Листровая Людмила Сергеевна


Глава 1. Литературный обзор. Методы синтеза бензимидазолов



страница2/24
Дата21.03.2018
Размер1.29 Mb.
ТипЛитература
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   24
Глава 1. Литературный обзор. Методы синтеза бензимидазолов.
Синтезу и свойствам производных бензимидазола посвящен ряд ранних обзоров и монографий [1-6], последний из них дотируется 1997 годом. В данном обзоре обобщен и проанализирован материал, опубликованный за последние 10 лет.

Бензимидазол и его производные можно получить, в основном, либо в ходе реакции конденсации, либо в процессе окислительной внутримолекулярной циклизации. В зависимости от природы реагентов, участвующих в образовании гетероцикла, существуют и специфические одно- или многокомпонентные методы замыкания бензимидазольного цикла.



1.1. Синтез бензимидазолов из ацилпроизводных о-фенилендиаминов или ацилпроизводных о-нитроанилинов


Впервые об использовании моноацильных производных о-фенилендиамина для синтеза соответствующих бензимидазолов отмечается в работах Ладенбурга, который показал, что циклизация происходит при темпе­ратуре несколько более высокой, чем температура плавления исходного сое­динения, что несомненно приводит к частичному его окислению (схема 1.1).

Схема 1.1



Для предотвращения этого нежелательного процесса, Ладенбург рекомендует проводить синтез в атмосфере азота [7,8]. При использовании диацильных производных реакционную систему необходимо нагревать до более высоких температур, что сопровождается образованием побочных продуктов и снижением выхода.

Первая стадия реакции (схема 1.1) представляет собой классический внутримолекулярный аминолиз карбонильных соединений, сопровождающийся образованием циклического соединения (дигидробензимидазола), которое, подвергаясь дегидратации, переходит в целевой бензимидазол.

Классическим примером высокотемпературного твердофазного синтеза производных бензимидазла является работа [9], в которой внутримолекулярнння циклизация исходного соединения осуществлялась в кварцевой трубке при температуре 450-660 °С с использованием оксида кальция в качестве катализатора (схема1.2).

Схема 1.2

Авторами работы показано, что целевой бензимидазол образуется в смеси с рядом побочных продуктов, соотношение между которыми находится в определенной зависимости от природы заместителя (табл.1.1).

Таблица 1.1

№ п/п

R1

R2

Температура

реакции, ºС)



Время

реакции,


мин.

Превращение,

%


Выход, %

ФБИ*

Феназин

Акридин

1

Н

CH3

450

40

100

31

9

11

2

Н

CH3

500

40

100

32

6

11

3

Н

CH3

560

40

100

14

5

6

4

Рh

CH2Ph

450

40

100

33

52

-

5

Рh

CH2Ph

500

40

100

37

37

-

6

Рh

CH2Ph

560

40

100

21

20

-

*ФБИ – 2-фенилбензимидазол

В настоящее время метод твердофазного синтеза значительно модифицирован, особенно это касается ухода от высоких температур [10-20].

К одному из таких способов можно отнести методику комбинаторного синтеза [10,11] с использованием полиэтиленгликоля (PEG), который необходим в качестве удерживающего агента реагирующих веществ в жидкой фазе. Сопряженная система PEG-мономер легко растворима в органических растворителях. Так, в предложенном методе реакцию циклизации проводят в дихлорэтане в присутствии 5%-ой трифторуксусной кислоты (схема 1.3).

Схема 1.3

Так как в процессе данного синтеза выделяется вода, то используются различные осушающие агенты. Так, например, в данной реакции [10,11] используется сульфат магния, применение которого позволяет сократить время реакции с 20 до 12 часов.

Также осуществляют циклизацию в условиях кислотного катализа и в других работах [12, 13, 17, 19, 21, 22] (схема 1.4).

Схема 1.4



Авторы работы [12] для получения целевого бензимидазола используют смесь соляной кислоты с дихлорэтаном, которая с одной стороны поляризует связи в молекулах, с другой образует устойчивый азеотроп с выделяющейся водой, кипящий при более низкой температуре (схема 1.4).

Использование 100%-ой уксусной кислоты как дегидратирующего и протонирующего агента при температурных режимах 80º С [12,23,24], 100º С [19] до 120ºС [13, 17] также приводит к образованию бензимидазолов

(схема 1.5).

Схема 1.5

В работе [16] показано, что формирование бензимидазольного кольца можно осуществлять исходя из монозамещенных фенилендиаминов в присутствии п-толуолсульфокислоты в среде толуола. Реакция протекает при постоянном перемешивании и сопровождается в зависимости от природы R1 и R2 выходом от 30 до 70% (схема 1.6).

Схема 1.6

Учеными из Санкт-Петербургского государственного университета разработан метод получения производных бензимидазола конденсацией диацетилензамещенных фенилендиаминов [15], что представляется

достаточно интересным, прежде всего возможностью трансформации тройных связей в различные функциональные группы с целью увеличения разнообразия производных бензимидазола (схема 1.7).

Схема 1.7



Одним из распространенных методов является введение в реакцию конденсации п-нитроанилинов [10,12, 18, 23, 25, 26]. Так, например в [18] нитро-группа сначала активирует замещение фторид-иона в бензольном кольце, а затем после восстановления хлоридом олова (II) при нагревании обеспечивает образование бензимидазола (схема 1.8).

Схема 1.8

Еще один способ, заслуживающий нашего внимания, это формирование бензимидазольного цикла путем внутримолекулярной циклизации замещенного гуанидина, содержащего в о-полжении галоген, [20,27] (cхема1.9). Механизм данной циклизации отличается от всех выше перечисленных и представляет собой алкилирование аминов арилгалогенидами.

Схема 1.9


В качестве катализаторов используются металлическая медь, палладий или их галогениды совмесно с объемными заместителями такими как 1,10-фенантролин в диметилэтане при температуре 80 ºС [20] или DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундекан-7-ен)[27].


Сходный механизм имеет синтез описанный в [28]. Авторы данной методики берут отдельно о-галогенацетанилиды амидингидрохлориды, и вводят их в реакцию конденсации, используя CuBr как катализатор и CsCO3 как основание. В качестве растворителя используется ДМСО. Температура синтеза составляет 90-120 ºС, а время соответственно 24-12 часов. Также в реакцию вводились различные объемные лиганды, но как оказалось, их присутствие не дает существенного увеличения выхода, который составил 60-80%. В [26] образование 2-аминобензимидазола происходит под действием цианида брома в этиловом спирте при комнатной температуре в течение суток.



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   24


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница