Модуль Канцерогенез. Теории канцерогенеза


Медуллярный рак щитовидной железы



страница4/29
Дата23.01.2019
Размер0.76 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   29
Медуллярный рак щитовидной железы.

Наследственный медуллярный РЩЖ составляет около 30% всех случаев этого рака и является компонентом множественных эндокринных неоплазий 2-го типа (МЭН2). На основе сочетания клинических признаков МЭН2 были распределены на три типа: МЭН2А, МЭН2Б и семейный медуллярный РЩЖ. Синдромы МЭН2 встречаются нечасто, однако их изучение является важным для понимания канцерогенеза медуллярного РЩЖ, ранней диагностики этого заболевания, индивидуального подхода к его лечению, профилактики и для генетического консультирования.

Этиология. Мутации в гене RET являются этиологическим фактором наследственных вариантов МЭН2. Ген RET (RE-arranged during Transfection) обнаружен в центромерном районе хромосомы 10qll.2 в 1987 г. Он состоит из 21 экзона и кодирует тирозинкиназы рецепторного типа (полипептиды, состоящие из 1072-1114 аминокислот), которые участвуют в контроле пролиферации, миграции и/или дифференцировке клеток разных органов, включая клетки неврального гребня.

Молекула RET-белка состоит из экстраклеточной части с лиганд-связывающим доменом, трансмембранного и цитоплазматического доменов с тирозинкиназной активностью. Экстраклеточный домен RET-белка содержит цистеин-обогащенную область в непосредственной близости от трансмембранного домена. Ген RET экспрессируется в нормальных и опухолевых тканях нейроэндокринной дифференцировки, таких какС-клетки щитовидной железы, предшественниках медуллярного РЩЖ и мозговом слое надпочечников. Продукты гена RET обладают конститутивной тирозинкиназной активностью и повышенной способностью к фосфорилированию. Мутации превращают нормальный протоонкоген RET в доминантный трансформирующий онкоген, и в отличие от генов-супрессоров для развития рака достаточно мутации в одном аллеле (гетерозиготной мутации) этого протоонкогена.

Характеристика заболевания. МЭН2 являются синдромами с аутосомно-доминантным типом наследования и имеют высокую пенетрантность развития медуллярного РЩЖ. Классический синдром МЭН2А (или синдром Сиппла) ассоциируется с мультифокальным медуллярным РЩЖ, опухолью мозгового вещества надпочечников (феохромоцитомой), которая встречается у 10-60% больных. В половине случаев поражаются оба надпочечника, реже наблюдается вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы, чаще всего является доброкачественной.

Гиперплазия паращитовидных желез или одиночная аденома при этом синдроме диагностируется в 10-20% случаев заболевания. Медуллярный рак при МЭН2А чаще всего манифестирует первым и развивается между 5-25 годами. Этот синдром изредка сочетается с болезнью Гиршпрунга и кожным амилоидозом. Наиболее частые мутации, приводящие к развитию МЭН2А, представляют собой замену цистеина на другую аминокислоту в одном из кодонов: 609,611,618,620 (экзон 10) и 634 (экзон 11) в экстраклеточном домене протоонкогена RET, которые идентифицированы более чем у 98 % семей с этим синдромом.

Синдром МЭН2Б (или синдром неврином слизистых оболочек) является наиболее агрессивной формой и составляет 2-10% от всех случаев МЭН2. Симптомы те же, что и для МЭН2А, но отсутствует гиперплазия паращитовидных желез, и медуллярный РЩЖ течет более агрессивно. Этот синдром включает пороки развития скелета, невриномы конъюнктивы, слизистых оболочек губ и щек, ганглионейроматоз пищеварительного и урогенитального трактов. Такие признаки, как долихосигма, марфаноподобное телосложение и невриномы при МЭН2Б встречаются уже в первый год жизни больного.

Большинство герминальных мутаций при синдроме МЭН2Б возникает de novo. Точковая мутация в кодоне 918 (экзон 16) обнаружена более чем в 95 % семей с МЭН2Б. Эта мутация (ATG > ACG) приводит к замене метионина на треонин в цитоплазматическом тирозинкиназном домене RET-белка. Другие более редкие мутации, приводящие к изменению структуры внутриклеточного домена гена RET, локализованы в кодоне 883 (экзон 15).

При семейном медуллярном РЩЖ единственным проявлением заболевания служит медуллярный РЩЖ, как правило, двусторонний и имеющий мультицентрический характер роста. Пролиферация С-клеток щитовидной железы в рамках этого синдрома расценивается как изменение, предшествующее развитию медуллярного РЩЖ.

Диагноз семейного медуллярного РЩЖ включает наличие четырех и более членов одной семьи с медуллярным РЩЖ без поражения других эндокринных органов, с разным возрастом манифестации заболевания. Семейный медуллярный РЩЖ составляет 35 -40% всех случаев МЭН2, и медуллярный РЩЖ при этом синдроме имеет более благоприятное течение.

Герминальные мутации при семейном медуллярном РЩЖ распределены по всей длине гена и аккумулируются в кодонах 768, 790, 791 (экзон 13) и 804,844 (экзон 14). Еще в половине случаев семейного медуллярного РЩЖ мутации локализуются в одном из кодонов экзонов 10 (кодон 618 и 620) и 15 (кодон 891), кодирующих структуру внутриклеточного домена рецептора тирозинкиназы.

Диагностика. Медико-генетическое консультирование с применением молекулярного тестирования гена RET необходимо проводить всем пациентам с выявленным медуллярным РЩЖ и невриномами слизистых оболочек для своевременной диагностики наследственной предрасположенности к МЭН2.

ДНК-диагностику следует начинать с пораженного члена семьи, в случае выявления специфической мутации тестированию подвергаются все члены семьи. Выявление бессимптомных носителей RET-мутаций среди родственников является основой для формирования «групп риска» с целью выявления потенциальных больных до появления у них клинических и биохимических признаков развития медуллярного РЩЖ, а также с целью диагностики симптомов феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез.

Определение уровня кальцитонина является чувствительным методом диагностики патологии С-клеток и при обследовании лиц, отобранных при генетическом скрининге, оказывается положительным в 20% случаев в возрасте 10 лет и в 50% случаев с 13 лет. Пациенты с выявленной мутацией в гене RET должны быть информированы о заболевании, методах лечения, возможностях дородовой диагностики.

Важной особенностью синдромов МЭН2 является существование определенной зависимости фенотипа от генотипа, что отражается в агрессивности течения медуллярного РЩЖ, возраста его манифестации, наличии других эндокринных опухолей. Наличие генотип-фенотип корреляции стало основой для распределения типов мутации на три уровня риска и позволило составить кодон-специфический прогноз ведения пациентов.

Пациенты с уровнем риска 1 (мутации в кодонах 609, 768, 790,791,804 и 891) имеют высокий риск развития медуллярного РЩЖ. Пациенты с уровнем риска 2 (мутации в кодонах 611, 618, 620 и 634) имеют очень высокий риск, и пациенты с уровнем риска 3 (мутации в кодонах 883 и 918) имеют самый высокий риск, как для раннего развития, так и для метастазирования медуллярного РЩЖ.

Профилактика. Методом профилактики медуллярного РЩЖ является тиреоидэктомия. Кодон-специфический прогноз позволяет давать рекомендации в отношении возраста профилактической тиреоидэктомии носителям патологической мутации. У пациентов с очень высоким уровнем риска (уровень 2) тиреоидэктомию рекомендуется проводить в возрасте до 5 лет, а для пациентов с самым высоким уровнем риска (уровень 3) тиреоидэктомию рекомендуется проводить как можно раньше (предпочтительно в первый год после рождения).

Для пациентов с уровнем риска 1 для возраста профилактической хирургии имеются разные рекомендации: возраст до 5 лет, до у10 лет и проведение тиреоидэктомии на основании патологических результатов биохимического исследования уровня кальцитонина, который проводится ежегодно, начиная с 6-летнего возраста. На момент первого выявления патологических результатов пентагастринового теста уже обнаруживаются микроскопические очаги медуллярного РЩЖ примерно у половины детей.

Согласно типу наследования синдромов МЭН2 вероятность развития аналогичного заболевания у потомков больных составляет 50%. Выявленная мутация в гене RET открывает возможность пренатальной диагностики носитель-ства этой мутации у плода на ранних сроках беременности в семьях с МЭН2, что позволяет родителям планировать деторождение. В случае продолжения беременности и рождения ребенка с герминальной мутацией он включается в «группу риска» и при подтверждении диагноза разрабатывается тактика его ведения в соответствии с типом выявленной герминальной мутации.



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   29


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница