нарушений агрегатно-суспензионного состоянии крови в механизме дестабилизации коронарного кровотока как основы наступления острого коронарного события. Полученные данные формируют теоретическую базу нового направления клинической кардиологии – биотехнология сердечно-сосудистой системы. Разработанная аналитическая модель и ранговая система детерминант течения ишемической болезни сердца позволяют решить актуальную проблему кардиологии: индивидуальный мониторинг коронарного риска и прогноз у больных ишемической болезнью сердца.



Основные положения, выносимые на защиту

  • Ассоциированные с ишемической болезнью сердца состояния (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа) характеризуются специфичными нарушениями агрегатно-суспензионного состояния крови и морфофункциональных кластеров кровотока, существенно влияющими на клинический вариант течения основной патологии: стабильное или осложненное течение, количество острых коронарных событий, скорость формирования хронической сердечной недостаточности.

  • Наступление острого коронарного события ассоциировано с формированием прогностически неблагоприятного типа нарушений жидкостного состояния крови и его динамики: повышение глюкозочувствительности эритроцитарной системы крови, переход ее в неустойчивое состояние, появление смешанных эритроцитарно-лейкоцитарных агрегатов резистентных к физиологическим значениям напряжения сдвига, формирование эхиноцитарного кластера красной крови, увеличение ширины периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней.

  • Значимыми предикторами осложненного течения ишемической болезни сердца являются скоростные характеристики биохимических, гемореологических и инструментальных параметров: скорость изменения уровней общего холестерина, триглицеридов, глюкозы крови, гематокрита, вязкости цельной крови на низких скоростях сдвига и фракции выброса левого желудочка.

  • Установлено эндотелийнезависимое влияние возрастающих концентраций глюкозы, эндотелина-1 и провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли α) на формирование прогностически неблагоприятного типа нарушений структуры кровотока и агрегатно-суспензионного состояния крови.

  • Нарушение динамической морфофункциональной кластеризации кровотока, ассоциированное с прогрессированием атерогенеза и повышением риска интракоронарного тромбоза, является потенциально обратимым и может рассматриваться как субстрат биотехнологической коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца.

Внедрение и апробация результатов в практику

Результаты исследования используются в образовательной деятельности ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии Росмедтехнологии», в учебном процессе на кафедре геронтологии и гериатрии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава». Практические рекомендации, полученные в результате проведения исследования, используются в лечебной работе ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии росмедтехнологии».

Основные результаты диссертационного исследования доложены на областных, всероссийских и международных конференциях: I Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 1996); I Всероссийская национальная ассамблея кардиологов (Саратов, 1998); International School for Junior Scientists and Students on Optics, Laser Physics & Biophysics, Workshop on Optical Technologies in Biophysics and Medicine (Saratov, 2002, 2004, 2005, 2006), международная конференция «Проблемы и перспективы прецизионной механики и управления в машиностроении» (Саратов, 2002); I Общероссийский съезд, V ежегодная конференция Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность’ 2004» (Москва, 2004); II и III научно-практическая конференция «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» (Москва, 2004, 2006); Российский научный форум «Мир людей с ограниченными возможностями» (Москва, 2005); VI ежегодная конференция Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность’ 2005» (Москва, 2005); Всероссийская научно-практическая конференция «Гемореология в макро- и микроциркуляции» (Ярославль, 2005); VIII Всероссийский научный форум «КАРДИОЛОГИЯ 2006» (Москва, 2006); II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006); Всероссийская научно-практическая конференция "Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях" (Москва, 2006), 9 Международная научная школа по оптике, лазерной физике и биофизике (Саратов, 2006); Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2006); II конгресс (VIII конференция) Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ-2007».

По результатам исследования опубликовано 70 печатных работ, из них 11 в реферируемых журналах, 10 – в рекомендованных ВАК РФ (на момент опубликования), 17 – в зарубежных реферируемых изданиях, 4 – монографии.



Структура диссертации

Диссертация изложена на 344 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 112 отечественных и 246 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами, 110 рисунками и 3 схемами.



Содержание работы

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось поэтапно: I – ретроспективный анализ клинического течения ишемической болезни сердца, II – клинико-экспериментальный и III – аналитический этапы (рис. 1).



Ретроспективное исследование течения ишемической болезни сердца. Проводился анализ семилетнего периода течения ИБС (2000-2007 гг.) в группах больных, выбранных в качестве конкурентных моделей нарушения коронарного кровообращения (основной процесс + усугубляющий фактор):

  • больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов на фоне сахарного диабета 2-го типа (группа II);

  • больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов ассоциированной с артериальной гипертензией I степени по классификация ВОЗ и МОАГ (1999) (группа III).

Использовались данные повторных госпитализаций пациентов, которые к моменту начала исследования находились на стационарном лечении в плановом отделении ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии Росмедтехнологии» (г. Саратов). Больной включался в исследование при наличии у него основных критериев включения и отсутствии критериев исключения и невключения (табл. 1). Анализ клинического течения ИБС в указанных группах больных производился путем выделения ряда параметров: количество повторных госпитализаций за исследуемый период и повод к ним; клиническое состояние пациента (формализованные жалобы, толерантность к физической нагрузке); результаты физикального обследования; характер проводимой терапии; данные лабораторных (общий анализ мочи и крови, уровни общего холестерина, триглицеридов, Гл крови, креатинина, фибриногена) и инструментальных исследований (ЭКГ в 12 стандартных отведениях, Допплер ЭхоКГ, результаты проведения прямой селективной ангиокоронарографии) на момент нахождения больного в стационаре. В исходной точке у всех больных проводилось исследование гемореологического статуса по приведенному ниже протоколу.




Рис. 1 Дизайн исследования
Всего в исследование был включен 421 больной. К концу периода наблюдения выбыли 106 пациентов, из них 21 – в связи с летальным исходом; 85 – в связи с выявлением критериев исключения, переменой места жительства, сменой телефон-ного номера, или отказом от проведения итогового анкетирования (для получения конечной точки исследования). Анкетирование включало опрос с целью унификации следующих характеристик: самочувствие, факт стационарного лечения и повод к нему, выполнение лечебных рекомендаций, проведение диагностических процедур, их результаты. Пациенты находились на стандартной антиангинальной и антигипертензивной терапии.

Таблица 1
Критерии включения в исследование пациентов

Группы

Критерии включения

Группа I (ИБС)

n = 132


  1. Мужской пол

  2. Возраст старше 40 лет, но моложе 90 лет (включительно)

  3. Наличие типичных ангинозных приступов со стереотипным порогом физической нагрузки

  4. Анамнез заболевания не менее 3 лет

  5. Типичный стенокардитический ответ при проведении стресс тестов (на момент обследования или по данным медицинской документации)

  6. Атеросклеротическое поражение коронарных артерий по данным селективной ангиокоронарографии*

Группа II (ИБС АГ)

n = 100


  1. Мужской пол

  2. Возраст старше 40 лет, но моложе 90 лет (включительно)

  3. Наличие типичных ангинозных приступов со стереотипным порогом физической нагрузки

  4. Анамнез заболевания не менее 3 лет

  5. Типичный стенокардитический ответ при проведении стресс тестов (на момент обследования или по данным медицинской документации)

  6. САД более 139, но менее 159 мм рт ст

  7. ДАД более 89, но менее 99 мм рт ст

  8. Атеросклеротическое поражение коронарных артерий по данным селективной ангиокоронарографии*

Группа III (ИБС СД)

n = 83


  1. Мужской пол

  2. Возраст старше 40 лет, но моложе 90 лет (включительно)

  3. Наличие типичных ангинозных приступов со стереотипным порогом физической нагрузки

  4. Анамнез заболевания не менее 3 лет

  5. Типичный стенокардитический ответ при проведении стресс тестов (на момент обследования или по данным медицинской документации)

  6. Сахарный диабет 2-го типа в стадии компенсации или субкомпенсации обменных процессов

  7. Давность диабетического анамнеза не менее 3 лет

  8. Атеросклеротическое поражение коронарных артерий по данным селективной ангиокоронарографии*

Примечание: * - желательный, но не обязательный критерий.
Критерии исключения из исследования: клинические и инструментальные признаки застоя по большому или малому кругам кровообращения; ФВ ЛЖ менее 45%; ИМТ более 30 кг/м2; тощаковая гликемия более 7,1 ммоль/л (для I и II групп); сахарный диабет (для I и II групп); клинически выраженная патология почек и печени; патология бронхолегочного аппарата с формированием хронического легочного сердца и компенсационного эритроцитоза; перенесенное острое коронарное событие менее чем за 1 год до момента включения в исследование; перенесенные гемотрансфузии, массивная инфузионная терапия; оперативные вмешательства менее чем за 6 месяцев до момента включения пациента в исследование; онко- и гематологическая патология; персистирующие и пароксизмальные нарушения сердечного ритма (кроме нечастой экстрасистолии); инсулинотерапия в суточной дозе более 40 ед.; частые гипогликемические состояния.

Для проведения клинико-экспериментального этапа проводилась рандомизация пациентов из числа включенных в ретроспективный анализ течения ИБС, методом последовательных номеров [Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001]. Включение пациента в клинико-экспериментальный этап исследования осуществлялось на добровольной основе с соблюдением всех требований к клиническим исследованиям, изложенным в Хельсинкской декларации. Для получения репрезентативных выборок осуществлялось дополнительное введение больных из числа госпитализированных в ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии росмедтехнологии» согласно критериям включения, исключения (табл. 2) и невключения. Учитывая вариабельность вариантов течения ишемической болезни сердца в выбранных группах (стабильное течение и осложненное наступлением острых коронарных событий течение) для получения клинико-экспериментального материала дополнительно проводилось обследование больных следующих групп:



  • больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST без артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа (группа I b);

  • больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST с артериальной гипертензией, без сахарного диабета 2-го типа (группа II b);

  • больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST без артериальной гипертензии, на фоне сахарного диабета 2-го типа (группа III b).

Критерии включения пациентов в описанные группы приведены в таблице 2.

Каталог: common -> img -> uploaded -> files -> vak -> announcements -> medicin
medicin -> Тревожно-депрессивные расстройства и качество жизни у больных старческого возраста c ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, возможности коррекции 14. 00. 05 внутренние болезни
medicin -> Внутриполостная фотодинамическая терапия рака мочевого пузыря и аденомы предстательной железы 14. 00. 40. Урология
medicin -> Экстрапинеальный мелатонин в процессе старения 14. 00. 53 геронтология и гериатрия
medicin -> Научное обоснование совершенствования организации, планирования и финансирования амбулаторно-поликлинической помощи в крупном городе 14. 00. 33 общественное здоровье и здравоохранение
medicin -> Преимущество антиоксидантов над ингибиторами протеаз в лечении острого панкреатита и профилактике его осложнений (Экспериментально-клиническое исследование) 14. 00. 27 хирургия
medicin -> Роль медико-социальных факторов в формировании здоровья детей подросткового возраста и пути совершенствования профилактической помощи 14. 00. 33 «Общественное здоровье и здравоохранение» 14. 00. 09
medicin -> Ожирение и реваскуляризация миокарда: факторы риска, диагностические особенности, непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения. Кардиология 14. 00. 06
medicin -> Научное обоснование и разработка региональной модели организации борьбы с туберкулезом в современных социально-экономических и эпидемиологических условиях 14. 00. 33 Общественное здоровье и здравоохранение
medicin -> Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения вирусных урогенитальных инфекций 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14
medicin -> Пути улучшения результатов лечения стенозирующих доброкачественных заболеваний пищевода 14. 00. 27. хирургия


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3   4   5


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница