Клинико-патогенетические параллели гипергомоцистеинемии и функционального состояния почек при сердечно-сосудистой патологии 14. 01. 04 внутренние болезни



Скачать 466.21 Kb.
страница1/2
Дата22.04.2016
Размер466.21 Kb.
  1   2
На правах рукописи

Свиридова Мария Сергеевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО

СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ

ПАТОЛОГИИ

14.01.04 – внутренние болезни



АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Астрахань - 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования

"Белгородский государственный национальный исследовательский университет"

Министерства образования и науки Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Ефремова Ольга Алексеевна


Официальные оппоненты:

Вишневский Валерий Иванович, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Орловский государственный университет», Медицинский институт, кафедра внутренних болезней педиатрического факультета, заведующий кафедрой

Полунина Ольга Сергеевна, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра внутренних болезней педиатрического факультета, заведующая кафедрой
Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации


Защита состоится « » ноября 2013 г. в часов на заседании совета

Д 208.005.01 по защите диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук, на соискание учёной степени доктора наук при ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, 414000,

г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России


Автореферат разослан « » октября 2013 г.
Ученый секретарь совета Д 208.005.01 по защите диссертаций

на соискание учёной степени кандидата наук,

на соискание учёной степени доктора наук

кандидат медицинских наук, доцент Заклякова

Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Не вызывает сомнения тот факт, что повреждение почек при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) существенно ухудшает прогноз выживаемости больных, повышает инвалидность и зачастую именно хроническая болезнь почек (ХБП), развившаяся при ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), является главной причиной смерти больных. Проблема взаимоотягощенности кардиоваскулярной и почечной патологий является одной из наиболее актуальных в современной медицине (Томилина Н.А., Волгина Г.В., Бикбов Б.Т., Ким И.Г., 2003, 2009).

В последнее время уделяется всё больше внимания изучению эпидемиологии коморбидной патологии, в частности, кардиоренальной и ренокардиальной. В г. Белгород, из-за большого притока населения, в основном пожилого возраста, структура и заболеваемость кардиоренальной патологии изучена недостаточно.

Сейчас очевидно, что даже лёгкое нарушение функции почек у больных с ранними стадиями ХБП приводит к увеличению риска развития кардиоваскулярных нарушений, ухудшая качество и прогноз жизни таких больных. По данным ретроспективного анализа 85 клинических исследований, включающих более 550 000 больных с ХБП, «критической точкой» является именно ХБП III стадии (Vanholder R, Massy Z, Argiles A, 2005). У пациентов с додиализной ХПН частота кардиоваскулярных нарушений составляет по данным разных исследователей 40-95%.

Гипергомоцистеинемия как фактор риска почечной патологии нашла свое отражение во многих исследованиях, тем не менее, недостаточно изучены механизмы взаимоотношения гипергомоцистеинемии при сердечно-сосудистой патологии с дисфункцией миокарда, ригидностью сосудистой стенки и показателями функционального состояния почек.

Доказано, что уровень гомоцистеина зависит от диеты и генетических факторов. Снижение его хорошо достигается применением фолиевой кислоты и витаминов группы В. Однако в отношении использования этих препаратов при сердечно-сосудистой патологии для снижения риска возникновения почечной патологии нет определенных исследований.


Цель исследования
Изучить особенности эпидемиологии ХБП, клинические и патогенетические механизмы гипергомоцистеинемии при ИБС и АГ, взаимосвязь дисфункции миокарда с показателями функционального состояния почек, влияние витаминов группы В и фолиевой кислоты на выявленные нарушения.

Задачи исследования:
1. Изучить особенности эпидемиологии ХБП у больных с сердечно-сосудистой патологией и провести мониторинг препаратов, получаемых пациентами при кардиоренальном синдроме.

2. Проанализировать изменения показателей функционального состояния почек, морфофункциональных параметров левого желудочка, степени жесткости сосудистой стенки и функционального класса ХСН у больных ХБП III стадии кардиального генеза при различной степени тяжести ГГЦ.

3. Определить взаимосвязи между показателями, характеризующими функциональное состояние почек и структурно-функциональными нарушениями сердечно-сосудистой системы у больных ХБП III стадии при различной степени тяжести ГГЦ.

4. Рассмотреть роль комплексной терапии с добавлением сочетанного назначения витаминов группы В и фолиевой кислоты в коррекции клинического состояния пациентов ИБС и АГ при ГГЦ (при кардиоренальном и ренокардиальном синдромах), морфофункциональных нарушениях левого желудочка, ригидности сосудистой стенки.

5. Выделить наиболее значимые показатели, характеризующие тяжесть ГГЦ и повышающих вероятность развития почечной патологии у пациентов с ИБС и АГ, выявить показатели для раннего назначения протективной терапии с учётом параметров левого желудочка, систоло-диастолической функции и ригидности сосудистой стенки.
Научная новизна исследования:
1. Впервые изучена распространённость и структура ХБП у пациентов областного центра (г. Белгород и Белгородская область). Проведён фармакоэпидемиологический мониторинг применения разных групп препаратов для лечения ИБС и АГ с сопутствующей патологией почек.

2. Впервые с помощью неинвазивного определения индекса жёсткости, связанного со скоростью пульсовой волны в крупных артериях, исследована артериальная ригидность сосудистой стенки у пациентов с ХБП при сердечно-сосудистой патологии в зависимости от проводимого лечения.

3. Впервые изучена связь между структурно-функциональными параметрами сердца, клиническим состоянием пациентов, толерантностью к физической нагрузке у больных ИБС и АГ в сочетании с ХПН и параметрами функционального состояния почек. Выделены наиболее значимые показатели, характеризующие эффективность проводимого лечения.

4. Показан положительный эффект снижения уровня плазменного ГЦ у больных ИБС и АГ, путем применения комплекса витаминов группы В и фолиевой кислоты, что позитивно влияет не только на функцию левого желудочка, но и уменьшает артериальную ригидность сосудистой стенки, достоверно улучшает функциональное состояние почек, что в конечном итоге приводит к снижению частоты ХБП у этих больных.


Практическая значимость
В проведённом исследовании была доказана необходимость коррекции ГГЦ на ранних стадиях ХПН («критические точки»- III стадия ХБП и ГЦ ≥ 15 мкмоль/л). При этом снижение уровня ГЦ в сыворотке крови приводит не только к пролонгированию функции почек, но и к значимому улучшению состояния сердечно-сосудистой системы.

Внедрение результатов исследования в практику
Методика коррекции ГГЦ внедрена в повседневную клиническую практику: ОГБУЗ «БОКБ Святителя Иоасафа» (г. Белгород), МУЗ «Городская больница № 2» (г. Белгород), ОГБУЗ «Центральная районная больница» (г. Белгород). Результаты исследования включены в программу подготовки студентов 5 и 6 курса медицинского института НИУ БелГУ, врачей-интернов, клинических ординаторов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Проведённое исследование продемонстрировало недооценку врачами Белгородской области начальных проявлений ХБП у больных ИБС и АГ, что приводит к отсутствию назначения нефропротективной терапии. В этой связи стала очевидной необходимость рационализации ведения больных с сердечно-сосудистой патологией на основе выявления критериев неблагоприятного течения заболевания и своевременного назначения корректирующей терапии.

2. У 82% больных ИБС и АГ при ХБП III ст. выявлено повышение уровня плазменного ГЦ, снижение концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты. Установлена взаимосвязь тяжести ГГЦ и показателями функционального состояния почек, морфофункциональными параметрами, степенью деремоделирования левых отделов сердца, ригидностью сосудистой стенки.



3. Применение в течение месяца комплекса витаминов по предложенной схеме снижало уровень ГЦ на 37,6% и способствовало уменьшению степени выраженности диастолической дисфункции левого желудочка, что проявлялось в укорочении IVRT (на 11,2%), удлинении Dte (на 27,9%) и приводило к улучшению функционального состояния почек.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведёны: аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации; обработка и обобщение результатов исследования; статистический анализ полученных данных; моделирование дизайна исследования; мониторинг основных параметров; научное обоснование и обобщение полученных результатов; набор больных, разделение их на основные и контрольную группы, проведение выборки критериев рандомизации, назначена фармакотерапия, осуществлено клиническое наблюдение, получены первичные данные. Выпущено 11 печатных работ, из них 6 в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследований с долей личного участия автора 90%. Полученные в ходе исследования результаты были доложены на научно-практических конференциях.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов», г. Белгород (2011), международной научно-практической конференции, г. Белгород (2011), на ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых Белгородского государственного университета (2011, 2012, 2013), на международной научно-практической конференции «Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность», г. Белгород (2011), международной научно-практической конференции, посвящённой памяти Л.Т. Малой, г. Харьков (2013), на 5-й международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней», г. Белгород (2013), на международной научно-практической конференции «Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини» (г. Харьков, 2013г.).

Апробация диссертации состоялось на межкафедральном заседании НИУ «БелГУ» 06.06.2013 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 – в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц, 17 рисунков. Список литературы содержит: 64 отечественных и 54 иностранных источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования
Для расчета распространенности ХБП населения г. Белгорода и Белгородской области, проведён анализ историй болезни пациентов, находящихся на лечении в ОКБ г. Белгород в кардиологическом, нефрологическом отделениях и отделении гравитационной хирургии и гемодиализа (за период 2010-2012 гг.).

Для оценки частоты выявления РКС была проведена оценка функционального состояния почек у 102 пациентов, госпитализированных по поводу ИБС и АГ в кардиологическое отделение БОКБ. С целью определения распространённости КРС было проанализировано состояние сердечно-сосудистой системы у 132 пациентов, проходивших лечение в нефрологическом отделении БОКБ. Частота, этиология ХБП была оценена у 139 пациентов, находящихся на программном гемодиализе в гравитационной хирургии.

Затем было отобрано 136 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, АГ) и ХБП III ст. (СКФ 30-59 мл/мин). Для определения СКФ использовалась формула Cockroft-Gault.
СКФ=(140-возраст) х масса тела х 1,04 для женщин (1.1.)

креатинин


СКФ=(140-возраст) х масса тела х 1,23 для мужчин (1.2.)

креатинин

После определения уровня ГЦ в сыворотке крови сформировалось 2 основные группы: группа А - это больные, у которых уровень ГЦ был в пределах 15-29 мкмоль/л; группа В - пациенты с ХБП III ст. и гомоцистеинемией свыше 30 мкмоль/л. В качестве группы контроля была выделена группа С (группа сравнения) с уровнем ГЦ в крови менее 15 мкмоль/л.

Группы были рандомизированы по полу и возрасту. Возраст пациентов составил от 18 до 65 лет (средний возраст 48,9±2,3 года), из них 72 женщины (53 %) и 64 мужчины (47%) (табл. 1).

Подбор пациентов осуществлялся в соответствии с критериями включения: 1) диагноз хронических заболеваний почек установлен не менее чем за 6 месяцев до исследования; 2) признаки ХБП III стадии выявлены не менее чем за 3 месяца до исследования; 3) у пациентов отсутствовали кардиоваскулярные катастрофы (ОИМ, ОНМК) в анамнезе;

Критерии не включения пациентов в исследование: 1) возраст до 18 лет и старше 65 лет; 2) наличие тяжёлой сопутствующей патологии (сахарный диабет, хроническая дыхательная недостаточность 2-3 степени, заболевания печени, онко- и гематопатология).

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных ХБП III ст. (n=136)



Признак

Группа А

%

Группа В

%

Группа С

%

n

48

35

64

47

24

18

Пол

мужской


женский

22

26


46

54


26

38


41

59


16

8


67

33



Средний возраст

45,8 ± 2,8

-

50,6 ± 4,7

-

41,2 ± 6,8

-

Давность заболевания

Более 3 мес.

-

Более 3 мес.

-

Более 3 мес.

-

ХСН

48

100

64

100

24

100

Ожирение

12

25

17

27

4




АГ

41

85

57

89

19




Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, которое включало в себя осмотр пациентов с измерением массы тела, расчётом индекса массы тела, подсчётом частоты сердечных сокращений, измерением артериального давления. На втором этапе работы для изучения факторов риска развития кардиоваскулярной патологии всем 136 пациентам было проведено дополнительное обследование, включающее:

1) ЭхоКГ;

2) Определение цистатина С, витамина В12, фолиевой кислоты, С- реактивного белка (СРБ), фибриногена, калия, натрия, фосфора, ПТГ, ТФР-β1, β2-микроглобулина, ФНО- α;

3) Оценку жёсткости сосудистой стенки;

4) Тест с шести минутной ходьбой;

5) Расчёт баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН.

Показатели дигитального объемного пульса определяли фотоплетизмографически с помощью прибора Pulse Trace PCA (“Micro Medical”, Великобритания). Анализировали параметры индекса жесткости (SI, м/с), связанного со скоростью пульсовой волны в крупных артериях, и индекса отражения (RI, %) пульсовой волны, связанного преимущественно с тонусом мелких артерий.

Оценку структурно-функциональных параметров проводили при помощи ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате GE VIVID 7 Vantage (Цифровая ультразвуковая система экспертного класса General Electric Medical Systems). Структурно-функциональные параметры сердца оценивались с помощью эхокардиографии, проводимой по общепринятой методике в М-модальном режиме. Диастолическая функция левого желудочка (ЛЖ) оценивалась по результатам исследования трансмитрального диастолического кровотока в импульсном допплеровском режиме, по соотношению максимальной скорости раннего пика Е и систолы предсердия А, а также времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT). Для верификации нормального и рестриктивных типов (II и III) трансмитрального потока проводили оценку потока в лёгочных венах методом импульсной допплерографии по стандартной методике с определением скоростей систолического потока (S), раннего диастолического потока (D), позднего диастолического (обратного) потока (аR) (Ткаченко С.Б., 2006).

Оценка систолической функции желудочков проводилась по фракции выброса ЛЖ, сердечному индексу (СИ), индексу ударного объема (ИУО), индексу конечного систолического объема ЛЖ (ИКСО), индексу конечного диастолического объема ЛЖ (ИКДО), также по конечным диастолическим размерам (КДР) левого предсердия (ЛП), левого желудочка (ЛЖ), правого предсердия (ПП), правого желудочка (ПЖ), индексу массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ).

Всем больным проводилась нагрузочная проба для определения толерантности к физической нагрузке - тест 6-ти минутной ходьбы. В итоге получалась информация о функциональных возможностях пациента, его способности переносить физические нагрузки (дистанция 6-минутной ходьбы в метрах). Перед началом и концом теста оценивались ЧСС и АД. Тест прекращался при возникновении тяжелой одышки, боли в грудной клетке, боли в ногах, головокружении. Измерялось расстояние, пройденное в течение 6 минут. В исследованиях показана значимая корреляция ТШМХ с функциональным классом ХСН.

Все биохимические исследования выполнялись в клинической лаборатории БОКБ. В исследовании использовались автоматический биохимический анализатор AU680 (Beckman Coulter) и анализатор критических состояний i- STAT300 (Abbot Point-of-Care) с соответствующими реактивами.

Все больные получали стандартную медикаментозную терапию: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II, антиагреганты, при необходимости получали сердечные гликозиды, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики.

Затем, помимо основной терапии, были назначены препараты, влияющие на уровень гомоцистеина (табл. 2).

Таблица 2.

Дополнительная терапия, проводимая при гипергомоцистеинемии

Препарат

Группа А и В

Цианокобаламин

500мг/сут на протяжении 4 недель

Пиридоксин

40 мг/сут на протяжении 4 недель

Фолиевая кислота

6 мг/сут 4 недели

Отмеченные дополнительные исследования проводились при первом визите, затем через 3 месяца от начала проводимой терапии и через 6 месяцев.

При сравнении групп видно, что они сопоставимы по всем итоговым параметрам, что доказывает их репрезентативность.

Статистическую обработку материала проводили с помощью пакета программ «Statistica 6.0». При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц Microsoft Excel, 2007. Результаты выражены как среднее (М) и его стандартное отклонение (σ) для непрерывных величин, коэффициент достоверности (р) как доля (процентное отношение) для категориальных переменных (т. е. переменных, описывающих качественные признаки). Отличия считали достоверными при р<0,05. Для проверки нормальности распределения использовался критерий Шапиро-Уилка. Достоверность отличий сравниваемых групп оценивалась с использованием критериев χ2, Стьюдента с использованием поправки Бонферони (разностный метод), Вилкоксона. Уровень значимости нулевой статистической гипотезы (p) был принят равным 0,05. При p<0,05 нулевая гипотеза отвергалась и различия определялись как статистически достоверные. Проводился корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При анализе эпидемиологии ХБП по сравнению с общероссийскими и зарубежными данными в г. Белгород и в Белгородской области наблюдается такая же тенденция по нарастанию частоты случаев ХПН. Частота выявления по данным на 2011 г. составила 184 случая на 1млн. населения. Но около 53% случаев ХБП было выявлено именно на стадии почечной недостаточности. Это, по всей вероятности, объясняется недооценкой клинических симптомов, затянувшимся направлением к специалисту-нефрологу, а также поздней обращаемостью самих пациентов к врачебному персоналу.

Из 139 пациентов, находящихся на хроническом диализе в БОКБ, 54 (38%) человека поступили на лечение с впервые выявленной терминальной ХПН. 37 человек (27%) до поступления на заместительную почечную терапию знали о наличии у них хронических заболеваний, однако не предполагали всей серьёзности прогноза заболевания, не обращались к нефрологу, лечились по месту жительства симптоматически, не получали нефропротективную терапию. Только 48 человек (35%) регулярно наблюдались у нефролога, получали соответствующее заболеванию лечение. Из тех, кто регулярно наблюдался у нефролога - 78% жители города.

Что касается непосредственных причин развития терминальной ХПН, то была отмечена следующая тенденция: по-прежнему, основной причиной её развития остаются хронические гломерулонефриты. На втором месте наряду с таким распространённым классическим почечным заболеванием как хронический пиелонефрит, оказывается и артериальная гипертензия, приводящая к ишемии почек, а в дальнейшем и нефросклерозу. Это несколько противоречит результатам исследований в других областях РФ. Объяснение этого, по-видимому, в том, что в 38% случаев диагностируется впервые выявленная терминальная ХПН, а первичное заболевание установить сложно. Учитывая в анамнезе длительную артериальную гипертензию, диагнозом выставляется артериальная гипертензия (но вероятно, это может быть и не диагносцированный ранее гломерулонефрит гипертонического варианта). По остальным нозологиям картина примерно одинаковая (рис.1).
Рисунок 1. Нозологии, приведшие к развитию ТХПН у пациентов БОКБ
Таким образом, проведённое исследование продемонстрировало недооценку врачами Белгородской области начальных проявлений ХБП, что приводит к отсутствию назначения нефропротективной терапии. В этой связи стала очевидной необходимость рационализации ведения больных с ХБП на основе выявления критериев неблагоприятного течения заболевания и своевременного назначения медикаментозной терапии.

При анализе распространённости ХБП в зависимости от возраста, существенных отклонений от возраста российских больных, страдающих заболеваниями почек, выявлено не было и составило в г. Белгород и Белгородской области 48,9±2,3 лет (в РФ 47,9±6,8 лет).

Большой интерес представляет медикаментозная терапия, которую получают больные с ХБП в реальной клинической практике в г. Белгород и Белгородской области. Полученные нами данные о медикаментозной терапии в группе пациентов с заболеваниями почек показали, что только 51,2% больных постоянно принимали препараты, входящие в стандарты лечения ХПН, 31,4% - лечились симптоматически, и 6,4% - курсами во время стационарного лечения, и 11,2% больных никогда не получали лечения (рис.2).

Рисунок 2. Частота проводимой нефропротективной терапии у пациентов г. Белгород и

Белгородской области

При анализе лекарственной терапии больных с ХБП выявлена недостаточная частота приёма препаратов из основных групп для лечения ХПН, а вследствие отсутствия мониторинга уровня ГЦ, не были назначены препараты для коррекции ГГЦ. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента находилась на первом месте по частоте приёма (63,8% больных) (рис.3), что соответствует рекомендациям по лечению ХПН, однако постоянно принимали препараты этой группы лишь 34,7% пациентов. Согласно современным представлениям о лечении ХПН, есть необходимость постоянного приёма препаратов, относящихся к группе статинов. Однако при нашем исследовании выявлено, что только 29,4% больных принимали эти препараты.




Рисунок 3. Медикаментозная терапия больных ХБП в Белгородской области


В ходе решения поставленных задач, было установлено, что существуют достоверные корреляционные связи между рядом показателей, отражающих функцию почек и сердечно-сосудистой системы по отношению к ГГЦ в условиях ХБП III ст.

При оценке результатов обследования группы А, выявлена прямая корреляционная связь между сывороточной концентрацией СРБ и ГГЦ (r=0,47, р<0,05 ), β2-МГ и ГГЦ (r=0,44, р<0,05), цистатином С и ГГЦ (r=0,5, р<0,05), ТФР-β1 и ГГЦ (r=0,43, р<0,05), ФНО-α и ГГЦ (r=0,46, р<0,05), калием и ГГЦ (r=0,3, р<0,05), натрием и ГГЦ (r=0,3, р<0,05), фосфором и ГГЦ (r=0,48, р<0,05), ПТГ и ГГЦ (r=0,48, р<0,05), креатинином и ГГЦ (r=0,58, р<0,05). Обратная зависимость установлена между фолиевой кислотой и ГГЦ (r=-0,62, р<0,05), витамином В12 и ГГЦ (r=-0,67, р<0,05), СКФ и ГГЦ (r=-0,67, р<0,05 ).

Аналогичные данные получены при оценке результатов группы В. Прямая корреляционная связь выявлена между сывороточной концентрацией СРБ и ГГЦ (r=0,59, р<0,05). β2-МГ и ГГЦ (r=0,54, р<0,05), цистатином С и ГГЦ (r=0,67, р<0,05), ТФР-β1 и ГГЦ (r=0,63, р<0,05), ФНО-α и ГГЦ (r=0,55, р<0,05),калием и ГГЦ (r=0,43, р<0,05), натрием и ГГЦ (r=0,4, р<0,05), фосфором и ГГЦ (r=0,67, р<0,05), ПТГ и ГГЦ (r=0,67, р<0,05), креатинином и ГГЦ (r=0,69, р<0,05) а обратная зависимость установлена между фолиевой кислотой и ГГЦ (r=-0,74, р<0,05), витамином В12 и ГГЦ (r=-0,79, р<0,05), СКФ и ГГЦ (r=-0,7, р<0,05).

Как видно из приведённых данных, при КРС у больных как с умеренной, так и с выраженной ГГЦ имеются выраженные нарушения показателей функционального состояния почек и цитокинов. Однако, в группе с ГГЦ ≥ 30 мкмоль/л эти нарушения значительно больше выражены. В группе с умеренной ГГЦ эти нарушения также есть, но они менее показательны. Кроме того, основные корреляционные связи больше выражены именно в группе В, хотя в группе А они также есть, но степень их выраженности меньшая.

Выявленные корреляционные связи свидетельствуют о патогенетической роли указанных цитокинов в прогрессировании ГГЦ, что в свою очередь ускоряет развитие сердечно-сосудистой патологии и усугубляет её в случае КРС.

Учитывая широкое распространение концепции о важной роли синдрома хронического воспаления в патогенезе кардиоваскулярной патологии при ХБП, повышение уровня СРБ вполне согласуется с данными представлениями. При оценке уровня СРБ у пациентов в зависимости от уровня сывороточного ГЦ было отмечено, что повышение концентрации СРБ имеется в обеих группах, однако в группе с выраженной ГГЦ степень повышения СРБ выше на 56%. Правда, темп снижения его концентрации в ответ на проводимую терапию был одинаков в обеих группах (табл. 3).


Таблица 3.

Концентрация СРБ у пациентов с ХБП в зависимости от уровня ГЦ,

(норма менее 5 мг/л) (M±σ)





А

B

С

1-й визит

6,3 ± 1,1 мг/л*

7,82 ± 1,3 мг/л*

5,02 ± 0,8 мг/л*

3 мес.

4,48 ± 0,5 мг/л*^

5,98 ± 1,3 мг/л*^

4,32 ± 1,4 мг/л*

6 мес.

3,04± 0,3 мг/л*^

4,1 ± 0,8 мг/л*^

4,92± 0,8 мг/л*

Примечания: * - p<0,05 достоверность отличий основной группы по сравнению с

контрольной.

^ - p<0,05 достоверность отличий по отношению к показателю в начале исследования.
Учитывая, что даже при начальных признаках почечной недостаточности наблюдается повышенная экскреция фолатов, вполне объясним дефицит фолиевой кислоты и уменьшение концентрации витамина В12 при ХБП III стадии. При ГГЦ этот дефицит был более выражен, однако, по мере проведения назначенной терапии, уровень фолиевой кислоты и витамина В12 стремился к норме (табл. 4 и 5).
Таблица 4.

Концентрация фолиевой кислоты у пациентов с ХБП (норма 3-17 нг/мл) в зависимости от уровня ГЦ, (M±σ)







А

В

С

1-й визит

2,4±0,6 нг/мл*

1,5±0,2 нг/мл*

6±2,5 нг/мл*

3 мес.

11,3 ± 1,6 нг/мл*^

10,5 ± 1,7 нг/мл*^

5,2 ± 1,01 нг/мл*

6 мес.

9,8 ± 0,3 нг/мл*^

5,6 ± 1,7 нг/мл*^

5,6 ± 1,7 нг/мл*

Примечания: * - p<0,05 достоверность отличий основной группы по сравнению с контрольной.

^ - p<0,05 достоверность отличий по отношению к показателю в начале исследования.


Таблица 5.

Концентрация витамина В12 у пациентов с ХБП (норма 200-835 пг/мл) в зависимости от уровня ГЦ, (M±σ)







А

В

С

1-й визит

176,8±42,1 пг/мл*

117,1±24,8 пг/мл*

273,8±74,4 пг/мл*

3 мес.

581,04 ± 93,4 пг/мл*^

381,4 ± 139,8 пг/мл*^

236,1 ± 54,2 пг/мл*^

6 мес.

517,4±90,4 пг/мл*^

393,8 ± 60,8 пг/мл*^

220,3±57,5 пг/мл*^

Примечания: * - p<0,05 достоверность отличий основной группы по сравнению с контрольной.

^ - p<0,05 достоверность отличий по отношению к показателю в начале исследования.


Давно установлено, что фибриноген является одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и его роль не менее, а возможно, даже более значительна, чем роль других известных факторов риска, в том числе и уровня холестерина. Особенно интересна его роль при ХБП. При оценке его концентрации в зависимости от уровня ГЦ при КРС было установлено, что повышение уровня фибриногена отмечается в обеих группах при наличии ГГЦ. Степень повышения была выше в группе с выраженной ГГЦ (на 7,5% в группе А и 32,5% в группе В) (рис. 4).



Рисунок 4. Концентрация фибриногена у пациентов с ХБП III ст. в зависимости от уровня ГЦ


В последние несколько лет обращает на себя внимание такой фактор как цистатин С. Считается, что он наиболее надежный индикатор сохранности почечной функции, являющийся более чувствительным показателем понижения СКФ, чем креатинин и более эффективным маркером для раннего выявления почечной недостаточности, даже при нормальном уровне креатинина. В ходе проводимого исследования при оценке концентрации цистатина С было отмечено его повышение во всех группах, что действительно отражает степень нарушения почечной функции (табл.6).

Таблица 6.

Концентрация цистатина С у пациентов с ХБП в зависимости от уровня ГЦ, (норма 0,6-0,9 мкг/мл), (M±σ)





А

В

С

1-й визит

1,03 ± 0,1 пг/мл*

1,8 ± 0,7 пг/мл*

0,83 ± 0,1 пг/мл*

3 мес.

0,9 ± 0,1 пг/мл*^

1,52 ± 0,5 пг/мл*^

0,8 ± 0,1 пг/мл*^

6 мес.

0,9 ± 0,1 пг/мл*^

1,6 ± 0,7 пг/мл*^

0,9 ± 0,1 пг/мл*^

Примечания: * - p<0,05 достоверность отличий основной группы по сравнению с контрольной.

^ - p<0,05 достоверность отличий по отношению к показателю в начале исследования.


Однако существенно этот фактор не изменился под влиянием проводимой терапии ни в одной из подгрупп. Более того, в группе с выраженной ГГЦ существенно повлиять на его уровень не удалось. Вероятно, существуют какие-то общие патогенетические механизмы в случае ГГЦ и повышении уровня цистатина С. По-видимому, они не связаны с дефицитом витаминов группы В и фолиевой кислоты, т.к. в случае коррекции их дефицита, существенно уровень цистатина С не изменился, в отличие от уровня ГЦ, который под влиянием проводимой терапии стремился к норме.

Повышение концентрации фосфора отмечалось во всех подгруппах. Сейчас этому микроэлементу уделяют особое внимание, поскольку благодаря исследованиям последних лет, фиксируют взаимосвязь с частотой не только прогрессирования ХПН, но и возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследовании в ходе проводимого лечения удалось несколько снизить его концентрацию (на 11,7%) (рис. 5).



Рисунок 5. Уровень фосфора в крови при ХБП III ст. в зависимости от уровня ГЦ

При исследовании взаимосвязи между уровнем калия и ГГЦ во всех группах существенных отклонений выявлено не было. Это, по-видимому, объясняется тем, что гиперкалиемия характерна для более поздних стадий почечной недостаточности. Также не было выявлено каких-либо связей между концентрацией натрия и гомоцистеина.

Существенное повышение ГЦ отмечается уже на начальных стадиях ХБП, и ГГЦ нарастает в строгом соответствии со снижением функции почек параллельно увеличению креатинина сыворотки. При оценке уровня креатинина и ГЦ, была замечена прямая взаимосвязь между ними. Исходя из приведённых данных, становится очевидным, что уменьшение СКФ приводит к повышению концентрации как креатинина, так и гомоцистеина в крови. Таким образом, мероприятия, направленные на сохранение почечной функции, на увеличение СКФ, также окажут влияние на метаболизм ГЦ.

При оценке таких факторов как β2-МГ, ТФР-β1 и ФНО-α, был дополнительно подтверждён тот факт, что даже на умеренных стадиях ХПН выявляются маркеры хронического воспаления на фоне других, так называемых, традиционных, факторов риска ССЗ (рис.6,7,8). Активность неспецифического воспаления при ХБП III ст. может послужить прогностически неблагоприятным маркёром кардиоваскулярных нарушений. Поскольку прогрессирование ХБП связано с развитием эндотелиоза, то не исключено, что повышение факторов системного воспаления провоцирует и развитие ГГЦ, т.е., влияние на воспалительный процесс, возможно, окажет корректирующее воздействие и на ГГЦ.

Рисунок 6. Уровень бета2-МГ в зависимости от уровня ГЦ у пациентов с ХБП III ст.


Рисунок 7. Уровень ТФР-бета1 в зависимости от уровня ГЦ у пациентов с ХБП III ст.




Рисунок 8. Уровень ФНО-альфа в зависимости от уровня ГЦ у пациентов с ХБП III ст.
Таким образом, в условиях ХБП III ст. наблюдается сильная взаимосвязь между содержанием в крови ГЦ и маркёрами реакции воспаления, концентрацией витаминов группы В и СКФ. Воздействие на этот значимый фактор, по всей вероятности, окажет благоприятное воздействие на дальнейшее течение заболевания и кардиоваскулярный прогноз.

Несомненно, что основные изменения сердечно-сосудистой системы при ХБП касаются прежде всего сердца и сосудов. Поражение сердца в условиях почечной недостаточности является сложным и многофакторным процессом. Последние исследования показали, что гипертрофия миокарда у больных ХБП проявляется более выраженным поражением микроциркуляторного русла и развитием интерстициального фиброза, чем у пациентов с тем же уровнем артериального давления при сохранной функции почек. Было установлено также, что ремоделирование ЛЖ при ХБП начинается уже на ранних стадиях почечной недостаточности, даже при отсутствии артериальной гипертензии, и претерпевает определенные этапы.



Рисунок 9. Изменение ФВ у больных КРС в динамике лечения комплексной терапией с включением витаминов группы В

и фолиевой кислоты.

При оценке особенностей ремоделирования сердца при кардиоренальном синдроме в зависимости от уровня сывороточного ГЦ были получены следующие данные: в группах при наличии ГГЦ был выявлен достоверный рост ФВ с 56,6±5,2% до 61,6±2,% и с 51,6±8,3% до 58±7,7% (р<0,05) соответственно (рис.9). На фоне проводимой терапии через 6 месяцев не было зафиксировано обычного для таких больных прогрессирования патологического ремоделирования левого желудочка. Напротив, ИКСО в группе А уменьшился с 22,3±0,7 через 6 мес. лечения до 19,68±1,5 (p<0,05), т.е. на 13%, в группе В изменения менее выражены (ИКСО уменьшился на 4%).

ММЛЖ при приеме витаминов группы В и фолиевой кислоты в группе В снижалась на 7,4%, а в группе А на 13,3% (рис.10).





Рисунок 10. Показатель ММЛЖ в динамике лечения комплексной терапией с включением витаминов группы В и фолиевой кислоты.


При оценке снижения ИММЛЖ (-20,5%) в оцениваемых группах, (р<0,05) и в контрольной не было выявлено достоверных изменений. В группе В через 6 месяцев было выявлено уменьшение толщины межжелудочковой перегородки (1,3±0,2 см до 1,2±0,2 см) при неизменной толщине задней стенки левого желудочка. КДР правого желудочка снижается с 3,1±0,3 см до 2,6±0,5 см, (р<0,05).

Как видно из приведённых данных, влияние проводимой терапии на морфофункциональные показатели сердца было одинаково выражено как в группе пациентов с умеренной ГГЦ, так и в группе с выраженной ГГЦ.

И именно в группе с умеренной ГГЦ эти изменения проявлялись быстрее (уже через 3 месяца от начала терапии), тогда как в группе с выраженной ГГЦ эти изменения проявлялись существеннее только через полгода. Вероятно, это связано с тем, что при выраженной ГГЦ имеются более грубые нарушения, непосредственно связанные с дефицитом витаминов группы В и фолиевой кислоты. При умеренной ГГЦ удалось быстрее получить положительный результат, т.к. исходные нарушения начинали корректироваться раньше. Соответственно их коррекция приводит к более выраженному эффекту.

При оценке ригидности сосудистой стенки, были получены несколько другие результаты. Несмотря на разницу в повышении индекса жёсткости сосудистой стенки, которое было зафиксировано в обеих группах с имеющейся ГГЦ (на 19% и 28% соответственно), в динамике этот показатель через 6 месяцев от начала исследования снизился практически одинаково (на 12% в группе В и на 8% в группе А) (табл. 7).

Таблица 7.

Динамика индекса жёсткости сосудов у пациентов с ХБП, (M±σ)







А

В

С

1 явка

13,0±1,3 м/с

14,2±1,2м/с

11,2±1,6 м/с

Через 6 мес.

9,9±1,1 м/с *

9,4±1,1 м/с

10,9±1,2 м/с

Примечание: *- р<0,05, достоверность отличий в начале и к концу исследования.
Таким образом, доказана положительная роль витаминов группы В и фолиевой кислоты на жёсткость сосудов у больных с КРС при ХБП III ст. независимо от уровня ГЦ.

Кроме того, при оценке частоты выявления функциональных классов ХСН у пациентов с КРС в зависимости от уровня ГЦ, а также влияние проводимой терапии на них, установлено, что введение цианокобаламина, пиридоксина и приём фолиевой кислоты оказало влияние на частоту выявления функциональных классов ХСН (табл.8).

Таблица 8.

Частота ФК у пациентов с КРС в зависимости от уровня ГЦ







Группа

I ФК

II ФК

III ФК

IV ФК

1-й визит

А


9(19%)

23(48%)

12(25%)

4(8%)

3 мес.

11(24%)

26(54%)

9(18%)

2(4%)

6 мес.

12*(25%)

26(54%)

8*(17%)

2(4%)

1-й визит

В


6(9%)

19(30%)

28(44%)

11(17%)

3 мес.

6(9%)

23(36%)

24(38%)

11(17%)

6 мес.

7(11%)

25(39%)

23*(36%)

9(14%)

1-й визит

С


10(42%)

5(21%)

8(33%)

1(4%)

3 мес.

7(29%)

6(25%)

10(42%)

1(4%)

6 мес.

6(25%)

5(21%)

11(46%)

2(8%)

Примечание: *- р<0,05, достоверность отличий в начале и к концу исследования


Стоит отметить, что влияние это было одинаково выражено в обеих группах. Кроме того, достоверных отличий при умеренной ГГЦ и выраженной выявлено не было. При оценке частоты выявления функциональных классов ХСН у пациентов с КРС в зависимости от уровня ГЦ, а также влияние проводимой терапии на них, было определено, что средний ФК к концу лечения в группе А снизился с 2,9 до 2,5, т.е. на 13%, в группе В с 3,1 до 2,8, т.е. на 9%. В группе сравнения было отмечено наоборот обычное для таких пациентов усугубление, т.е. частота ФК возросла с 2,2 до 2,9, т.е на 24%.

Из всего выше изложенного понятно, что именно предотвращение ремоделирования сердца может быть ключом к прерыванию порочного круга в формировании ХСН. Корректируя уровень ГЦ, как это приходится делать именно при почечной патологии, мы оказываем влияние и на сердечно-сосудистую систему. Гомоцистеин - это маркёр не только почечного нарушения, но и высокого риска сердечно-сосудистых нарушений. Осуществляя его коррекцию, мы тем самым осуществляем кардиопротективную протекцию.

Понятно, что изучение факторов риска и механизмов развития сердечно-сосудистых осложнений позволит выработать стратегию и тактику коррекции процессов ремоделирования сердца и сосудов у больных на ранних стадиях хронической болезни почек и поможет снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных.

При проведении комплексного анализа ряда широко применяемых клинических и морфофункциональных показателей были выделены наиболее значимые прогностические маркеры, характеризующие тяжесть ХБП при КРС и эффективность проводимого лечения.

Всего был проанализирован 41 показатель, из которых статистически значимую связь с уровнем гомоцистеина имели 15 (36%). Из них 6 показателей обладали сильной связью, 5 показателей обладали связью средней силы, остальные – слабыми корреляциями. Наиболее значима связь концентрации витамина В12, фолиевой кислоты, креатинина, СКФ, ФВ и ригидностью сосудистой стенки с уровнем ГЦ.

Учитывая наличие корреляционных связей с величиной функционального класса в группе А, можно считать, что наиболее значимые показатели ИКДО (r=0,77; p<0,05) и ИКСО (r=0,71; p<0,05) и ФВ (r= -0,73; p<0,05). Кроме этого, величина функционального класса в группе с умеренной ГГЦ имела умеренную корреляционную связь, с МО (r=0,4; p<0,05), СИ (r=0,37; p<0,05), ТМЖП (r= -0,44; p<0,05), среднюю корреляционную связь с КДР ЛП (r=0,5; p<0,05), ТШМХ (r= -0,67; p<0,05). В группе В функциональный класс имел умеренную корреляционную связь с УИ (r=0,41; p<0,05), среднюю с ТШМХ (r= -0,52; p<0,05), КДР ПЖ (r=0,6; p<0,05). С остальными показателями была слабая корреляция.

Используя полученные результаты, рекомендации нормативных документов, а также цель одновременно решать вопросы диагностики и прогноза, была сформирована система показателей для построения прогноза КРС при ХБП, которая включала 15 параметров, 30 градаций.

Следующим моментом в обосновании системы категорий прогноза КРС было сопоставление исходных клинических состояний больных в зависимости от достигнутых результатов лечения. Далее методом многофакторного анализа определена роль показателей исследования в формировании непосредственного результата лечения больных КРС при ХБП III ст. Из биохимических показателей был выделен уровень ГЦ, фолиевой кислоты и витамина В12, креатинина (следовательно, и СКФ).

Далее, используя теорему Байеса из теории вероятности, рассчитывались баллы - цены свидетельств или признаков, симптомов, показателей – т.е. величин, характеризующих информативный вклад показателя в решение задачи прогнозирования.



Наиболее прогностически значимыми для анализа прогрессирования ХСН при ХБП III ст. и рекомендации к раннему назначению комбинации витаминов группы В и фолиевой кислоты были факторы (в скобках дана цена признака, т.е. его значимость): возраст >50 лет (0,73), уровень ГЦ в крови более 15 мкмоль/л (0,46), СКФ ≤ 50 мл/мин (0,68), количество баллов по ШОКС>5,5 (0,54), динамика теста шестиминутной ходьбы<300 м (0,54), индекс артериальной ригидности сосудистой стенки (SI)>9,3 (0,67), величина ФВ<60% (0,81), ИММЛЖ 125 и более у мужчин и 110 и более у женщин (0,63), псевдонормальный и рестриктивный тип диастолической функции (0,72).

Таким образом, выявлены наиболее чувствительные критерии для раннего назначения комплексной терапии с добавлением сочетанного назначения витаминов группы В и фолиевой кислоты у больных КРС, при этом позитивная динамика данных показателей может служить критерием эффективности проводимой терапии.
  1   2


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница