Модуль Канцерогенез. Теории канцерогенеза


Опухолевые заболевания генетической природы



страница2/29
Дата23.01.2019
Размер0.71 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   29
Опухолевые заболевания генетической природы

Ретинобластома стала первой опухолью, изучение которой позволило A. Knudson в 1971 г. предложить гипотезу двухступенчатого развития и наследования «семейных опухолей», которая в дальнейшем подтвердилась и стала классической моделью, позволившей разработать принципы изучения канцерогенеза разных неоплазий. Согласно этой модели для развития наследственно детерминированной неоплазии необходимо две мутации гена или «2 удара», одна из этих мутаций наследуется, вторая мутация или «удар» происходит в соматической клетке.

Последующие молекулярные исследования подтвердили эту гипотезу и показали, что при наследственных формах опухоли начальные изменения (мутация одного из аллелей рецессивного онкогена) происходят в гамете одного из родителей, передаются потомку, и впоследствии выявляются во всех клетках его организма, в том числе и в клетках периферической крови. Возникновение мутации во втором аллеле гена уже в соматической клетке обеспечивает переход гена в гомозиготное состояние, что является причиной нарушения функции гена и последующей злокачественной трансформации.

Ретинобластома — злокачественная опухоль сетчатки глаза у детей; из 200 ежегодно диагностируемых случаев заболевания этой опухолью около 100 являются наследственно детерминированными формами.

Этиология. Причина развития ретинобластомы обусловлена мутацией гена RB1. Ген RB1 первым из класса онкосупрессорных генов клонирован в 1986 г. Этот ген локализуется на длинном плече хромосомы 13(13ql4.2) и кодирует ядерный фосфопротеин (pl05-Rb). Он состоит из 27 экзонов, относится к группе «хранителей клеточного цикла» и является ключевым компонентом негативного контроля клеточного деления.

Мутации гена разнообразны (делении, миссенс-мутации, нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания и др.) и наиболее часто встречаются в экзонах 3, 8, 18 и 20. Большой размер геномной копии гена RB1 делает трудоемким тестирование этого гена как молекулярного маркера ретинобластомной опухоли. В наследственных случаях наличие гаметической гетерозиготной мутации гена RB1 предрасполагает к мутации его неповрежденного аллеля в одной или нескольких клетках сетчатки глаза ребенка, поэтому эта форма ретинобластомы возникает в более раннем возрасте и мультифокально.

У детей с герминальной мутацией гена RB1 его мутации могут возникать в других соматических клетках, поэтому имеется высокий риск развития вторых первичных опухолей. Нарушения функции гена RB1 обнаруживают во многих других опухолях, но уже как вторичные, являющиеся признаком дестабилизации генома опухолевой клетки. В ненаследственных случаях ретинобластомы обе мутации гена RB1 соматические. Такой гомозиготный характер мутации гена RB1 обнаруживается только в клетках опухолевой ткани.

Характеристика заболевания. Ретинобластома с генетической точки зрения имеет наследственную и ненаследственную формы. Наиболее часто выявляемыми симптомами являются лейкокория, косоглазие, гетерохромия радужки. Клинически выявляемая ретинобластома в 10% случаев встречается в сочетании с врожденными аномалиями. Частота семейных случаев при этой опухоли составляет 10-12%. Герминальная мутация гена RB1 присутствует практически у всех пациентов с билатеральной ретинобластомой. Односторонняя ретинобластома в 15% случаев также может иметь наследственную природу. В целом наследственные случаи составляют около 50%, среди них большую часть представляют мутации, возникшие de novo.

Тип наследования — аутосомно-доминантный с варьирующей экспрессивностью и 90% пе-нетрантностью. Это означает, что у 90 % носителей мутации этого гена может возникнуть заболевание. Риск передачи наследственной ретинобластомы составляет 50%, а в случае унилатеральной, унифокальной и несемейной ретинобластомы риск развития заболевания у потомков достигает 2-5 %.

Особенностью клинического проявления наследственных форм ретинобластомы является ранний возраст заболевания, билатеральное поражение, характер роста опухоли, как правило, мультицентрический (67%) с преобладанием экзофитных и смешанных форм, наличие аналогичной опухоли в семье, а также обнаружение хромосомных и молекулярных аномалий гена ретинобластомы, что требует постоянного наблюдения и необходимости обследования членов таких семей. Сюда же относится «трилатеральная ретинобластома», включающая помимо билатерального поражения глаз опухоль в шишковидной железе (эпифизе), которая может возникать одновременно или спустя месяц и даже годы после диагностики ретинобластомы глаз.

Пациенты с наследственной ретинобластомой склонны к развитию других опухолей, таких как остеосаркома и другие типы сарком, опухоли мозга, легкого, меланомы, опухоли молочной железы, лимфолейкоза и т. д., которые могут развиваться после лечения ретинобластомы в течение 1 года и до 40 и более лет жизни. Риск развития вторых опухолей приближается к 26%, а к 50 годам - к 36 %, поэтому важным является информировать больного ретинобластомой о наличии такого риска.

Диагностика. Медико-генетическое консультирование направлено на идентификацию наследственных форм опухоли, прогноз течения заболевания, прогноз заболевания у родственников больного и его потомства, формирование групп генетического риска и их клинико-генетический мониторинг с целью ранней диагностики и профилактики ретинобластомы.

Применение цитогенетического анализа (хромосомных изменений — делений участкахромосомы 13ql4.2) позволяет выявлять наследственный характер ретино-бластомыудетей в 6-10% спорадических случаев заболевания. Молекулярногенетическое тестирование позволяет выявлять носителей герминальных мутаций гена RB1 в 95% случаев семейных вариантов опухоли и в 30% спорадических случаев ретинобластомы. Комплексное обследование детей с ретинобластомой, включающее клинико-генетический, синдромологический, цитогенетический и молекулярно-генетический методы диагностики, является основой для ранней диагностики, индивидуального планирования лечения, определения прогноза заболевания и рекомендаций по планированию семьи родителям больного ребенка.

Профилактика. Методы ДНК-диагностики мутаций гена RB1 открывают возможность пренатальной (дородовой) диагностики на ранних сроках беременности в семьях с высоким риском развития заболевания. Возможность выявления герминальной мутации гена RB1 у плода, которая с высокой вероятностью (90%) приведет к развитию ретинобластомы, позволяет родителям планировать деторождение.

В случае продолжения беременности и рождения ребенка с герминальной мутацией гена RB1 он включается в «группу риска», и при подтверждении диагноза лечение начинается на самой ранней стадии заболевания, что предполагает возможность органосохраняющего лечения.

Преимплантационная диагностка мутаций гена RB1 в настоящее время уже проводится при экстракорпоральном оплодотворении.



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   29


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница