Механизмы регуляции свертывания крови 03. 00. 02 биофизика



страница2/2
Дата01.05.2016
Размер0.97 Mb.
ТипАвтореферат диссертации
1   2

Выводы


1. Разработан алгоритм анализа сложных сетей биохимических реакций, основанный на применении функционально-ориентированного анализа чувствительности в комбинации с анализом временной иерархии процессов в системе. Его особенностью является возможность исследовать нестационарные системы произвольной сложности, в том числе в присутствии диффузионных и конвекционных потоков. Он позволяет выделить в биологической системе функциональные модули, разделить их структурные и управляющие элементы, построить редуцированные математические модели отдельных модулей.

2. Построена детальная математическая модель свертывания крови, превосходящая существующие аналоги корректностью описания биохимии свертывания и успешно прошедшая тестирование сравнением с большим набором экспериментальных данных. Кроме того, в процессе построения модели:

2.1. Выявлен молекулярный механизм сборки комплекса, активирующего фактор X во внутреннем пути свертывания крови. Экспериментально обнаружена новая роль фактора VIII в этом комплексе, которая заключается в регуляции доставки субстрата, фактора X, к ферменту, фактору IXa. Впервые построена детальная модель мембранно-зависимой реакции, катализируемой комплексом внутренней теназы.

2.2. Экспериментально установлено неравномерное связывание компонентов внутренней теназы с активированными тромбоцитами: активация тромбином ведет к формированию малой субпопуляции, клетки которой имеют высокую поверхностную плотность фосфатидилсерина и кальций-зависимым образом связывают преобладающее большинство факторов свертывания.

2.3. Выявлен новый режим регуляции ферментативного комплекса внешней теназы при участии ингибитора пути тканевого фактора.

3. Показано, что в системе свертывания крови могут быть идентифицированы шесть функциональных модулей и соответствующих им функций. Предсказаны с помощью математической модели и подтверждены экспериментально функции трех модулей:

3.1. Путь фактора V: отвечает за триггерный ответ системы свертывания крови на активирующий сигнал.

3.2. Внутренний путь: регулирует пространственное распространение свертывания; при этом первостепенная контролирующая роль принадлежит диффузии фактора IXa и активации фактора VIII, а дополнительная регуляция осуществляется с помощью реакции активации фактора XI тромбином.

3.3. Путь протеина С: определяет остановку роста тромба посредством переключения активности тромбина тромбомодулином.

4. С помощью теоретических и экспериментальных исследований влияния препаратов Агемфил А, Коэйт DVI, НовоСэвен на динамику свертывания крови пациентов с гемофилией А in vitro установлены зависимости их эффективности от дозы, выявлены механизмы действия, предложены стратегии по оптимизации терапии.


Список работ, опубликованных по теме диссертации



Статьи в реферируемых научных изданиях


  1. МА Пантелеев. Регуляция начальной стадии свертывания ингибитором пути тканевого фактора. Тромбоз, гемостаз и реология 2002; (1): 94-97.

  2. MA Panteleev, VI Zarnitsina, FI Ataullakhanov. Tissue factor pathway inhibitor: a possible mechanism of action. Eur J Biochem 2002; 269(8): 2016-2031.

  3. КГ Копылов, ОП Плющ, ЕГ Лопатина, ТВ Северова, ФИ Атауллаханов, МА Пантелеев. Домашнее лечение концентратом фактора VIII больных гемофилией А. Проблемы гематологии и переливания крови 2003; (2): 15-27.

  4. MA Panteleev, EL Saenko, NM Ananyeva, FI Ataullakhanov. Kinetics of factor X activation by the membrane-bound complex of factor IXa and factor VIIIa. Biochem J 2004; 381(3): 779-794.

  5. МА Пантелеев, АА Токарев, АА Бутылин. Теоретические исследования гемостаза и тромбоза. Новое в трансфузиологии 2005; (11): 42-57.

  6. FI Ataullakhanov, MA Panteleev. Mathematical modelling and computer simulation in blood coagulation. Pathophysiol Haemost Thromb 2005; 34(2-3): 60-70.

  7. FI Ataullakhanov, MA Panteleev. Towards virtual coagulation. Pathophysiol Haemost Thromb 2005; 34(2-3): 58-59.

  8. EA Ermakova, MA Panteleev, EE Shnol. Blood coagulation and propagation of autowaves in flow. Pathophysiol Haemost Thromb 2005; 34(2-3): 135-142.

  9. MA Panteleev, NM Ananyeva, NJ Greco, FI Ataullakhanov, EL Saenko. Two subpopulations of thrombin-activated platelets differ in their binding of the components of the intrinsic factor X-activating complex. J Thromb Haemost 2005; 3(11): 2545–2553.

  10. MV Ovanesov, NM Ananyeva, MA Panteleev, FI Ataullakhanov, EL Saenko. Initiation and propagation of coagulation from tissue factor-bearing cell monolayers to plasma: initiator cells do not regulate spatial growth rate. J Thromb Haemost 2005; 3(2): 321-331.

  11. MA Panteleev, NM Ananyeva, NJ Greco, FI Ataullakhanov, EL Saenko. Factor VIIIa regulates substrate delivery to the intrinsic factor X-activating complex. FEBS J 2006; 273(2): 374–387.

  12. AA Tokarev, YuV Krasotkina, MV Ovanesov, MA Panteleev, MA Azhigirova, VA Volpert, FI Ataullakhanov, AA Butilin. Spatial dynamics of contact-activated fibrin clot formation in vitro and in silico in haemophilia B: effects of severity and Ahemphil B treatment. Math Mod Nat Phenomena 2006; 1(2): 124-137.

  13. MA Panteleev, MV Ovanesov, DA Kireev, AM Shibeko, EI Sinauridze, NM Ananyeva, AA Butylin, EL Saenko, FI Ataullakhanov. Spatial propagation and localization of blood coagulation are respectively regulated by intrinsic and protein C pathways. Biophys J 2006; 90(5): 1489-1500.

  14. MA Panteleev, NM Ananyeva, FI Ataullakhanov, EL Saenko. Mathematical models of blood coagulation and platelet adhesion: clinical applications. Curr Pharm Des 2007; 13(14): 1457-1467.

  15. EI Sinauridze, DA Kireev, NY Popenko, AV Pichugin, MA Panteleev, OV Krymskaya, FI Ataullakhanov. Platelet microparticle membranes have 50- to 100-fold higher specific procoagulant activity than activated platelets. Thromb Haemost 2007; 97(3): 425-434.

  16. АА Бутылин, МА Пантелеев, ФИ Атауллаханов. Пространственная динамика свертывания крови. Российский химический журнал 2007; 51(1): 45-50.

  17. YaN Kotova, FI Ataullakhanov, MA Panteleev. Formation of coated platelets is regulated by the dense granule secretion of adenosine 5'diphosphate acting via the P2Y12 receptor. J Thromb Haemost 2008; 6(9): 1603-1605.

  18. МА Пантелеев, ЯН Котова, АА Токарев, ФИ Атауллаханов Механизмы регуляции свертывания крови. Терапевтический архив 2008; 80(7): 88-91.

  19. МА Пантелеев, ФИ Атауллаханов. Свертывание крови: биохимические основы. Клиническая онкогематология 2008; 1(1): 50-62.

  20. МА Пантелеев, ФИ Атауллаханов. Свертывание крови: методы исследования и механизмы регуляции. Клиническая онкогематология 2008; 1(2): 174-181.

  21. МА Пантелеев, ЕИ Синауридзе, ФИ Атауллаханов. Свертывание крови: современные проблемы. Клиническая онкогематология 2008; 1(3): 259-265.

  22. MV Ovanesov, MA Panteleev, EI Sinauridze, DA Kireev, OP Plyushch, KG Kopylov, EG Lopatina, EL Saenko, FI Ataullakhanov. Mechanisms of action of recombinant activated factor VII in the context of tissue factor concentration and distribution. Blood Coagul Fibrinolysis 2008; 19(8): 743-755.

  23. EA Ermakova, EE Shnol, MA Panteleev, AA Butylin, V Volpert, FI Ataullakhanov. On propagation of excitation waves in moving media: the FitzHugh-Nagumo model. PLoS ONE 2009; 4(2):e4454.

  24. АМ Шибеко, СС Карамзин, АА Бутылин, МА Пантелеев, ФИ Атауллаханов. Обзор современных представлений о влиянии скорости течения на процесс плазменного свертывания крови. Биологические мембраны 2009; 26(6): 443-450.

  25. ЯН Котова, ЕА Костанова, МА Розенфельд, ЕИ Синауридзе, МА Пантелеев, ФИ Атауллаханов. Влияние ингибиторов цистеиновых протеиназ на тромбоцитарное и плазменное звенья системы свертывания крови. Биологические мембраны 2009; 26(6): 514-520.


Публикации в трудах конференций и съездов


  1. МА Пантелеев, ВИ Зарницына, ФИ Атауллаханов. Регуляция начальной стадии свертывания крови ингибитором пути тканевого фактора. Конференция "От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям", Пущино, 24-26 октября 2001 г. (Труды ..., стр. 87-88).

  2. МА Пантелеев, ВИ Зарницына, ФИ Атауллаханов. Математическая модель для тестов активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени (ПВ) и разбавленного тромбопластинового времени (РТВ). VII национальная конференция "Новое в изучении патогенеза, диагностике, профилактике и лечении патологии гемостаза", Москва, 27-29 марта 2002 г. (Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов, 2002, Приложение 1, с. 98-99).

  3. MA Panteleev, VI Zarnitsina, FI Ataullakhanov. A possible mechanism of action of tissue factor pathway inhibitor. The 3rd Annual Conference on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Salt-Lake-City, Utah, April 6-8, 2002 (Proceedings of ..., p. 98).

  4. МА Пантелеев, ВИ Зарницына, ФИ Атауллаханов. Математическое моделирование пространственной динамики свертывания крови. I Всероссийский съезд гематологов, Москва, 16-18 апреля 2002 г. (Проблемы гематологии и переливания крови, 2002 г., н. 1, с. 67).

  5. MA Panteleev, VI Zarnitsina, FI Ataullakhanov. Mathematical model of blood coagulation. The V International Congress on Mathematical Modeling, Dubna, Moscow Region, September 30-October 6, 2002 (Proceedings of ..., p. 218).

  6. МА Пантелеев, ЕЛ Саенко, ФИ Атауллаханов. Кинетика активации фактора Xa мембранно-связанным комплексом факторов IXa и VIIIa. Конференция "От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям", Пущино, 11-14 ноября 2002 г. (Труды ..., стр. 108-109).

  7. АМ Самойлов, МА Пантелеев, ФИ Атауллаханов. Зависимость интенсивности светорассеяния фибринового сгустка от концентрации фибриногена в плазме крови. Конференция "От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям", Пущино, 11-14 ноября 2002 г. (Труды ..., стр. 124).

  8. МА Пантелеев, ВИ Зарницына, ФИ Атауллаханов. Математическая модель пространственной динамики свертывания крови. 1-я Всероссийская Конференция "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии", Москва, 5-6 февраля 2003 г. (Труды ..., с. 71).

  9. MV Ovanesov, EI Sinauridze, MA Panteleev, OP Plyushch, KG Kopylov, EG Lopatina, FI Ataullakhanov. Comparative study of the effect of recombinant factor VIIa on clot growth and thrombin generation in normal and hemophilia A plasma in vitro. XIXth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Birmingem, UK, July 12-18, 2003 (J Thromb Haemost 2003; Supplement 1: P1109, Birmingham, UK).

  10. M Panteleev, EL Saenko, FI Ataullakhanov. Kinetics of factor X activation by membrane-bound complex of factor IXa and factor VIIIa. XIXth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Birmingham, UK, July 12-18, 2003 (J Thromb Haemost 2003; Supplement 1: P1066, Birmingham, UK).

  11. MA Panteleev, MV Ovanesov, FI Ataullakhanov. The mechanism of action of high-dose factor VIIa in preventing bleeding in hemophilia. Computational simulation studies. XIX Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Birmingham, UK, July 12-18, 2003 (J Thromb Haemost 2003; Supplement 1: P1618, Birmingham, UK).

  12. MA Panteleev, MV Ovanesov, EI Sinauridze, EL Saenko, FI Ataullakhanonov. Spatio-temporal dynamics of blood coagulation. Computational simulation studies. The 48th Annual Meeting of the Biophysical Society, Baltimore, MD, USA, Februry 14-18, 2004 (Biophys J 2004; 86(1 Pt 2): 1561-Pos).

  13. Лобанова ЕС, Пантелеев MA, Атауллаханов ФИ. Пространственная динамика роста сгустка в условиях кровотока. III Съезд биофизиков России, Воронеж, 24-29 июня, 2004 (Труды..., т. I, стр. 352-353).

  14. Токарев AA, Пантелеев MA, Атауллаханов ФИ. Редукция математической модели свертывания крови. III Съезд биофизиков России, Воронеж, 24-29 июня, 2004 (Труды... т. I, стр. 384-386).

  15. MA Panteleev, NM Ananyeva, FI Ataullakhanov, EL Saenko. Two subpopulations of activated platelets differ in their binding of the components of the intrinsic fX-activating complex. XXth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Sydney, Australia, August 6 - 12, 2005 (Proceedings..., abstract P0376).

  16. MA Panteleev, NM Ananyeva, NJ Greco, FI Ataullakhanov, EL Saenko. Factor VIIIa regulates substrate delivery to the intrinsic factor X-activating complex. XXth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Sydney, Australia, August 6 - 12, 2005 (Proceedings..., abstract P1242).

  17. ES Lobanova, AM Shibeko, MA Panteleev, FI Ataullakhanov. Computer simulation model of spatial dynamics of fibrin clot growth under conditions of blood flow. XXth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Sydney, Australia, August 6 - 12, 2005 (Proceedings..., abstract P0613).

  18. MA Panteleev, NM Ananyeva, FI Ataullakhanov, EL Saenko. Factor VIIIa regulates substrate delivery to intrinsic factor X-activating complex. 30th FEBS Congress and 9th IUBMB Conference 'The Protein World', Budapest, Hungary, July 2-7, 2005 (FEBS J 2005, vol. 272, suppl. 1, p. 405).

  19. MA Panteleev, NM Ananyeva, FI Ataullakhanov, EL Saenko. Factor VIIIa regulates substrate delivery to intrinsic factor X-activating complex. FEBS forum for young scientists, Visegrad, Hungary, June 30 - July 2, 2005 (Proceedings..., p. 97).

  20. MA Panteleev, MV Ovanesov, AM Shibeko, AA Tokarev, EI Sinauridze, FI Ataullakhanov. Computer simulation study of blood coagulation control. Workshop "Mathematical models and methods in biology and medicine", Bedlewo, Poland, May 29 - June 3, 2005 (Proceedings..., p. 12).

  21. NM Ananyeva, MA Panteleev, NJ Greco, FI Ataullakhanov, EL Saenko. Factor VIIIa regulates substrate delivery to the intrinsic factor X-activating complex. 10th Congress of the European Hematology Association, June 2–5, 2005, Stockholm, Sweden (Proceedings..., abstract 0312).

  22. AM Shibeko, ES Lobanova, MA Panteleev, OE Avilov, AV Gusev, EE Shnol, FI Ataullakhanov. Mathematical modeling of fibrin clot formation in the presence of blood flow. 1st Intl Conf Mathematical Biology and Bioinformatics (October 9-15, 2006, Pushchino, Russia): (Proceedings..., p. 55-56).

  23. AA Tokarev, MA Panteleev, AA Butylin, FI Ataullakhanov. Different phases of spatial and homogeneous clotting are controlled by different groups of the coagulation cascade components. Workshop "Modelling of blood diseases", 5-9 Nov 2007, Lyon, France. Proceedings..., p. 16.

  24. AM Shibeko, MA Panteleev, ES Lobanova, FI Ataullakhanov. Blood flow suppresses feedback activation of extrinsic tenase by factor Xa and prevents clotting(theoretical research). Workshop "Modelling of blood diseases", 5-9 Nov 2007, Lyon, France. Proceedings..., p. 18.

  25. AM Shibeko, MA Panteleev, FI Ataullakhanov. Binding of fibrinogen to fibrin as a regulator of fibrin polymerization initiation. Workshop "Modelling of blood diseases", 5-9 Nov 2007, Lyon, France. Proceedings..., p. 19.

  26. JC Bordet, M Panteleev, JL Plantier, YD Dargaud, F Ataullakhanov, C Negrier. Regulation of thrombin generation and clot growth by mutant factor VIII molecule. Workshop "Modelling of blood diseases", 5-9 Nov 2007, Lyon, France. Proceedings..., p. 2

  27. MA Panteleev, FI Ataullakhanov. Understanding the complexity of blood coagulation: possible implications for diagnostics and therapy. Workshop "Modelling of blood diseases", 5-9 Nov 2007, Lyon, France. Proceedings..., p. 3.

  28. НГ Коротина, МА Пантелеев, ЕЛ Саенко, ФИ Атауллаханов. Исследование механизмов инактивации активированного фактора VIII системы свертывания крови in vitro. 11-я международная школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI-го века". 29 октября - 2 ноября 2007, Пущино. (Труды..., стр. 147).

  29. ЯН Котова, МА Пантелеев, ФИ Атауллаханов. Секреция АДФ регулирует формирование гетерогенных субпопуляций при активации тромбоцитов крови. 11-я международная школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI-го века". 29 октября - 2 ноября 2007, Пущино. (Труды..., стр. 148)

  30. АН Баландина, ДА Киреев, МА Пантелеев, ИИ Шмырев, АМ Шибеко, ФИ Атауллахонов. Пороговое поведение системы свертывания крови при активации различной плотностью тканевого фактора. 11-я международная школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI-го века". 29 октября - 2 ноября 2007, Пущино. (Труды..., стр. 69).

  31. АМ Шибеко, МА Пантелеев, ФИ Атауллаханов. Реакция связывания фибриногена с фибрином как регулятор начальной стадии полимеризации фибрина. 11-я международная школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI-го века". 29 октября - 2 ноября 2007, Пущино. (Труды..., стр. 63).

  32. АН Баландина, МВ Ованесов, АМ Шибеко, МА Пантелеев, ВИ Сарбаш, Атауллахонов Ф.И. Пространственная динамика генерации тромбина в плазме крови. 11-я международная школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI-го века". 29 октября - 2 ноября 2007, Пущино. (Труды..., стр. 231).

  33. AN Balandina, DA Kireev, MA Panteleev, II Shmirev, AM Shibeko, FI Ataullakhanov. Threshold behavior of the blood clotting system activated by the tissue factor. XXIst Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis Geneva 2007, July 6–12 (Proceedings..., abstract P-S-004).

  34. AM Shibeko, OE Avilov, MA Panteleev, ES Lobanova, FI Ataullakhanov. Blood flow suppresses feedback activation of extrinsic tenase by factor Xa and prevents clotting. XXIst Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis Geneva 2007, July 6–12 (Proceedings..., abstract P-T-009).

  35. MA Panteleev, FI Ataullakhanov. Formation of subpopulations with different phosphatidylserine expression during thrombin-stimulated platelet activation is controlled by ADP secretion. XXIst Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis Geneva 2007, July 6–12 (Proceedings..., abstract P-W-289).

  36. ЯН Котова, ФИ Атауллаханов, МА Пантелеев. Механизмы внутриклеточной сигнализации в формировании гетерогенных субпопуляций при активации тромбоцитов крови. Конференция "Биология — наука XXI-го века", 2008, Пущино. (Труды..., стр. 89).

  37. YN Kotova, FI Ataullakhanov, MA Panteleev. Role of P2Y12 receptor at formation of heterogeneous platelet subpopulations. 33rd FEBS Congress & 11th IUBMB Conference, Athens, 28 June – 3 July 2008 (Proceedings of ..., p. 325).

  38. YN Kotova, FI Ataullakhanov, MA Panteleev. Identification of signal transduction pathways controlling formation of heterogeneous subpopulations during platelet activation. 53rd Annual Meeting Society of Thrombosis and Haemostasis Research, Vienna, February 04 - 07, 2009 (Proceedings of ..., p. A59).

  39. A Balandina, M Panteleev, A Shibeko, I Shmirev, F Ataullakhanov. Regulatory functions of positive feedbacks of factors V and VII activation in blood clotting initiation. XXIInd Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Boston, July 11-16, 2009 (Proceedings..., abstract PP-MO-235).

  40. M Panteleev, A Balandina, M Ovanesov, E Lipets, F Ataullakhanov. Task-oriented modular analysis of the blood coagulation network: the role of factor V feedback activation in triggering clot formation. XXIInd Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Boston, July 11-16, 2009 (Proceedings..., abstract PP-WE-253).


Каталог: common -> img -> uploaded -> files -> vak -> announcements -> fiz mat
announcements -> Экстрапинеальный мелатонин в процессе старения 14. 00. 53 геронтология и гериатрия
announcements -> Социальная культура здравоохранения в российском обществе начала ХХI века: проблемы и пути их решения
announcements -> Социальные представления о здоровье и болезни: структура, динамика, механизмы. 19. 00. 05 Социальная психология
announcements -> Фундаментальные аспекты создания на основе минерала бишофит магний-содержащих лекарственных средств 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
announcements -> Научное обоснование совершенствования организации, планирования и финансирования амбулаторно-поликлинической помощи в крупном городе 14. 00. 33 общественное здоровье и здравоохранение
announcements -> Преимущество антиоксидантов над ингибиторами протеаз в лечении острого панкреатита и профилактике его осложнений (Экспериментально-клиническое исследование) 14. 00. 27 хирургия
announcements -> Инновационная разработка комбинированных глазных капель на базе информационных технологий 15. 00. 01 Технология лекарств и организация фармацевтического дела
announcements -> Роль медико-социальных факторов в формировании здоровья детей подросткового возраста и пути совершенствования профилактической помощи 14. 00. 33 «Общественное здоровье и здравоохранение» 14. 00. 09
fiz mat -> Математической моделирование гемодинамики
fiz mat -> Линейный анализ распространения пульсовых волн в сердечно-сосудистой системе


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница