Клинические рекомендации «Диагностика и лечение атипичного гемолитико-уремического синдрома»



страница33/33
Дата17.01.2020
Размер0.63 Mb.
1   ...   25   26   27   28   29   30   31   32   33
Рекомендация 15.7. Наличие у больных аГУС артериальной гипертензии требует назначения антигипертензивных препаратов (См. рекомендации по лечению АГ у нефрологических больных).

Комментарий: Артериальная гипертензия – у детей стойкое повышение артериального давления выше 95 перцентиля для данного пола, возраста и роста (таблица 4).
Таблица 4. Уровень артериального давления у детей в зависимости от пола, возраста и перцентиля роста

Возраст

Перцентиль роста

Мальчики

Девочки

САД

ДАД

САД

ДАД

1 год

50

99

52

100

54

95

106

58

102

55

2 года

50

102

57

101

59

95

106

59

104

61

3 года

50

105

61

103

63

95

108

63

106

64

4 года

50

107

65

104

66

95

110

66

107

67

5 лет

50

108

68

106

68

95

111

69

109

69

6 лет

50

110

70

108

70

95

113

72

110

71

7 лет

50

111

72

109

71

95

114

74

112

72

8 лет

50

112

73

111

72

95

115

75

114

74

9 лет

50

114

75

113

73

95

117

76

116

75

10 лет

50

115

75

115

74

95

119

77

118

76

11 лет

50

117

76

117

75

95

120

78

119

77

12 лет

50

120

76

119

76

95

123

78

121

78

13 лет

50

122

77

121

77

95

125

79

123

79

14 лет

50

125

78

122

78

95

128

79

125

80

15 лет

50

127

79

123

79

95

130

80

126

81

16 лет

50

130

80

124

80

95

133

82

127

81

17 лет

50

132

82

125

80

95

135

84

127

81

В таблице 5 приведены лекарственные средства, применяемые при лечении артериальной гипертензии у детей.


Таблица 5. Лекарственные средства, применяемые при лечении артериальной гипертензии у детей


Фарм.группа

Препарат

Доза

Кратность приема

Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента

Каптоприл

От 0,3-0,5 мг/кг/24 часа до 6 мг/кг/24 часа

3 раза в день

Эналаприл

От 0,08 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24 часа (max 40 мг в день)

1-2 раза в день

Беназеприл

От 0,2 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24 часа (max 40 мг в день)

1 раз в день

Фозинорил

Дети > 50 кг. Нач. доза 5-10 мг, max - 40 мг/24 часа

1 раз в день

Лизиноприл

От 0,07 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24 часа (max 40 мг в день)

1 раз в день

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Лозартан

От 0,7 мг/кг/24 часа до 1,4 мг/кг/24 часа (max 100 мг в день)

1 раз в день

Ирбесартан

6-12 лет: 75-150 мг/24 часа;

≥ 13 лет: 150-300 мг/24 часа



1 раз в день

Валсартан

40-80 мг в день

1 раз в день

Блокаторы кальциевых каналов:

дигидропиридиновые


недигидропиридиновые



Нифедипин

0,25-2мг/кг/24 часа

3-4 раза в день

Амлодипин

6-17 лет: 2,5-5 мг/24 часа

1 раз в день

Фелодипин

2,5-10 мг/24 часа

1 раз в день

Исрадипин

От 0,15-0,2 мг/кг/24 часа до 0,8 мг/кг/24 часа (max 20 мг в день)

1 раз в день

Верапамил

До 80 мг/24 часа

3-4 раза в день

Дилтиазем

Подростки: до 180 мг/24 часа

2-3 раза в день

b-блокаторы

Атенолол

От 0,5-1 мг/кг/24 часа до 2 мг/кг/24 часа (max 100 мг в день)

1-2 раза в день

Бисопролол

От 2,5 до 10 мг/24 часа

1 раз в день

Метопролол

От 1-2 мг/кг/24 часа до 6 мг/кг/24 часа (max 200 мг в день)

2 раза в день

Пропранолол

От 1-2 мг/кг/24 часа до 4 мг/кг/24 часа (max 640 мг в день)

2-3 раза в день

Диуретики

Фуросемид

0,5-2 мг/кг/24 часа

1-2 раза в день

гидрохлортиазид

От 1 до 3 мг/кг/24 часа (max 50 мг в день)

1 раз в день

ba -блокаторы

Лабеталол

От 1 до 3 мг/кг/24 часа

2 раза в день

Центральные

a-агонисты



Клонидин

Дети > 12 лет: 0,2 -2,4 мг/24 часа

2 раза в день

Периферические

a-антагонисты



Доксазозин

1-4 мг/24 часа

1 раз в день

Празозин

0,05-0,1 мг/кг/24 часа

3 раза в день

Вазодилататоры

Гидралазин

От 0,75 до 7,5 мг/кг/24 часа (max 200 мг в день)

4 раза в день

миноксидил

Дети < 12 лет: 0,2 мг/кг/24 часа (max 20 мг);Дети > 12 лет: от 5 до 100 мг 24 часа

1-3 раза в день

Назначение иАПФ противопоказано при снижении рСКФ от 30 и ниже мл/мин/1,72м2.
Рекомендация 15.8. Всем педиатрическим пациентам с аГУС, проявляющимся ОПН, необходимо решение вопроса о целесообразности проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ).
Рекомендация 15.9. При развитии диализзависимой ОПН у детей с аГУС определить показания к выбору вида ЗПТ (ПД, ГД, ПВВГДФ).

Комментарий: При выборе модальности диализа учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений, наличие противопоказаний к определенному методу диализа, а также возраст, рост, вес ребенка и доступность видов ЗПТ в конкретном лечебном учреждении. Показаниями к перитонеальному диализу являются: «изолированная ОПН», выраженные неврологические нарушения, наличие или высокий риск геморрагичеких осложнений, выраженная недостаточность кровообращения, невозможность выполнения сосудистого доступа. У маленьких детей поверхность брюшины относительно поверхности тела больше, чем у взрослых, что обеспечивает высокую эффективность процедуры и делает ПД первоочередным методом выбора ЗПТ у детей раннего возраста. В качестве стартового метода ЗПТ ПВВВГДФ используется в случаях выраженной гипергидратации с отеком легких, отека мозга, гиперазотемии, декомпенсированного метаболического ацидоз, крайне тяжелого состояния больного, нестабильной гемодинамики, противопоказаний к проведению ПД. ГД методом выбора является при лечении больного с сохранной гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией, противопоказаний к другим методам ЗПТ.
Рекомендация 15.10. У пациентов с аГУС необходимо выявить возможные триггеры заболевания и назначить лечение, направленное на их подавление.

Комментарий: Особое значение имеет своевременная диагностика инфекций, наиболее часто предшествующих аГУС, и следующая за ней адекватная антибактериальная терапия.
Рекомендация 15.11. Фармакокинетика всех лекарственных средств, элиминируемых с мочой, существенно меняется в анурической стадии ОПН при аГУС, что определяет необходимость изменения дозы и кратности введения препаратов. Диализная терапия также требует коррекции дозы тех лекарств, которые способны проникать через мембрану диализатора.
Рекомендация 16. Педиатрическим пациентам с установленным диагнозом аГУС, семейном его характере, при течении аГУС с экстраренальными проявлениями первой линией терапии является назначение Экулизумаба – препарат группы комплемент-ингибирующих антител.
Рекомендация 16.1. Назначение экулизумаба показано детям с вероятным диагнозом аГУС при неэффективности плазмотерапии, плазмозависимости, пациентам с подозрением на аГУС в тяжелом состоянии, обусловленном ОПН, требующей ЗПТ, и поражением ЦНС (судороги, кома) до получения результатов лабораторных тестов (ADAMTS 13 и Шига-токсин), а также пациентам с установленным диагнозом аГУС при наличии органной дисфункции (длительностью не более 1 года) и отсутствии лабораторных критериев ТМА.
Рекомендация 16.1. За 2 недели до начала лечения Экулизумабом ребенка, больного аГУС, необходимо вакцинировать против инфекций, являющихся причиной менингита у детей, поскольку на фоне применения препарата возрастает риск его развития. Вакцинацию производят конъюгированной тетравалентной вакциной Менцевакс против серотипов возбудителя A,C,Y и W135, а также коньюгированной вакциной против Haemophilus influenzae type b и вакциной для профилактики заболеваний, вызванных Streptococcus pneumoniae.
Рекомендация 16.2. При вакцинации менее чем за 14 дней до введения первой дозы препарата Экулизумаб необходим профилактический курс антибиотиков, начиная с 1-го дня введения препарата и до 14 дней после вакцинации против инфекций, вызывающих развитие менингита.
Рекомендация 16.3. Профилактический курс антибиотиков начинать не менее чем с 1-го дня введения препарата Экулизумаб и на всем протяжении периода введения препарата (при противопоказаниях к вакцинации) или до 14-ого дня после вакцинации пациента. С целью антибиотикопрофилактики у детей следует использовать амоксициллин.

Комментарий: Детям младше 2 лет амоксициллин назначают в суточной дозе 20 мг/кг в 3 приема, в возрасте от 2 до 5 лет – по 125 мг 3 раза в сутки, в возрасте 5-10 лет – по 250 мг х 3 раза в сутки. Пациентам старше 10 лет (с массой тела более 40 кг) препарат назначают по 500 мг 3 раза в сутки
Рекомендация 16.4. Пациентам < 18 лет доза Экулизумаба рассчитывается с учетом массы тела по схеме, представленной в таблице 6. Выделяют индукционную и поддерживающую фазы лечения.
Таблица 6. Режим введения Экулизумаба при аГУС у пациентов < 18 лет

Масса тела пациента

Индукция

Поддерживающая

40 кг и более

900 мг в неделю x 4 дозы

1200 мг на 5 неделе;

затем 1200 мг каждые 2 недели



30 - 40 кг

600 мг в неделю x 2 дозы

900 мг на 3 неделе;

затем 900 мг каждые 2 недели



20 - 30 кг

600 мг в неделю x 2 дозы

600 мг на 3 неделе;

затем 600 мг каждые 2 недели



10 - 20 кг

600 мг в неделю x 1 доза

300 мг на 2 неделе;

затем 300 мг каждые 2 недели



5 - 10 кг

300 мг в неделю x 1 доза

300 мг на 2 неделе;

затем 300 мг каждые 3 недели




Рекомендация 16.5. Критериями эффективности терапии Экулизумабом являются прекращение микроангиопатического гемолиза (снижение уровня ЛДГ до нормальных значений), нормализация числа тромбоцитов, а также улучшение функции почек и других органов, вовлеченных в процесс окклюзионного микротромбообразования.
Рекомендация 16.6. От терапии Экулизумабом следует ожидать:

  • Предотвращения летального исхода при своевременном начале терапии

  • Достижения и поддержания гематологической ремиссии

  • Отсутствия потребности в плазмотерапии

  • Улучшения, поддержания или продолжения улучшения функции почек

  • Снятия вопроса о проведении трансплантации в ряде случаев

  • Улучшения качества жизни


Рекомендация 16.7. Длительность лечения Экулизумабом не определена. В настоящее время считается, что терапия должна продолжаться пожизненно или может быть в ряде случаев (достижение стойкой ремиссии) отменена через 2 года от начала лечения с последующей оценкой активности заболевания.

Комментарий: Риск развития рецидива аГУС определяется типом мутации. Продемонстрировано, что при отмене препарата через 2 года рецидивы аГУС чаще возникают у пациентов с мутациями CFH, C3, THBD, не рецидивируют пациенты, имеющие мутацию MCP и анти CFH-ат. Поэтому отмена препарата в ряде случаев возможна после оценки степени риска рецидива аГУС (см. комментарий к рекомендации 13.6). При возникновении признаков рецидива заболевания лечение Экулизумабом должно немедленно возобновляться.
Рекомендация 16.8. Экулизумаб как первая линия терапии может рассматриваться при аГУС, ассоциированном с антителами к CFH. Длительность терапии составляет 6-12 мес. с последующей отменой и переводом на иммуносупрессивную терапию (селлсепт) длительно под контролем уровня антител. Отмена иммуносупрессивной терапии возможна при отрицательном результате анализа.
Рекомендация 16.9. Экулизумаб как единственное средство лечения при аГУС, ассоциированном с антителами к CFH, рассматривается при:

  • противопоказаниях к иммуносупрессивной терапии и отсутствии эффекта от нее

  • невозможности проведения и неэффективности плазмообменов

  • антительном аГУС, ассоциированный с мутациями белков-регуляторов комплемента


8. АТИПИЧНЫЙ ГУС И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ
8.1. Общие положения и оценка риска рецидива аГУС после трансплантации почки

Рекомендация 17. Трансплантация почки может выполняться пациентам с аГУС, достигшим ТПН (ХБП 5 стадии), не имеющим клинических проявлений экстраренальной ТМА, не ранее чем через 12 мес. после начала заместительной почечной терапии.

Комментарий: аГУС является противопоказанием к родственной трансплантации почки. Однако в некоторых случаях она может выполняться, если у больного при тщательном исследовании генов системы комплемента выявляются мутации, несомненно имеющие патогенетическое значение в развитии аГУС, а у донора таковых не обнаруживается. Необходимо максимально информировать донора и реципиента о развитии возможных осложнений трансплантации. В то же время, если мутаций, ответственных за развитие аГУС, не обнаружено ни у донора, ни у потенциального реципиента, от родственной трансплантации следует отказаться.
Рекомендация 17.1. Рекомендуется избегать использования для трансплантации органов от доноров «с расширенными критериями» и отложить трансплантацию при высоком проценте предсуществующих анти-HLA антител («панель-реактивных антител») у потенциального реципиента.
Рекомендация 17.2. Перед включением в «Лист ожидания» трансплантации почки пациента с аГУС необходимо выполнить оценку риска рецидива заболевания после трансплантации, включающую, помимо стандартного обследования, генетическое исследование и определение в динамике титра антител к фактору H.

Комментарий: Низкий риск рецидива аГУС после трансплантации почки имеется в следующих случаях:

- у пациентов с изолированной мутацией MCP;

- у пациентов с аГУС, опосредованным анти-FH-антителами, при нулевых титрах данных антител в течение длительного времени и отсутствии дополнительных мутаций генов-регуляторов комплемента.

Средний риск рецидива обусловлен:

- изолированными мутациями CFI;

- мутациями с неизученными эффектами;

- персистирующими низкими титрами анти-FH-антител и отсутствием дополнительных мутаций генов-регуляторов комплемента. Пациенты, у которых не удалось идентифицировать мутации, также относятся к категории среднего риска рецидива.

Высокий риск рецидива определяется у пациентов:

- с наличием в анамнезе ранних рецидивов аГУС у самого пациента или его родственников;

- с мутациями CFH или при наличии гибридного гена CFH/CFHR1;

- с мутациями с усилением функции C3 и CFB

В целом риск определяется преимущественно типом мутаций, но частично зависит и от других перитрансплантационных факторов. Способствовать развитию рецидива могут тяжелое ишемически-реперфузионное повреждение трансплантата, высокие концентрации в крови реципиента ингибиторов кальцинейрина (циклоспорина А и такролимуса), острое отторжение трансплантата, особенно гуморальное, вирусные инфекции (цитомегаловирусная инфекция и другие герпес-вирусные инфекции, грипп, BKV-инфекция, инфекция, вызванная парвовирусом B19, инфекционные гастроэнтериты и др.)


8.2. Профилактика рецидива аГУС после трансплантации почки
Рекомендация 18.1. После трансплантации почки пациентам с доказанным низким риском рецидива аГУС можно не проводить специальную профилактику.
Рекомендация 18.2. Пациентам со средним риском рецидива необходима профилактика, которая может осуществляться как проведением превентивного плазмообмена, так и профилактическим введением экулизумаба, при этом экулизумаб является более предпочтительным средством профилактики.

Комментарий: Выбор между плазмообменом и введением экулизумаба зависит от наличия у пациента адекватного сосудистого доступа, переносимости введения донорской плазмы и доступности экулизумаба.
Рекомендация 18.3. Профилактический плазмообмен целесообразно проводить в следующем режиме: 1 сеанс плазмообмена непосредственно перед операцией, 1 инфузия СЗП во время трансплантации, ежедневные сеансы плазмообмена после операции, по крайней мере, в течение 5 дней, с последующим постепенным уменьшением количества сеансов (5 дней в неделю в течение 2 недель, затем 3 сеанса в неделю в течение 2 недель и т.д.).
Рекомендация 18.4. Пациентам группы высокого риска развития рецидива показано проведение профилактической терапии экулизумабом.

Профилактика экулизумабом должна быть начата до трансплантации – первое введение препарата в дозе 900 мг у взрослых не позднее чем за 1 час до реперфузии донорской почки (у пациентов, ожидающих ургентную ТП или трансплантацию от живого донора, профилактика может быть начата за несколько недель). Второе введение экулизумаба в дозе 900 мг обязательно в первые сутки после ТП. Последующие введения препарата осуществляются 1 раз в неделю (900 мг у взрослых) с переходом на режим 1 раз в 2 недели (1200мг) по индивидуальному протоколу.

Комментарий: Однократное введение экулизумаба для профилактики рецидива аГУС после трансплантации не поддерживается. В настоящее время оптимальная общая продолжительность введения экулизумаба после ТП не определена. Пациентам с высоким риском рецидива может потребоваться введение экулизумаба в течение всего срока функционирования трансплантата.
Рекомендация 18.5. У пациентов со средним риском рецидива через 12 месяцев после трансплантации при отсутствии даже субклинических рецидивов может быть произведена контролируемая попытка отмены препарата или, по крайней мере, увеличения интервалов между его введениями.

Комментарий: Для получения ответа на вопрос об оптимальной длительности применения экулизумаба после трансплантации у пациентов с аГУС необходимо проведение дальнейших клинических исследований.
Рекомендация 18.6. Билатеральная нефрэктомия не уменьшает риск развития рецидива в трансплантате.
Рекомендация 18.7. С целью профилактики рецидива аГУС рекомендуется избегать высоких концентраций в крови реципиентов ингибиторов кальцинейрина – циклоспорина и такролимуса.
Рекомендация 18.8. Применение невысоких доз ингибиторов кальцинейрина у пациентов с аГУС предпочтительнее использования ингибиторов mTOR – сиролимуса или эверолимуса.
Рекомендация 18.9. В посттрансплантационном периоде пациентам с аГУС рекомендуется проводить профилактику цитомегаловирусной инфекции и пневмоцистоза по существующим протоколам (валганцикловир в течение 6 мес., триметоприм-сульфаметоксазол в течение 6 мес.) и ежегодную вакцинацию против сезонного гриппа только инактивированными вакцинами. Использование живых вакцин после трансплантации не допускается.
Рекомендация 18.10. Если пациент не был вакцинирован ранее, то в порядке подготовки к трансплантации и профилактическому применению экулизумаба и у детей, и у взрослых необходима вакцинация против менингококковой, пневмококковой инфекции и инфекции, вызванной гемофильной палочкой.
8.3. Диагностика и лечение рецидива аГУС после трансплантации почки
Рекомендация 19.1. При любой дисфункции почечного трансплантата у пациентов с аГУС рекомендуется проведение обследования с целью исключения ТМА: количество тромбоцитов, мазок крови для выявления шизоцитов, гаптоглобин, ЛДГ.

Рекомендация 19.2. Дисфункция трансплантата является показанием к его биопсии даже при отсутствии лабораторных признаков МАГА.
Рекомендация 19.3. Терапией первой линии при рецидиве аГУС после трансплантации почки является Экулизумаб.

Комментарий: Однократное введение экулизумаба для лечения рецидива аГУС после трансплантации не поддерживается. Лечение Экулизумабом при рецидиве аГУС должно быть начато как можно раньше, поскольку только при раннем лечении (до 4 недель от начала рецидива) наиболее полно восстанавливается функция трансплантата. Оптимальная продолжительность лечения рецидива пока не установлена (требуются дальнейшие исследования), но у пациентов - носителей мутаций с высоким риском рецидива (CFH, C3, CFB), может потребоваться лечение в течение всего периода функционирования трансплантата. Все попытки увеличения интервалов между введениями Экулизумаба или его отмены после купирования рецидива аГУС должны проходить под строгим клиническим и лабораторным контролем.

Рекомендация 19.4. В период ожидания поставки препарата должен проводиться плазмообмен с адекватным объемом эксфузии и замещения плазмы – 40-60 мл/кг массы тела пациента.

9. ЛИТЕРАТУРА


  1. Ariceta G., Besbas N., Johnson S. et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009; 24: 687-696.

  2. Barbour T., Johnson S., Cohney S. et al. Thrombotic microangiopathy and associated renal disorders. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2673-2685.

  3. Campistol J.M., Arias M., Ariceta G et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nephrologia 2013; 33(1): 27-45.

  4. Cataland SR, Haifeng M.Wu. Atypical haemolytic uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: clinically differentiating the thrombotic microangiopatheis. Eur J Intern Med. 2013;24:486-491.

  5. Fakhouri F, Delmas Y, Provot F. et al. Insights from the use in clinical practice of eculizumab in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome affecting the native kidneys: an analysis of 19 cases. AJKD 2013; http://dx.doi.org/10.1053/ j.ajkd.2013.07.011

  6. Kavanagh D., Goodship T.H.J. Atypical hemolytic uremic syndrome. Curr Opin Hematol 2010; 17(5):432-438.

  7. Laurence J. Atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS): treating the patient. Clin Adv Hematol Oncol 2013; 11(10), Suppl.15:3-15

  8. Legendre CM, Licht C, Greenbaum LA et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical haemolytic uraemic syndrome. N Engl J Med. 2013; 368(23):2169-2181.

  9. Loirat C, Garnier A, Sellier-Leclerc AL, Kwon T. Plasmatherapy in atypical haemolytic uraemic syndrome. Semin Thromb Hemost 2010:36:673-681

  10. Лора Ш., Фремю-Бачи В. Атипичный гемолитико- уремический синдром// Нефрология.- 2012; т. 16, №2, с.16-48.

  11. Meri S. Complement activation in deseases presenting with thrombotic microangiopathy. Eur J Intern Med. 2013; http://dx.doi.org/10.1016/ j.ejim.2013.05.009

  12. Nester C.M., Thomas C.P. Atypical hemolytic uremic syndrome: what is this, how is it diagnosed, and how is it treated? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012:617-25.

  13. Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009; 361: 1676-87.

  14. Noris M., Caprioli J, Bresin E. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:1844-1859

  15. Scully M., Hunt B.J., Bemjamin S. et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopatheis. BJH 2012; 158 (3): 323–335.

  16. Scully M., Goodship T. How I treat thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical hemolytic uremic syndrome. BJH 2014; doi:10.1111/bjh.12718

  17. Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship THJ. Clinical practice guidelines for the management of atypical haemolytic uraemic syndrome in the United Kingdom. BJH.2009;148:37-47

  18. Tsai HM. Thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical haemolytic uraemic syndrome. An Update. Hematol Oncol Clin N Am 2013;27:565-584

  19. Zuber J., Fakhouri F., Roumenina L.T. et al. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopahties. Nat. Rev. Nephrol. 2012; 8, 643-657.

  20. Zuber J., Le Quintrec M, Sberro-Soussan R. Et al. New Insight into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. Nat Rev Nephrol. 2011;7:23-35





Каталог: upload
upload -> Тесты для оценки функционального состояния Заболевания сердечно-сосудистой системы
upload -> Конкурсного собеседования при поступлении в ординатуру по специальности
upload -> Секция авиации и космической техники «физика космоса»
upload -> Методические рекомендации организация деятельности по резервам финансовых и материальных ресурсов для ликвидации чрезвычайных ситуаций
upload -> Кардиоренальные взаимоотношения и качество жизни при лечении больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа 14. 00. 06 Кардиология


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   25   26   27   28   29   30   31   32   33


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница