Краткое содержание лекционного курса



Скачать 383.13 Kb.
страница1/13
Дата25.08.2018
Размер383.13 Kb.
ТипКраткое содержание
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   13

Краткое содержание лекционного курса
I ВВЕДЕНИЕ

Для координации тканевых ответов на изменение условий внешней и внутренней среды, для координации многочисленных функций организма, необходима взаимосвязь между тканями всех типов. Выполняют эту роль две системы: нервная и эндокринная.

Эндокринная система использует в качестве мобильных посредников разнообразные гормоны, которые секретируются специфическими железами, транспортируются, воздействуя на прилежащие и удаленные ткани. Кроме эндокринных желез в состав эндокринной системы входят эндокринные клетки. Синтез гормонов может осуществляться и в неэндокринных клетках.

Гормоны – биологически активные вещества, которые обладают высокой специфичностью и дистантностью действия. Это специализированные мобильные межклеточные регуляторы рецепторного действия. Существует несколько видов коммуникаций (регуляций) между клетками: эндокринная, паракринная, аутокринная регуляции, нейроэндокринная. Помимо типичных гормонов, обладающих дистантностью действия, существуют гормоны местного действия (тканевые), которые действуют в рамках ауто- и паракринной регуляции (факторы роста, эйзоканоиды, цитокины и др.).

Работа гормонов подчиняется определенным принципам. В поддержании физиологического уровня гормонов в крови участвуют несколько механизмов гомеостаза, обеспечивающих точный обмен сигналами между гормонсекретирующей железой и тканью мишенью.

Механизм регуляции, основанный на отрицательной обратной связи (центральный механизм)

Либерины гипоталамуса стимулируют (+) синтез и высвобождение гормонов передней доли гипофиза (тропинов). Они стимулируют (+) продукцию гормонов органов мишеней (катехоламины, стероиды, Т3, Т4). При повышении концентрации последних, происходит ингибирование (-) всей системы путем торможения синтеза гормонов гипофиза и гипоталамуса.



Механизм регуляции, основанный на отрицательной обратной связи (периферический механизм)

Отрицательная обратная связь может осуществляться с помощью отдельных метаболитов или субстратов, концентрация которых в плазме крови меняется при воздействии гормона на ткань мишень. При гипергликемии крови происходит высвобождение инсулина, вследствие чего усиливается потребление и утилизация глюкозы. Уровень сахара в крови уменьшается, что приводит и к снижению продукции инсулина клетками Лангерганса поджелудочной железы.



Механизм регуляции, основанный на положительной обратной связи

Усиление продукции эстрогенов активирует циклический выброс лютеинизирующего гормона, секрецию фолликулостимулирующего гормона, что приводит к процессу овуляции. Формируется желтое тело – лютеиновые клетки яичников, - основная функция которого – продукция прогестинов и эстрогенов.

В зависимости от природы синтезируемого гормона, существует два типа генетического контроля гормонального биосинтеза. Для большинства белково-пептидных гормонов схема генетической регуляции биосинтеза – ген →мРНК → прегормон → прогормон → гормон. Для стероидных гормонов, небольших пептидов (рилизинг-факторов), гормонов, производных аминокислот характерна следующая схема: ген → мРНК → ферменты → гормон.

Большинство гормонов (стероидные, тиреоидные) подвергаются транспортировке по кровотоку. Существуют специальные транспортные белки, которые направленно доставляют гормоны к клеткам мишеням. Белковые и пептидные гормоны не имеют специализированных транспортных белков. Стероидные гормоны не запасаются, лишь незначительная часть может присутствовать в мембранах эндокринных клеток. Белковые гормоны и гормоны, производные аминокислот хранятся в цитоплазматических секторных гранулах эндокринных клеток. Удаление гормонов из крови происходит в два этапа: инактивация (или распад) гормональной молекулы, выведение неактивных метаболитов из организма. Белковые и полипептидные гормоны инактивируются под действием протеолитических ферментов, которые расщепляют крупные молекулы на осколки, воздействуя на отдельные пептидные связи. Стероидные гормоны превращаются в неактивные метаболиты путем модификации и конъюгирования. Для ряда гормонов характерна периферическая конверсия и эктопическая продукция.

II МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ И ПЕРЕДАЧИ РЕГУЛЯТОРНЫХ СИГНАЛОВ
Все гормональные регуляторы имеют рецепторы в клетках-мишенях. В большинстве случаев они локализованы в плазматической мембране, ядре или цитоплазме. Рецепторы могут обладать биологической или регуляторной активностью, они активируются после связи с гормонами. Часто рецепторы выступают как промежуточное звено в передаче регуляторных сигналов внутрь клетки. Рецепторы – это бифункциональные белки, имеющие гормон-связывающий домен, и домен, где происходит преобразование сигнала и инициация гормонального эффекта, для них характерна микрогетерогенность, существуют изоформы и посттрансляционные модификации. Рецепторы большинства гормонов и гормоноподобных соединений секвенированы полностью. Клетки-мишени весьма чувствительны к гормонам. Некоторые из них реагируют на концентрацию -10-19 М/л – 10-19 М/л. Роль гормона и рецептора практически одинакова для возникновения гормонального сигнала. У циркулирующих гормонов в клетках-мишенях по одному рецептору, у нейротрансмиттеров, нейромедиаторов и нейропептидов – несколько. Существование «избытка» рецепторов обеспечивает клетке высокую чувствительность к гормональным регуляторам.

Кинетика связывания гормона с рецептором определяется законом действующих масс и описывается уравнением:

[НR] / [Ro] = [H] / Kд + [H],

где [H] –концентрация гормона,

[Ro] - общее число рецепторов,

[НR] – концентрация гормон-рецепторного комплекса,

Kд – константа диссоциации.

Полученное уравнение описывает процесс насыщения, который называют изотермой связывания или изотермой Лангмюра. Зависимость образования гормон-рецепторного комплекса от концентрации гормона анализируется с помощью графика Скэдчарда.

Концентрация рецепторов внутри клетки или на ее поверхности и их сродство к гормону регулируется различными путями: десинситизация рецепторов, кластеризация рецепторов, посттрансляционные модификации, изменение экспрессии изоформ гормонов и рецепторов, изменение рН. Существуют определенные клеточные структуры, которые избирательно взаимодействуют с гормон-рецепторным комплексом: А (акцепторы) – специальные белки плазматических мембран, ГЧЭ (гормон-чувствительные элементы) – определенные локусы ядерной ДНК.

Существуют два основных типа рецепции гормонов: ядерный и мембранный.



Ядерный путь рецепции характерен для липофильных стероидных, тиреоидных гормонов, ретиноидов. Гормоны легко проходят через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связываются с рецепторами в цитозоле или ядре. Рецепторы – мономерные белки, содержащие 400-1000 а.к. остатков и имеющие несколько доменов: гормон-связывающий домен, отвечающий за активацию рецептора; вариабельный домен – за правильную транслокацию гормонрецепторного комплекса; ДНК-связывающий домен – за связывание с ДНК и димеризацию рецепторов. Гормон-рецепторный комплекс связывается с ГЧЭ ДНК за счет геометрии «цинковых пальцев» и электростатики. Меняется доступность промотора для РНК-полимеразы и, как следствие, увеличивается или реже уменьшается скорость транскрипции структурных генов. Меняется скорость трансляции белков, индуцируется от 10-1000 различных белков, влияющих на метаболизм. Терминация рецепторного цикла осуществляется несколькими путями: повышение концентрации м-РНК, дефосфорилирование рецепторов, протеолиз рецепторных белков, модификация гормональных молекул.

Мембранный путь рецепции характерен для гидрофильных белково-пептидных гормонов, катехоламинов и ряда гормоноподобных соединений. Полярные молекулы в клетку не проникают, но связываются специфическими рецепторами клеточных мембран. Как правило, молекула рецептора имеет три структурных домена: домен узнавания, расположенный с N-конца на внешней стороне клеточной мембраны; домен трансмембранный, локализованный в толще мембраны; домен цитоплазматический, находящийся в цитозоле клетки.

Сигнальная молекула (первичный мессенджер) связывается с рецептором на поверхности клеточной мембраны, образуя гормон-рецепторный комплекс. Активированные рецепторы трансформируют полученный сигнал в изменение концентрации вторичных посредников внутри клетки. Далее гормональная информация передается системе белков и ферментов, которые образуют каскад передачи сигнала, усиливающегося в сотни-тысячи раз. Для мембранных рецепторов характерна двойная функция: связывание с гормоном и сопряжение между связыванием и трансдукцией сигнала. Терминация рецепторного цикла связана с клатринзависимым эндоцитозом. Распад гормон-рецепторного комплекса осуществляется за счет понижения концентрации гормона, инактивации гормона протеазами, обратного захвата гормонов.



Типы мембранных рецепторов

1. Рецепторы, содержащие субъединицу, связывающую первичный мессенджер и ионный канал. Через такие рецепторы осуществляют действие ацетилхолин, глутамат, серотонин, ГАМК, глицин и др. Связывание сигнальных молекул с такими рецепторами ведет к открытию каналов для ионов: K+, Na+, Cl--, Ca2+. Их концентрация в цитозоле повышается.

2. Рецепторы, проявляющие каталитическую активность. Через такие рецепторы действуют ряд цитокинов, ростовых факторов, инсулин. Связывание с сигнальными молекулами ведет к димеризации рецепторов, фосфорилированию ряда белков, передаче сигнала внутриклеточным протеинкиназам, клеточным эффектам.

3. Рецепторы, сопряженные с G-белками. Через такой тип рецепторов действуют катехоламины, эйкозаноиды. Полипептидная цепь рецепторов включает семь трансмембранных участков. Такие рецепторы передают сигнал с помощью ГТФ-связывающих белков на белки-эффекторы, которые либо меняют концентрацию ионов, либо вторых посредников.






Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   13


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница