Клинические рекомендации «Диагностика и лечение типичного гемолитико-уремического синдрома»



страница1/3
Дата11.10.2017
Размер296 Kb.
  1   2   3

Разработчик:

Научное общество нефрологов России,

Ассоциация нефрологов России

Клинические рекомендации

«Диагностика и лечение

типичного гемолитико-уремического синдрома»

«Утверждено»

18 декабря 2014 г.

2014 г. Москва

Рабочая группа:

Козловская Н.Л. - профессор кафедры нефрологии и гемодиализа ИПО, в.н.с. отдела нефрологии НИЦ Первого МГМУ им.И.М.Сеченова, д.м.н., профессор

Эмирова Х.М. - доцент кафедры педиатрии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, к.м.н.

Панкратенко Т.Е. - Московский областной научно-исследовательский и клинический институт им. М.Ф. Владимирского, отделение детского диализа и гемокоррекции хирургического отдела трансплантологии и диализа, к.м.н

Зверев Д.В. – руководитель Московского детского центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа (искусственная почка), доцент кафедры детских болезней МГМСУ, главный внештатный специалист по детскому гемодиализу Комитета здравоохранения Москвы, к.м.н.


Музуров А.Л. – детский центр гравитационной хирургии крови и гемодиализа (искусственная почка), Детская городская клиническая больница св. Владимира, к.м.н.

Генералова Г.А. - детский центр гравитационной хирургии крови и гемодиализа Детской городской клинической больницы святого Владимира, главный детский нефролог г.Москвы, к.м.н.

Абасеева Т.Ю. - руководитель отдела детского диализа и гемокоррекции, Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимировского, к.м.н.

Срок пересмотра рекомендаций: 2019 г.



Сокращения:

АГ – артериальная гипертония

аГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром

ГД – гемодиализ

ГУС – гемолитико-уремический синдром

тГУС – типичный гемолитико-уремический синдром


ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗПТ – заместительная почечная терапия

ИСЗП – инфузии свежезамороженной плазмы

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия

МАК – мембраноатакующий комплекс

НМГ – низкомолекулярные гепарины

НФГ – нефракционированный гепарин

ОПН – острая почечная недостаточность

ОПП – острое почечное повреждение

ПВВГДФ – продленная веновенозная гемодиафильтрация

ПД – перитонеальный диализ

ПО – плазмообмен

ПЦР – полимеразная цепная реакция

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

СЗП – свежезамороженная плазма

ТМА – тромботическая микроангиопатия

ТПН – терминальная почечная недостаточность

ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ЦНС – центральная нервная система


Оглавление:
1) Методика оценки рекомендаций……….……………………………………
2) Определение, эпидемиология………………………………………………
3) Этиология, классификация…………………………………………
4) Механизм развития …………………………………………………………
5) Клиническая картина…………………………………………………………
6) Принципы диагностики………………………………………………………
7) Дифференциальная диагностика……………………………………………
8) Лечение…………………………………………………………………………
9) Прогноз………………………………………………………………………
10) Литература………………………………………………………………

МЕТОДОЛОГИЯ
Методика оценки силы рекомендаций и уровня их предсказательности, использованная при составлении данных клинических рекомендаций *
По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем порядке: уровень 1 (эксперты рекомендуют); уровень 2 (эксперты предлагают); «недифференцированный уровень» (табл. 1). Сила предсказательности рекомендаций подразделена на 4 уровня (табл. 2).

Таблица 1. Оценка силы рекомендаций




Уровень

Оценка рекомендаций

Со стороны пациентов

Со стороны врача

Дальнейшее направление использования

Уровень 1 «Эксперты рекомендуют»

Подавляющее большинство пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, предпочли бы следовать рекомендуемым путем и лишь небольшая часть из них отвергли бы этот путь

Подавляющему большинству своих пациентов врач будет рекомендовать следовать именно этим путем

Рекомендация может быть принята в качестве стандарта действия медицинского персонала в большинстве клинических ситуаций

Уровень 2

«Эксперты полагают»



Большая часть пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, высказались бы за то, чтобы следовать рекомендуемым путем, однако значительная часть отвергла бы этот путь

Для разных пациентов следует подбирать различные варианты рекомендаций, подходящие именно им. Каждому пациенту необходима помощь в выборе и принятии решения, которое будет соответствовать ценностям и предпочтениям данного пациента

Рекомендации, вероятно, потребуют обсуждения с участием всех заинтересованных сторон до принятия их в качестве клинического стандарта


«Недифференцированный уровень»

“Not Graded”- NG



Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основу рекомендации укладывается здравый смысл исследователя-эксперта или тогда, когда обсуждаемая тема не допускает адекватного применения системы доказательств, используемых в клинической практике.

Таблица 2. Предикторные уровни рекомендаций




Уровень

Характеристика уровня предсказательности

Значение/описание

А

Высокий

Эксперты абсолютно уверены в том, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект почти полностью совпадет с ожидаемым.

В

Умеренный

Эксперты ожидают, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект скорее всего будет близок к ожидаемому, однако не исключается возможность того, что он будет существенно отличаться от него.

С

Низкий

Предсказываемый эффект может существенно отличаться от реального.

Д

Очень низкий

Предсказание эффекта крайне ненадежно и очень часто будет отличаться от реального.



Методы, используемые для формулировки рекомендаций: Консенсус экспертов.

Типичный ГУС представляет собой редкое, тяжелое заболевание, контролируемые проспективные исследования по оценке эффективности методов его лечения не проводились. Это затрудняет оценку уровня и силы предсказательности, в связи с чем в настоящих Рекомендациях отсутствуют их обозначения. В основном рекомендации по терапии типичного ГУС основаны на мнении экспертов.



1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ


    1. Определение

Типичный гемолитико-уремический синдром (тГУС) – это острое заболевание, при котором на фоне инфекционно-обусловленной диареи в продромальном периоде развивается неиммунная микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопения и острая почечная недостаточность (ОПН)

Комментарий

Типичный ГУС является классическим заболеванием из группы тромботических микроангиопатий (ТМА). В настоящее время ТМА рассматривают как клинико-морфологический синдром, характеризующий поражение сосудов микроциркуляторного русла.



Гистологически ТМА – это особый тип повреждения сосудов, представленный отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей.

Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией, развивающейся вследствие потребления тромбоцитов в процессах распространенного тромбообразования, микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией (механический гемолиз), лихорадкой и поражением различных органов, главным образом, почек и ЦНС. В случае тГУС развитие ТМА связано с повреждением эндотелия капилляров шига-токсином, который вырабатывают некоторые штаммы E.coli и Sh. disenteriae, в связи с чем в современной номенклатуре тГУС обозначается как STEC-ГУС (Shiga-Toxin продуцирующая Esherihia Coli)


    1. Эпидемиология типичного ГУС

  • тГУС составляет 90% случаев ГУС у детей и является самой частой причиной ОПН в детском возрасте. Чаще тГУС встречается у детей 6 мес - 5 лет, хотя заболеваемость тГУС может отмечаться в любом возрасте.

  • Заболеваемость в мире составляет 0,2 – 8:100 000 населения (около 6:100 000 среди детей до 6 лет).

  • Заболеваемость среди взрослых составляет 0,5 на 100000/год.

  • В зависимости от региона заболеваемость тГУС значительно варьирует (в зависимости от числа сельского населения, особенностей водоснабжения и т.д.), достигая в эндемичных районах (Аргентине и Уругвае) значений 10,5:100000/год. В других областях частота встречаемости ГУС (на 100000/год) составляет: в Калифорнии 0,67; в Германии 0,7; в Австрии 0,4. Для тГУС чаще характерны эпидемические подъемы заболеваемости, но могут быть и спорадические случаи. В России вспышки ГУС регистрировались в Московском, Поволжском регионах, Омске, Иваново.


2. КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭТИОЛОГИЯ
Типичный ГУС принадлежит к группе первичных ТМА.

Тромботические микроангиопатии классифицируют на первичные и вторичные. Первичные ТМА включают в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), типичный ГУС и атипичный ГУС (аГУС), этиология и патогенез которых установлены.



    • ТТП, обусловленная аномалиями ADAMTS-13 (активность менее 5%)

  1. - генетическими

  2. - приобретенными (аутоантитела, прием тиклопидина или клопидогреля)

    • ГУС, индуцированный инфекцией:

  3. - типичный ГУС = STEC-ГУС: шига (STEC)- и веротоксин (VTEC)- продуцирующими бактериями - энтерогеморагической Е.coli, штамм

  4. О 157:Н7 и другие штаммы, а также Shigella dysenteriae I типа

  5. - Streptococcus рneumoniae, продуцирующим нейраминидазу

  • Атипичный ГУС, обусловленный генетическими нарушениями или изменениями иммунной системы, приводящими к патологии системы комплемента:

  1. - Мутациями генов регуляторных белков и компонентов комплемента CFH (фактор H), MCP(мембранный кофакторный протеин), CFI (фактор I), THBD (тромбомодулин), CFB (фактор B), и C3

  2. - Антителами к CFH



Наряду с первичными, существуют многочисленные вторичные ТМА, развитие которых связано с различными заболеваниями или состояниями. К ним относятся:

  • Беременность и роды: преэклампсия-эклампсия, HELLP-синдром

  • Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия, антифосфолипидный синдром (АФС) Злокачественные опухоли

  • Инфекции: ВИЧ, грипп H1N1

  • Другие заболевания: злокачественная артериальная гипертензия, гломерулопатии

  • Метилмалоновая ацидурия с гомоцистеинурией

  • Лекарственная терапия: хинин, интерферон, ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин, такролимус), ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус), противоопухолевые препараты (цисплатин, гемцитабин, митомицин, ингибиторы VEGFи тирозинкиназы – бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб), оральные контрацептивы, валациклавир

  • Ионизирующее излучение

Трансплантация солидных органов и костного мозга
Этиологически тГУС связан с кишечной инфекцией шига-токсин-продуцирующими штаммами энтерогеморрагической E.coli (STEC-EHEC) или S. disenteriae. Острая кишечная инфекция, вызванная этими штаммами бактерий, осложняется ГУС в 10-15% случаев (до 36% в случаях, когда применялись антибиотики). Заболеваемость ГУС в результате STEC-инфекции зависит от патогенности бактерий и для серотипа O157:H7 составляет 3-7% в случае спорадической заболеваемости и порядка 20% при эпидемической форме. Имеются различия в возрастном аспекте заболеваемости типичным ГУС. По данным проспективного исследования в США, при заражении STEC-инфекцией у детей до 5 лет ГУС развился в 12,9% случаев, 5 - 9,9 лет в 6,8% и у детей старше 10 лет - в 8% случаев.

Во время вспышки в Германии в 2011 г, обусловленной штаммом ЕНЕС О104:H4 с уникальными энтероаггрегативными свойствами, риск ГУС составил 25%. Из почти 1000 заболевших лишь 12% были детьми.

Энтероколит в продромальном периоде тГУС может быть вызван различными штаммами ЕНЕС: чаще всего (45-80%) серотипом O157:H7, отличающимся от других штаммов неспособностью ферментировать сорбитол, а О26:H11/H, O157:H−, O145:H28/H−, O103:H2/H− и O111:H8/H .

Основным резервуаром для STEC-инфекции является крупный рогатый скот. Наиболее часто заражение происходит при употреблении зараженной воды из колодцев и водоемов, непастеризованного молока, сыра, фруктов, овощей и недостаточно термически обработанной говядины. Известно, что E.coli O157:H7 высокопатогенна и для заражения человека требуется менее 1000 микроорганизмов, но диарея при этом развивается лишь у 10% детей, подвергшихся ее воздействию. Основным фактором патогенности является шига-подобный токсином (Stx), который продуцирует также Shigella dysenteriae 1 типа. Выделяют два семейства Stx - Stx1 и Stx2. Показано, что E. сoli, выделенная от больных ГУС, продуцирует либо оба токсина (Stx1 и Stx2), либо только Stx2. Гены Stx спонтанно реплицируются на очень низком уровне. Воздействие стимулирующих факторов - перекиси водорода, выделяемой нейтрофилами, антибиотиков – усиливают продукцию Stx. При выделении Stx происходит лизис бактериальной клетки. Показано, что в течение болезни штаммы Е.coli могут потерять способность к выделению Stx, что приводит к ложноотрицательным результатам при поздней диагностике инфекции.



3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПИЧНОГО ГУС

В основе патогенеза ГУС лежит повреждение эндотелия из-за воздействия Stx. После заражения патогенные E.coli связываются с ворсинками терминального отдела подвздошной кишки и эпителием Пейеровых бляшек, затем происходит колонизация толстой кишки. Бактерии адгезируют к эпителиальным клеткам посредством мембранного белка интимина. По мере постепенного повреждения кишечных ворсинок, развивается сначала диарея калового характера, позже гемоколит.

В кровотоке свободный Stx не обнаруживается. Его транспортерами служат полиморфноядерные нейтрофилы, моноциты, эритроциты, тромбоциты, а также тромбоцитарно-моноцитарные и тромбоцитарно-нейтрофильные комплексы. Количество связанного Stx коррелирует с выраженностью почечного повреждения. На клеточном уровне Stx связывается с гликосфинголипидным рецептором – глоботриазилцерамидом (Gb3), который локализован на клетках гломерулярного эндотелия, мезангиальных клетках, подоцитах, клетках канальцевого эпителия, также он представлен и в других органах, особенно в большом количестве в нейронах и глиальных клетках головного мозга. После этого активная часть Stх, внедряясь в клетку, блокирует синтез белков, вызывая апоптоз клеток. Ранее предполагалось, что снижение экспрессии Gb3 с возрастом объясняет заболеваемость ГУС преимущественно в раннем детстве.

U.Chaisri et al. (2001) обнаружил при окрашивании Stx1 и Stx2 в почках взрослых и детей, погибших от STEC-ГУС, что у детей Stx связывается с клетками клубочков и канальцев, а у взрослых локализуется только в проксимальных и дистальных канальцах. Z. Ergonulё et al. (2003) позже продемонстрировал идентичность экспрессии Gb3 и связывание Stx1 у взрослых и детей в клубочках и канальцах. Генетические различия состава жирных кислот в строении Gb3 могут служить предпосылкой различной восприимчивости индивидуумов к действию Stx.

В культуре клеток эндотелий микроциркуляторного русла более подвержен воздействию Stx в сравнении с более крупными сосудами. Эти данные соотносятся с тем, что число Gb3 рецепторов в 50 раз выше на эндотелиальных клетках микроциркуляторного русла по сравнению с пупочными венами. В гломерулярных сосудах, кроме того, экспрессия Gb3 и воздействие Stx возрастает в результате воздействия фактора некроза опухолей альфа (ФНОα) и других провоспалительных цитокинов, которые способен увеличить плотность рецепторов на поверхности клетки.

Еще одним патогенным фактором STEC является липополисахарид клеточной стенки бактерии (О157LPS), связанный в кровотоке с тромбоцитами, моноцитами и нейтрофилами. Связывание O157LPS с тромбоцитами приводит к активации и агрегации последних, а Stx присоединяется к активированным тромбоцитам и моноцитам.

Инфекционный энтероколит, предшествующий тГУС, может быть вызван также Shigella dysenteriae 1 типа (SD1), так как Stx E.coli идентичен Stx SD1. Но, в отличие от STEC, сама бактерия SD1 обладает энтероинвазивными свойствами, что может привести к бактериемии и септическому шоку. ГУС развивается в 13% случаев шигеллеза, вызванного SD1, встречается в основном в странах Африки и Азии у детей до 5 лет, характеризуется тяжелым течением и в 36% случаев заканчивается летальным исходом. В литературе встречаются единичные сообщения о других этиологических факторах ГУС, например, Clostridium difficile.

Серотип E.coli O104:H4, продуцирующей Stx, вызвавший вспышку тГУС в Германии в 2011 г, в дополнение к продукции Stx E.coli O104:H4 обладает энтероаггрегативными свойствами, что может привести к более длительной колонизации кишечника и выделению токсина в сосудистое русло. Исключительная вирулентность штамма O104:H4 подтверждается неблагоприятными исходами вспышки в Германии в 2011 году по сравнению со всеми ранее описанными вспышками инфекции E.coli O157:H7 и других энтерогеморрагических штаммов.

ТМА сосудов почек обуславливает развитие симптомокомплекса ОПН. Поражение ЦНС может быть связано не только с повреждением эндотелия под действием Stx, но и с индукцией апоптоза нервных клеток массивным выбросом провоспалительных цитокинов при тяжелом течении Д+ГУС. Возможен смешанный механизм повреждения – токсический и воспалительный, приводящей в большинстве случаев к обратимому повреждению и нарушению функции нейронов. Высказано предположение об иммунном IgG-опосредованном механизме повреждений нервной системы при STEC-ГУС. В 75% случаях поражение ЦНС сопровождается отеком мозга, развивающимся на фоне общего отечного синдрома, артериальной гипертензии, в ряде случаев - гипонатриемии.

Поражение стенки кишечника при гемоколите может быть обусловлено не только непосредственным воздействием патогенного микроорганизма, но и ТМА в стенке кишечника вплоть до развития язвенного поражения и перфорации толстой кишки.



В дальнейшем течение и прогноз тГУС определяется выраженностью повреждений пораженных органов. Было продемонстрировано более легкое течение ГУС, протекающее с неолигурической ОПН.
4. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

  • К факторам риска развития ГУС при STEC-инфекции относят возраст от 6 месяцев до 5 лет, женский пол, гемоколит, лихорадку, рвоту, лейкоцитоз, использование антибиотиков и антикинетиков в продромальный период. Адекватная парентеральная регидратация не предотвращает развитие ГУС, способствует более благоприятному течению болезни. (J.A.Ake et al. (2005)).

  • В течение тГУС выделяют продромальную фазу и период развернутой клинической картины. Продрома характеризуется диареей у 90-95% пациентов, рвотой – у 30-60%, абдоминальным синдромом. Через 1-2 дня в 70% случаев развивается гемоколит. Согласно данным R.C. Rahman et al. (2012), у пациентов с гемоколитом в продроме ГУС отмечается большая продолжительность анурии и частое развитие неврологической симптоматики, более высокий уровень летальности.

  • тГУС манифестирует через 2-14 дней (в среднем на 6-й день) от начала диареи. Характерно ухудшение общего состояния ребенка, нарастание вялости, возникновение бледности и иктеричности кожи, пастозности век и голеней. Возможен геморрагический синдром, проявляющийся петехиальной сыпью, экхимозами, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями.

  • Для типичного ГУС характерно быстрое развитие олигурии или анурии, возможно изменение цвета мочи за счет гематурии и/или гемоглобинурии. Олигоанурическая ОПН, требующая проведения ЗПТ, развивается примерно у 50-60% пациентов. Как правило, на фоне энтеральных потерь анурия диагностируется поздно. При отсутствии адекватного контроля регидратации возникает гипергидратация: периферические отеки, артериальная гипертензия, возможен отек легких с одышкой, хрипами в легких при аускультации, гипоксемией. Возможно прогрессирующее усугубление дыхательной недостаточности вплоть до возникновения потребности в ИВЛ.

  • Артериальная гипертензия в остром периоде тГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией, отличается упорным течением и плохо поддается терапии. При восстановлении диуреза отмечается второй подъем артериального давления, связанный с повышенной выработкой ренина. Перегрузка объемом, электролитные нарушения, токсический миокардит при ОПН и кардиальная ТМА служат причиной сердечной недостаточности у части пациентов в остром периоде тГУС. Клинически нарушения гемодинамики проявляются тахикардией, приглушением сердечных тонов, увеличением границ сердца, в ряде случаев развитием сердечной недостаточности.

  • Поражение ЦНС развивается в 25% и проявляется психомоторным возбуждением или угнетением, фокальными или генерализованными судорогами, нарушениями сознания различной степени выраженности (делирий, сопор, кома; возможна корковая слепота, децеребрация с вовлечением ствола мозга, очаговая симптоматика – парезы и параличи). Артериальная гипертензия и коагулопатия потребления могут привести к геморрагическому инсульту.

  • Со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, отмечаются проявления энтероколита различной тяжести (от незначительного учащения и разжижения стула до профузной кровавой диареи с резкими болями в животе). В некоторых случаях развивается язвенный энтероколит с некрозом и перфорацией кишечной стенки, что обуславливает необходимость оперативного вмешательства. Возможно выявление гепатоспленомегалии.

  • Основными лабораторными симптомами тГУС являются признаки МАГА (анемия, тромбоцитопения, шизоцитоз >1%, повышение ЛДГ, определение свободного билирубина в сыворотке крови и снижение уровня гаптоглобина), а так же умеренная гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. В моче возможно выявление протеинурии, макро/микрогематурия.



Каталог: upload
upload -> Тесты для оценки функционального состояния Заболевания сердечно-сосудистой системы
upload -> Конкурсного собеседования при поступлении в ординатуру по специальности
upload -> Секция авиации и космической техники «физика космоса»
upload -> Методические рекомендации организация деятельности по резервам финансовых и материальных ресурсов для ликвидации чрезвычайных ситуаций
upload -> Кардиоренальные взаимоотношения и качество жизни при лечении больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа 14. 00. 06 Кардиология


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница