Модуль Канцерогенез. Теории канцерогенеза


Нефробластома или опухоль Вилмса



страница3/29
Дата23.01.2019
Размер0.71 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   29
Нефробластома или опухоль Вилмса — злокачественная опухоль, которая развивается из эмбриональной метанефрогенной мезодермы, имеет трехфазную гистологическую структуру, включая бластемный, эпителиальный и стромальный элементы. Бластемный компонент не дифференцирован, в то время как эпителиальный и стромальный компоненты существуют в различных стадиях нефрогенетического развития. Являясь наиболее распространенной опухолью у детей, нефробластома отличается высокой частотой связи с врожденными пороками развития и генетическими синдромами.

Этиология. Молекулярный патогенез до конца не установлен. Этиология нефробластомы генетически гетерогенна и включает сочетание комплекса молекулярных событий, требующихся для инициирующей трансформации первично недифференцированных клеток почки, которые и приводят в конечном итоге к формированию неоплазии. С манифестацией этого заболевания ассоциируют разные гены (WT1, WT2, FWT1, FWT2, WTX, CTNNB1) и хромосомные локусы, включающие 11р13, 11р15.5, lp, 2q, 7р, 9q, 14q, l6q и 22.

Однако к настоящему времени при опухоли Вилмса идентифицирован только один ген WT1, локализованный на коротком плече 11-й хромосомы (11р13) и относящийся к классу онкосупрессорных генов. Этот ген состоит из 10 экзонов и кодирует 24 изоформы белка, многие из которых являются фактором транскрипции и могут вызывать как активацию, так и репрессию транскрипции некоторых генов, контролируя тем самым процессы дифференцировки и роста клеток. Экспрессия гена WT1 важна в раннем эмбриогенезе для нормального развития урогенитальных зачатков и мезотелиальных тканей.

Мутация в одном аллеле гена WT1 является причиной порока развития мочеполовой системы, а мутация второго аллеля гена в тканях-мишенях является ступенью на пути малигнизации клетки. Точковые мутации в гене WT1 ответственны за развитие изолированного диффузного мезангиального склероза почечной ткани с клиникой ранней хронической почечной недостаточности и за предрасположенность к развитию нефробластомы. Около 30% случаев заболевания нефробластомой является результатом инактивации гена WT1.

Характеристика заболевания. Семейные формы нефробластомы встречаются с частотой 2-3%, тип наследования опухоли аутосомно-доминантный с вариабельной экспрессивностью и пенетрантностыо (около 60%). Большинство герминальных мутаций возникает de novo. Поражение парных органов является одним из клинических критериев наследственной предрасположенности к развитию нефробластомы и выявляется у 5-10% детей с этим заболеванием. Наследственные формы нефробластомы идентифицируются у 10-30% детей, пораженных этой опухолью, чаще всего являясь компонентом наследственных синдромов.

Генетические синдромы, при которых выявляется герминальная мутация гена WT1, включают мультисистемные пороки развития и ассоциируются с опухолью Вилмса. Это синдром WAGR (Wilms Tumor, Aniridia, Genital Anomalies, Retardation), при котором помимо опухоли Вилмса могут быть аниридия, пороки развития мочеполового тракта, задержка физического и умственного развития.

Причиной развития этого синдрома является гемизиготная деления региона хромосомы 11р13, в котором располагается как ген WT1, так и ген РАХб, ответственный за аниридию. В зависимости от длины делетированно-го участка обнаруживается полная и неполная форма этого синдрома. У пациентов с синдромом WAGR риск развития опухоли Вилмса составляет 30-50%.

Синдром Дениса—Драша вызывается миссенс-мутацией в гене WT1, эти мутации почти неизменно возникают в экзонах 8 и 9 этого гена. Для синдрома характерны прогрессирующая нефропатия, псевдогермофродитизм, нефро- и гонадобластомы.

Синдром Фразье вызывается мутацией сайта сплайсинга в интроне 9 гена WT1. У больных с этим синдромом обнаруживают генитоуринарные аномалии (дисгенезию гонад, женский фенотип, мужской кариотип), часто гонадобластомы, реже нефробластомы.

Другие наследственные синдромы с меньшей частотой ассоциируются с опухолью Вилмса. У детей с синдромом Беквита—Видеманна опухоль Вилмса встречается в 5-10% случаев. При этом синдроме обнаруживается пре- и постнатальная макросомия, макроглоссия, висцеромегалия, омфалоцеле, неонатальная гипогликемия, часто встречается гемигипертрофия.

Генетический механизм возникновения этого синдрома связывают с генетическими и эпигенетическими мутациями локуса хромосомы 11 р15.5, где локализованы несколько генов L1T1 (KvLQT), IGF2, Н19 и др., подверженных импринтингу. Предполагается, что в этом регионе может находиться второй генсупрессор опухоли WT2. Описано около 20 генетических синдромов, компонентомкоторых могут быть опухоль Вилмса и другие эмбриональные детские опухоли, включая синдром идиопатической гемигипертрофии, синдром Симпсона-Голаби-Бемеля, синдром Ли-Фраумени и др.

Диагностика. Медико-генетическое консультирование семей, имеющих детей больных нефробластомой, направлено на выявление наследственных форм этого заболевания или идентификацию синдромов, компонентом которых она может быть, и формирование «групп риска». Идентификацию наследственных вариантов существенно затрудняет тот факт, что большинство герминальных мутаций при этом заболевании возникает de novo.

Клинически предположить наследственный характер опухоли позволяют ранний возраст манифестации заболевания, билатеральное поражение, наличие еще одного члена семьи с нефробластомой, синдромы и врожденные пороки развития, ассоциированные с опухолью. Цитогенетические методы позволяют выявить хромосомную патологию у 4,5% больных и рекомендуются к проведению у всех детей с билатеральной формой опухоли Вилмса.

Профилактика. Пациенты с идентифицированным генетическим синдромом, компонентом которого может быть опухоль Вилмса или другие эмбриональные опухоли, включаются в «группу риска» с целью ранней диагностики злокачественных новообразований, своевременного лечения, а при необходимости пренатальной и преимплантационной диагностики. Мониторинг детей из «группы риска» по опухоли Вилмса обычно включает ультразвуковое и биохимическое обследование 2 раза в год и проводится до восьмилетнего возраста.





Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   29


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница