Н. И. Доста, А. А. Вальвачев Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: новый взгляд на этиопатогенез и лечение. Белмапо, Минск Эпидемиология



Дата23.04.2016
Размер127 Kb.
Просмотров29
Скачиваний0
Размер127 Kb.


Н. И. Доста, А. А. Вальвачев

Доброкачественная гиперплазия предстательной

железы: новый взгляд на этиопатогенез и лечение.

БелМАПО, Минск

Эпидемиология.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) продолжает оставаться одной из основных проблем современной урологии. Это связано, прежде всего, с высокой распространенностью данного заболевания. Novara и соавт. (5) подвергли критическому анализу рекомендации по диагностике и лечению ДГПЖ, которые предлагают Американская урологическая ассоциация, Австрийский национальный совет здоровья и медицинских исследований, Британская ассоциация урологов, Канадская урологическая ассоциация, Европейская ассоциация урологов, 5я международная встреча по ДГПЖ в 2001году, а также базу данных MEDLINE, где было отобрано 134 источника литературы. В отношении распространенности ДГПЖ данный анализ показал, что это заболевание встречается у 60% мужчин в возрасте 60 лет и у 80% пациентов 80лет и старше.

Обычно мужчины старших возрастных групп знают о том, что в этом возрасте ДГПЖ является достаточно распространенным заболеванием. Однако, свое внимание на него они начинают обращать при появлении соответствующих симптомов. Обычно у таких пациентов имеют место как симптомы наполнения (учащенное мочеиспускание, ночная поллакиурия, императивные позывы и императивное недержание мочи), так и симптомы опорожнения (затрудненное мочеиспускание днем и ночью, истонченная струя мочи, мочеиспускание каплями, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, острая и хроническая задержка мочи). В литературе в настоящее время вышеуказанные симптомы обозначаются как симптомы нижних мочевых путей (СНМП) (2). ДГПЖ, как важная медицинская проблема представляется в связи с наличием различной степени выраженности СНМП, влияющих на качество жизни пациентов и требующих лечения.

Анализ базы данных врачей общей практики в Англии, которая содержит анонимные результаты обследования около 4,6 миллионов пациентов, показал, что первичная заболеваемость СНМП/ДГПЖ линейно возрастает начиная от 45 до 82лет (r2=0,992)(2,3). Общая заболеваемость СНМП/ДГПЖ увеличивается от 2,5% среди пациентов в возрасте 45 лет до 35% у мужчин 80-летнего возраста (3). Сходные результаты были получены в ретроспективном когортном исследовании, в ходе которого анализировалась база данных, содержащая результаты первичного обследования 80774 мужчин врачами общей практики в Голландии (4). Общая заболеваемость СНМП/ДГПЖ (то есть наличие диагноза ДГПЖ или наличие симптомов, обусловленных ДГПЖ) составила в среднем 10% и увеличивалась от 2,7% среди мужчин в возрасте от 45 до 49 лет до 24% среди мужчин в возрасте 80 лет. Первичная заболеваемость составила в целом 15 случаев на 1000 пациентов в год, с линейным увеличением к 80-летнему возрасту (r2=0,99), т.е. 3 впервые выявленных случая в год на 1000 пациентов в возрасте от 45 до 50 лет и 38 случаев в год на 1000 пациентов в возрасте от 75 до 79лет.

Почему предстательная железа склонна к доброкачественной гиперплазии (ДГПЖ)? Другие органы, соседствующие с предстательной железой, такие как семенные пузырьки и придатки яичек, находятся в такой же среде, но ни в одном из этих органов не развиваются подобные изменения. До настоящего времени нет объяснений природы данного явления, хотя значительное количество исследовательских групп занимаются изучением клеточной и молекулярной биологии предстательной железы для ответа на этот вопрос.

В настоящее время применяются медикаментозные и хирургические методы лечения ДГПЖ, которые являются достаточно эффективными. Для врача сегодня необходимо понимание основных молекулярных и клеточных процессов, лежащих в основе этого распространенного заболевания. Особенно важно понять процессы, в результате которых происходит нарушение локальных механизмов регуляции нормального клеточного роста предстательной железы. Владение знаниями этих тонких механизмов позволяет абсолютно объективно выбрать наиболее подходящие лекарственные препараты, чтобы достичь максимального лечебного эффекта в каждом конкретном случае.



Роль стероидных гормонов в развитии ДГПЖ.

Известно, что метаболизм стероидных гормонов играет критическую роль в формировании и функционировании, а также в поддержании гомеостаза предстательной железы(6). Рост и функционирование предстательной железы зависят от продолжительной стимуляции стероидными гормонами. Основная часть этих гормонов, таких как тестостерон, синтезируются в яичках, но около 10% стероидных гормонов в виде анростендиона секретируются надпочечниками. Все указанные гормоны поступают в кровоток и взаимодействуют с предстательной железой, как в своем первоначальном виде, так и после преобразования в более активные формы в процессе их метаболизма. Однако уровень гормонов в крови может не отражать уровень гормонов в ткани предстательной железы. Этот установленный факт говорит о том, что в развитии ДГПЖ гормональные влияния не являются единственными в развитии ДГПЖ(1).

Рост предстательной железы происходит в результате сложного взаимодействия между эпителием и стромой простаты(14). Эпителий предстательной железы представлен тремя видами клеток: базальными клетками, поверхностными клетками и стромальными клетками.

Базальные клетки образуют слой, покрывающий базальную мембрану. Базальные клетки не имеют андрогенрецепторов и представляют определенный род эпителиальных клеток. Независимо от андрогенной стимуляции, эти клетки дают начало промежуточным клеткам, которые путем пролиферации и транслокации поднимаются вверх, где происходит их окончательная дифференцировка в разновидность поверхностных андрогенчувствительных клеток. Поверхностные клетки продуцируют часть семенной жидкости, простатспецифический антиген (ПСА) и простатическую кислую фосфатазу. Среди эпителиальных клеток рассыпаны нейроэндокринные клетки, которые играют регуляторную роль путем секреции различных пептидов, таких как соматостатин, кальцитонин, нейротензин(8,9).

Строма простаты состоит из многих видов клеток, разбросанных во внеклеточных пространствах, производя различные типы коллагена и гликопротеины. Преобладающими типами клеток стромы являются фибробласты и гладкомышечные клетки, хотя здесь достаточно распространены андрогенчувствительные эндотелиальные клетки, нервные клетки и клетки костного мозга-Т- лимфоциты. И хотя простата является андрогензависимым органом, исследования на культурах клеток этого органа показали, что андрогены не оказывают прямого митотического действия на эпителий железы(7). Существует ряд энзимов, которые метаболизируют стероидные гормоны из начальной в более активную форму. Одним из основных из них является 5а-редуктаза. Этот фермент относится к никотинамидаденининдинуклеотидгидрогенфосфат (НАДФН)-зависимым ферментам и преобразует тестостерон в дигидротестостерон(ДГТ), который в 10 раз активнее своего предшественника. 5а-редуктаза играет важную роль в метаболизме предстательной железы человека. При недостатке этого фермента у мужчин отмечаются уменьшение роста волос на лице и теле, рост волос на лобке по женскому типу и рудиментарная простата. Другими словами можно сказать, что 5а-редуктаза необходима для поддержания активности, функционирования и роста предстательной железы. Это положение явилось основанием для разработки ингибиторов 5а-редуктазы, как нового направления лечения ДГПЖ. Хотя существует два энзима 5а-редуктазы, первоначально предполагалось, что только один из них ассоциирован с предстательной железой. Это привело к первоначальной направленности на использование ингибиторов лишь моно-5а-редуктазы.

Исследования ингибитора моно-5а-редуктазы (финастерид) показали, что уровни ДГТ/тестостерон в крови снизились по сравнению с плацебо после трех месяцев терапии. Однако дискриминантные анализы не выявили значительных изменений в уровне тканевых андрогенов (р=0,251) у существенного числа пациентов, получавших финастерид. Оказывается в ткани предстательной железы существует несколько изоферментов 5а-редуктазы, что подчеркивает необходимость более тщательного подхода в изучении многочисленных путей биосинтеза стероидов.

Наличие двух форм 5а-редуктазы было подтверждено методом гибридизации in situ с участием реагентов, к 1-му и 2-му типам(16,19,23). Было также установлено, что обе изоформы локализуются преимущественно в базальных эпителиальных клетках предстательной железы. Активность 5а-редуктазы наблюдалась также в строме (фибробластах), но уровень активности был значительно ниже. Ферменты кодируются на различных генах и проявляют максимальную активность при различных рН (тип I- в нейтральной среде, тип II- в кислой). Знание о существовании этих изоферментов приобретает особое значение, когда лечение ДГПЖ моно-ингибиторами 5а-редуктазы оказывается неэффективным. Ext. Serenoa reopens (Простамол Уно)- новый ингибитор 5а-редуктазы, а его способность действовать на оба изофермента 5а-редуктазы была недавно подтверждена рН-специфическим тестом на клеточной (фибробласты/эпителий) модели ДГПЖ. На данной модели было установлено, что терапевтические уровни препарата эффективно подавляли обе изоформы 5а-редуктазы 1-го и 2-го типов. Это было выявлено по превращению тестостерона в ДГТ при рН 7,5 (тип 1) и при рН 5,5 (тип 2), при отсутствии влияния препарата на клеточную способность секретировать простатспецифический антиген (РСА). Отсутствие влияния Ext. Serenoa repens на уровень ПСА является важным фактором и свойством препаратов из этого растения , поскольку их прием не мешает пациентам проходить скрининговые обследования по поводу рака предстательной железы путем измерения ПСА. В отличие от указанного препарата ингибитор моно-5а-редуктазы (финастерид) может влиять на степень экспрессии ПСА, что отрицательным образом сказывается на качестве скрининга рака простаты(13).

В течение некоторого времени подвергалось сомнению, что ароматаза экспрессируется в предстательной железе. Однако результаты последних сообщений продемонстрировали единую точку зрения об экспрессии гена ароматазы в предстательной железе и нахождению в простате функционально активного фермента. При лечении пациентов с ДГПЖ ингибиторами ароматазы, такими как атаместан (в дозе 600мг/день), отмечалось существенное снижение уровня эстрогенов в предстательной железе. При высоком уровне ароматазной активности в тканях, можно заключить, что и концентрация эстрогенов будет повышена, что может способствовать развитию ДГПЖ. Было так же доказано, что высокая концентрация эстрогенов ведет к развитию компонента строма/фибробласты в предстательной железе, что способствует прогрессированию ДГПЖ. С возрастом у некоторых пациентов отмечаются высокие уровни эстрогенов при снижении уровня андрогенов. В основном это является следствием дефекта фермента 5а-редуктазы 1-го типа. В результате исследований, проведенных на молекулярно-клеточном уровне, было отмечено, что активность ароматазы в ткани предстательной железы контролируется 5а-редуктазой 1-го типа: при повышении активности 5а-редуктазы 1-го типа активность ароматазы снижается.

До сих пор полностью не ясно, каким образом происходит подавление ароматазы. Однако важным является понимание того, что для эффективного лечения ДГПЖ необходимо добиваться уменьшения и железистого, и стромального компонентов. Другими словами, так как и андрогены, и эстрогены участвуют в регуляции роста (в т.ч. опухолевого) предстательной железы, лучшим подходом в терапии будет подавление и андрогенной, и эстрогенной активности(6). Становится очевидной необходимость более тщательного подхода к лечению ДГПЖ, чтобы обеспечить одновременную инактивацию различных путей биосинтеза стероидов.

Андрогены непосредственно стимулируют дифференцировку эпителия предстательной железы, но, скорее всего, они не обладают подобным действием на пролиферативные процессы в железе у взрослых мужчин. Таким образом, можно предположить, что стимуляция роста половыми стероидами может быть частично опосредована другими веществами, в первую очередь, факторами роста, действующими как местные регуляторы клеточной пролиферации и дифференцировки через паракринные и аутокринные процессы(7,8).



Факторы роста, ангиогенез и ДГПЖ.

Значение факторов роста в регуляции метаболических процессов простаты известно в течение нескольких последних лет. Первым фактором роста был изолирован базовый фактор роста фибробластов (бФРФ) в 1980году, а затем было исследовано почти 20 различных протеинов ошибочно под этим названием. Тем не менее, некоторые вопросы остаются открытыми. Какие факторы участвуют в нормальном росте и дифференцировке предстательной железы? Какие факторы вызывают гиперпластическую пролиферацию?



Морфологические исследования показали, что доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) начинает формироваться с фибробластного узла в периуретральной области простаты и концентрация базового фактора роста фибробластов (бФРФ) более высокая именно в этой области по сравнению с периферической частью нормальной предстательной железы. Подобная сильная связь обнаружена между концетрацией эпидермального фактора роста (ЭФР) и уровнем андрогенов в ткани гиперплазированной предстательной железы(7). Предполагается, что при ДГПЖ на различные части простаты действуют одинаковые концентрации андрогенов, и, что различная региональная продукция факторов роста находится в зависимости от способности клеток (строма, гладкая мускулатура, эпителий) отвечать на андрогенную стимуляцию. При анализе уровней андрогенов и ЭФР в различных частях простаты методом радиоимунного анализа (РИА) оказалось, что при ДГПЖ в периуретральной зоне простаты отмечались небольшие уровни ядерных андрогеновых рецепторов, а также регистрировалась положительная линейная корреляция между уровнями ЭФР, тестостерона и дигидротестстерона (ДГТ). Региональное распределение тестостерона и ДГТ было таким же, как ранее отмеченное для бФРФ. Наличие более высоких уровней указанных факторов в периуретральной части простаты позволяет предположить, что в последствии они участвуют в формировании первичного узла ДГПЖ. Одинаковым стимулирующим эффектом на рост простаты обладает инсулиноподобный фактор роста (ИФР), трансформирующий фактор роста (ТФРβ). ТФРβ-является уникальным мультифункциональным полипептидом, проявляющим свою активность через андроген-зависимый путь, который регулирует пролиферацию эпителиальных клеток, их дифференцировку, апоптоз, формирование внеклеточного матрикса и его деградацию(9,14,31). Именно в простате ТФРβ1-β2-β3 вырабатываются гладкомышечными клетками и их рецепторы обнаружены как в эпителиальных, так и в стромальных клетках. Действуя на эпителиальные клетки, ТФРβ способны ингибировать пролиферацию и способствуют дифференциации базальных клеток в поверхностные. Действуя на стромальные клетки, ТФРβ приводит к агрегации гладкомышечных клеток. Он также способствует опухолевому росту путем стимуляции ангиогенеза и супрессии иммунного ответа. В дополнение к вышесказанному ТФРβ является ключевым фактором в стимуляции прогрессированной клеточной смерти (апоптоза)- процесса, в котором большую роль играет семейство протеаз, называемых каспазами, которые были открыты в 1993году и их роль в развитии ДГПЖ интенсивно изучается и в настоящее время(9,10,13). Уже открыто 12 различных каспаз. Раскрыто два механизма их действия: первый – активация поверхностных рецепторов эпителиальных клеток простаты ( так называемых рецепторов смерти ) и второй - активация выделения цитохрома С из митохондрий при повреждении клеток, например, при назначении цитотоксических препаратов. В обоих случаях эти сигналы активируют каскад каспаз, которые начинают (каспазы 2, 8, 9, 10 и 12) и осуществляют (каспазы 3, 6 и 7) поиск протеинов, регулирующих клеточный цикл, восстанавливающих поврежденные клеточные протеины, ответственные за апоптоз.

В развитии ДГПЖ определенное место отводится нарушениям взаимодействия между факторами роста с одной стороны - стромой и эпителием с другой. Ранее взаимодействию строма-эпителий, как регуляторному механизму в патогенезе ДГПЖ, придавалось большое значение. В предстательной железе взрослых мужчин данное взаимодействие, скорее всего, регулируется паракринными сигнальными молекулами.

Фактор роста кератиноцитов (ФРК)- недавно обнаруженный фактор роста, относящийся к семейству фактору роста фибробластов (ФРФ), в предстательной железе экспрессируется стромальными клетками. ФРК обладает уникальным механизмом действия, он действует как паракринный фактор для клеток эпителия и оказывает влияние на их рост в условиях непрямой андрогенной модуляции, производимой клетками стромы. Иммуноцитохимический анализ после стимуляции клеток стромы предстательной железы ДГПЖ выявил, что уровень КФР стал выше после такой стимуляции. Это простое указание на то, что андрогены стимулируют клеточную пролиферацию так же, как и экспрессию гена КФР в клетках предстательной железы. Последнее подтверждает точку зрения, что андроген-индуцированнй КФР стромального происхождения оказывает стимулирующее влияние на рост эпителиальных клеток простаты.

В настоящее время является доказанным факт, что в развития и росте предстательной железы принимает участие процесс ангиогенеза(8,9,12). Ангиогенез- это образование новых капилляров, тогда как васкуляризация – это рост эндотелиальных клеток, которые взаимосвязаны со сформированными кровеносными сосудами. У взрослых новые кровеносные сосуды формируются только путем ангиогенеза, который важен для роста нормальных тканей. Одна капиллярная клетка поддерживает от 10 до 100 клеток, снабжая их питательными веществами, кислородом, гормонами и факторами роста. С кровотоком также происходит удаление метаболитов, таких как молочная кислота и диоксид углерода. Чем же контролируется ангиогенез?

Ангиогенез в предстательной железе и других органах может быть индуцирован путем возрастания факторов роста ангиогенеза и путем снижения уровня ингибиторов ангиогенеза. Из факторов роста ангиогенеза наиболее важны СЭФР и бФРФ. Также к ним относятся ЭФР, интерлейкин-8, трансфомирующий фактор роста (ТФР-а)и фактор роста гепатоцитов(ФРГ). К факторам, подавляющим ангиогенез, относятся эндостатин, тромбоспондин и интерферон. Следовательно, ангиогенез регулируется балансом между факторами, стимулирующими и подавляющими ангиогенез.

Роль воспаления и апоптоза

Исследования последних лет показывают, что в развитии ДГПЖ важная роль отводится воспалению(4,9,10,11). На это указывает наличие Т- и В-лимфоцитов и макрофагов в строме ДГПЖ. Эти клетки аккумулируются вокруг выводных протоков желез и могут приводить к их разрыву. В настоящее время факторы, которые поддерживают эту инфильтрацию неизвестны, хотя Kakehi и соавт. в 2004 г. доложили, что у больных с ДГПЖ снижена регуляторная функция гена, ответственного за макрофаг-ингибирующий цитокин-1(МIС-1), т.е. цитокин, ингибирующий активность макрофагов(10). Многие исследователи изучали клетки, продуцирующие этот цитокин, чтобы выяснить, как может повлиять нарушение его продукции на взаимодействие факторов роста. Изучалась роль ключевого провоспалительного цитокина 17 (IL-17), который стимулирует эпителиальные, эндотелиальные и фибробластические клетки к выработке противовоспалительных молекул, таких как IL-1β, TNF-α, IL-8, а также циклооксигеназы-2(СОХ-2). Было показано, что в нормальной предстательной железе ее клетки не выделяют IL-17, который обнаруживается в гладкомышечных клетках и апикальной части выводных протоков ДГПЖ. Более того, обнаружено, что IL-17 регулирует секрецию IL-8 и IL-6 стромальными клетками, а TGFβ, IL-8, IL-6, как факторов роста- эпителиальными и стромальными клетками. Эти данные подтверждают мысль, что IL-17 играет ключевую роль в воспалительном процессе, присутствующем у большинства больных с ДГПЖ, и являющимся главным провоспалительным цитокином, обеспечивающим высвобождение других провоспалительных цитокинов. Провоспалительные цитокины способны стимулировать выделение СОХ-2, ответственного за продукцию простагландинов из арахидоновой кислоты. Эти же клетки одновременно выделяют пептид Вс12, который обеспечивает коррекцию между воспалением, апоптозом и ростом ДГПЖ. Существуют данные, которые указывают на корреляцию частоты воспаления с объемом ДГПЖ: 29,9%, 37,3%, и 50% воспаления при объеме 40-49, 50-59, 60-69см3 соответственно. Авторы, изучавшие роль воспаления пришли к выводу, что пациенты, у которых имеется воспаление, более склонны к развитию наиболее выраженных симптомов ДГПЖ и чаще нуждаются в инвазивных методах лечения. Изучалась также связь С-реактивного белка, как неспецифического маркера воспаления и ДГПЖ. Оказалось, что у больных с повышенным уровнем С-реактивного белка чаще ДГПЖ проявляется тремя и более симптомами.



Лечение ДГПЖ

Переходя к вопросу о лечении необходимо отметить, что далеко не все пациенты, имеющие ДГПЖ, обращаются к врачу. Обычно они это делают, когда симптомы заболевания причиняют значительный дискомфорт. Тщательный подход необходим в каждом конкретном случае для выбора оптимальной схемы лечения для конкретного больного. На какие же факторы стоит, прежде всего, обращать внимание при выборе правильного лечения СНМП/ДГПЖ?(1). В прошлом врачи ставили перед собой следующие первоочередные задачи: уменьшение степени обструкции, улучшение уродинамических параметров (например, максимальной скорости потока мочи) и уменьшение объема остаточной мочи. Однако теперь при выборе лечения таких пациентов стали более важными другие факторы. А именно, в течение последних 10 лет большое значение имеет влияние симптомов на качество жизни. Таким образом, первоочередная задача лечения СНМП/ДГПЖ сейчас заключается в быстром и эффективном контроле над симптомами, которые причиняют дискомфорт и в улучшении качества жизни пациента. Поскольку продолжительность оставшейся жизни пациента с МНМП/ДГПЖ составляет в среднем от 15 до 20 лет, очень важно обеспечить надежный контроль над симптомами и высокое качество жизни в течение долгосрочного периода. Известно, что СНМП/ДГПЖ прогрессируют с течением времени, поэтому контроль над течением заболевания является следующей важной задачей при лечении таких пациентов. Это предполагает предотвращение развития или уменьшение выраженности ультраструктурных изменений стенки мочевого пузыря, например, инфильтрации коллагеном и гипертрофии стенки мочевого пузыря. Такие изменения приводят к появлению функциональных нарушений органов малого таза, что может стать причиной постоянного ухудшения симптоматики, а также серьезных осложнений: острой задержки мочи, хронической задержки мочи с обструктивной уропатией и почечной недостаточностью или инфекции мочевых путей.

Смена вида лечения или необходимость проведения хирургического вмешательства всегда означают увеличение затрат на лечение и, это следующий фактор, на который врачам следует обращать свое внимание при лечении пациентов с СНМП/ДГПЖ в течение долгосрочного периода. Окончательный вывод о том, насколько подобная схема лечения оптимальна для конкретного больного, можно сделать только тогда, когда произведено сравнение возможных преимуществ и потенциального риска; то есть учтены все осложнения и побочные эффекты, которые могут возникнуть в результате лечения. Лечение с минимальным количеством осложнений будет наиболее приемлемым для пациентов, кроме того оно позволит максимально повысить качество жизни.

В большинстве случаев, краеугольным камнем в планировании лечения пациентов с ДГПЖ являются симптомы заболевания (СНМП) и степень их выраженности(4). Пациенты со слабовыраженными симптомами (IPSS≤7) или без симптомов являются кандидатами для определения их в группу наблюдения и выжидания (watchful waiting group), Программа наблюдения и выжидания предполагает, прежде всего, активное наблюдение (мониторинг) за пациентом без каких-либо интервенций и активных вмешательств в лечение симптомов заболевания СНМП). В данном случае могут быть использованы различные консервативные мероприятия, например, такие как минимальные модификации образа жизни и тренировки мочевого пузыря. Модификации образа жизни включают в себя снижение количества принимаемой жидкости, строгий график пользования туалетом, пересмотр принимаемых лекарств и изменение времени приема тех, которые имеют слабый мочегонный эффект, лечение запоров и поносов, исключение всего того, что может вызывать полиурию.

Пациенты со средней или выраженной степенью симптомов (IPSS≥8), за исключением тех, кому показано оперативное вмешательство подлежат медикаментозному лечению.

В настоящее время препараты, используемые для лечения ДГПЖ, делят на три группы: α-адреноблокаторы, ингибиторы 5α-редуктазы и фитопрепараты. Традиционным считается, что α-блокаторы действуют на динамический компонент обструкции, снижая тонус гладких мышц шейки и простаты. Однако, уместно упомянуть, что в развитии обструкции у некоторых больных превалирует роль механического компонента, т.е. самой увеличенной ДГПЖ.

Что же касается препаратов группы ингибиторов 5α-редуктазы,то необходимо отметить, что их действие связано, прежде всего, с ингибированием андрогенного механизма возникновения и развития ДГПЖ(15,16,17). Как было показано выше, в развитии ДГПЖ андрогенный механизм является весьма значимым, но не единственным. Предварительные данные об апоптозе при лечении финастеридом впервые были доложены в 1996году(32). Финастерид вызывал апоптоз эпителиальных клеток , ингибируя выделение инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1 и ИФР-1-R) и других пептидов. Bozec и соавт(13). опубликовали свои данные, в которых показано, что апоптоз эпителия после приема финастерида начинает падать после 30 дня его назначения. Авторы в этой же работе высказали сомнение в целесообразности лечения минимум 6 месяцев этим препаратом. В этой связи целесообразно упомянуть еще раз, что основной механизм действия финастерида направлен на блокирование влияния андрогенов на развитие и прогрессирование течения ДГПЖ. Влияние его на апоптоз – это, как бы дополнительный механизм действия финастерида.

Фитотерапия является отличительной возможностью лечения ДГПЖ. Эксракты из плодов Американской вееролистной пальмы стали обычными в этой категории, как экстракты Serenoa repens(17). И это не случайно, поскольку из растений, как правило, экстрагируется несколько отличающихся друг от друга по химическому составу и свойствам веществ, с различными механизмами действия на клеточном и молекулярном уровне с различными биологически-активными субстанциями человеческого организма. Учитывая, что в развитии и прогрессировании ДГПЖ доказана роль гормонов и различных факторов роста, определено стержневое значение таких процессов, как пролиферация и апоптоз, дана оценка роли воспаления и ангиогенеза,а также и других факторов патоморфоза, становится очевидной логичность многовекторности в действии лекарственных препаратов, которые могут быть рекомендованы для лечения ДГПЖ.



Фитотерапия, как официальный альтернативный метод лечения многих заболеваний появилась в 1990 году и стала занимать 50%от всех лекарств, используемых в мире. Однако, уместно отметить, что экстракты Serenoa repens использовались в США с конца 1880г. для лечения роазличных заболеваний предстательной железы. И только с 1980г. стали появляться первые публикации о результатах клинических исследований лечения ДГПЖ экстрактом Serenoa repens. Эти исследования охватывали короткие интервалы наблюдения, от 1до 3 месяцев(58). Но уже в 1997г. 12% взрослого населения США использовало растительные препараты в течение 12 месяцев, на что было потрачено 5,1 млрд. $ из собственного кошелька американцев, поскольку не все страховые компании оплачивают лечение растительными препаратами(33). Наиболее распространенным препаратом, используемым в урологии в США в настоящее время, является липостероловый экстракт американской вееролистной карликовой пальмы (Serenoa repens). В последние 5 лет в литературе появилось много обзоров, касающихся результатов исследования различных клинических аспектов использования экстрактов Serenoa repens. В, основном, препараты из Serenoa repens (Простамол Уно) обладают селективным действием на клетки предстательной железы. Plosker и соавт(1996). наблюдая повреждения внутриклеточных мембран при назначении экстракта в конечном итоге обнаружили, что происходит не что иное как апоптоз. При этом авторы наблюдали проявления легкого апоптоза и фибробластов кожи. Наиболее широко дискутируемым механизмом действия липидостеролового комплекса является его торможение активности фермента 5α-редуктазы. Как уже упоминалось, основным андрогеном, выделяемым яичками является тестостерон. Однако, активным в предстательной железе является дигидротестостерон (ДГТ), который является одним из основных продуктов распада в предстательной железе тестостерона. Этот распад происходит под воздействием фермента 5α-редуктазы. Этим объясняется более высокая концентрация ДГТ в предстательной железе по сравнению с плазмой крови. У собак и человека было обнаружено два изоэнзима 5α-редуктазы (тип 1 и тип 2).Оба они выделяются тканью ДГПЖ(16). Оба они кодируются на различны генах(19), проявляя максимальную активность в различных рН-средах (в нейтральной-тип 1, в кислой -тип 2)(20). Активность 5α-редуктазы , которая является ядерным мембрано -ассоциированным энзимом зависит от жирных кислот, которые являются основным компонентом клеточных мембран(18). Di Silverio и соавт.(21) показали торможение превращения тестостерона в дигидротестостерон у пациентов, леченных в течение 3 месяцев препаратами Serenoa repens. Снижение концентрации дигидротестостерона в ткни ДГПЖ было отмечено на 50%.(21). Два других исследования (22,23), показали, что с приемом этих же препаратов связаны процессы сморщивания клеток эпителия простаты и снижение в ткани ДГПЖ концентрации ДГТ. Raynaud и соавт(16). показали, что липостероловый комплекс в отличие от финастерида обладает одинаковым ингибирующим эффектом на оба типа (I и II) фермента 5α-редуктазы, причем ингибирующий эффект на 5α-редуктазу никак не отражался на способности эпителиальных клеток выделять простат-специфический антген (ПСА). В экспериментах на животных и в клинических наблюдениях было замечено, что препараты Serenoa repens обладают выраженным блокирующим действием способности клеточных рецепторов ДГПЖ образовывать связи с ДГТ. Ряд авторов(24,25,26,27) показали, что эти же препараты ингибируют и клеточные эстрогенрецепторы, роль которых доказана в патогенезе ДГПЖ. Многие авторы (17,22,24,26,27) выявили выраженный противовоспалительный эффект у препаратов Sеrenoa repens, который наблюдался в результате ингибирования ферментов, ответственных за синтез простагландинов и лейкотриенов, выделяемых нейтрофилами. Кроме того, Vela-Navarrete и соавт. (28) обнаружили достоверное снижение уровней интерлейкина-1β (IL-1β) и фактора некроза опухолей-α (TNF-α), которые являются важными маркерами воспаления в ткани ДГПЖ. Причем, противовоспалительный эффект коррелирует с противоотечным эффектом (17,18).

Выше описывалась роль факторов роста и рецепторов факторов роста в патогенезе ДГПЖ (29,32). Эпидермальный фактор роста (ЭФР) активно экспрессируется тканью ДГПЖ и его рецепторы располагаются вдоль слоя клеток базальной мембраны. ЭФР является так же активным митогеном эпителиальных клеток простаты. Фактор роста фибробластов(ФРФ) совместно с эпидермальным фактором роста(ЭФР) стимулируют пролиферацию клеток эпителия простаты, которая может увеличиваться от 30 до 200% по сравнению с базовым уровнем. В литературе имеется много сообщений, касающихся роли торможения различных факторов роста препаратами Serenoa repens, что является важным механизмом лечения больных ДГПЖ(15,17,18,21,26,29,30,32). Nela-Navarrete и соавт. (28) на молекулярном уровне изучали роль препаратов Serenoa repens в проявлениях апоптоза клеток ДГПЖ. Изучались такие медиаторы апоптоза как Bax, Bc-2, каспаза-3 у пациентов, лечившихся в течение 3 месяцев Простамолом Уно. Результаты исследования показали, что соотношение Bax/Bcl-2(индекс апоптоза) у данной группы пациентов достоверно увеличилось. Wadsworth и соавт. (31) подтвердили гипотезу, что препараты Serenoa repens вызывают апоптоз клеток эпителия простаты так же и за счет того, что они ингибируют активность инсулино-подобного фактора роста(ИФР),который стимулирует клеточную пролиферацию.

В заключение можно сказать, что липидостероловый комплекс из Serenoa repens (Простамол Уно) обладает многовекторным действием и способен влиять на основные механизмы патогенеза ДГПЖ, оказывая научно подтвежденный положительный эффект в лечении больных ДГПЖ.

ЛИТЕРАТУРА



  1. Donovan J.L.,Kay H.E.,Peters T.J.., et al. Using the ICSQOL to measure the impact of lower urinari tract symptoms on quality of life:evidens from the ICS-BPH study. Br.J.Urol.80:712-721, 1997.

  2. LogicJ.W.,Clifford G.M.,Farmer R.D.T.,et al. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction: Triumph – the role of general practice data-bases. Eur.Urol.(suppl 3):42-47б2001.

  3. FarmerR. And Clifford J.G. Incidence and prevalence of LUTS/BPH in the UK in the1990s.BJU Int 90(suppl 2):74, 2002 abstract UP-1.3.07.

  4. Novara G.,Galfano A.,Boscolo Berto R.,Ficarra V.,Vella Navarrete R.,Artibani W. Inflammation, apoptosis and BPH: What is the evidens? Eur Urol Suppl 2006;5: 401-9.

  5. Novara G.,Galfanoa.,Gardi M.,Ficcara V.,Boccon Gibonl.,Artibani W. Critical review of guidelines for BPH diagnosis and treatment strategy.Eur Urol Suppl 2006;5: 418-29.

  6. Mirone V.,Fusco F.,Verze P.,Schulman C.,Debruyne F. Androgens and benign prostatic hyperplasia.Eur Urol Suppl 2006;5: 410-7.

  7. Konno-Takahashi N.,takeuchi T.,Nishimatsu H. et al.Engineered FGF-2expression induces glandular epithelial hyperplasia in the murine prostatic dorsal lobe/ Eur Urol/2004;46:126-32.

  8. Lee K.L.,Peehl D.M.Molecular and cellular pathogenesisof benign prostatic hyperplasia.J Urol/2004;172:1784-91.

  9. van Leenders G.J.L.H.,Gage W.,R.,Hicks J.,L.etal. Intermediate cеlls in human prostatic epithelium are enriched in proliferative inflammatory atrophy.Am J Pathol.2003;162:1529-37.

  10. Kakehi Y.,Segawa T.,Wu X.X.et al. Down- regulation of macrophage inhibitory cytokine-1/prostate derived factor in benign prostatic hyperplasia.Prostate.2004;59:351-6.

  11. Steiner G.E.,Newman M.E.,Paikl D.,et al. Expression and function of pro-inflammatory interleukin IL-17and IL-17 receptor in normal, benign hyperplastic and malignant prostate. Prostate.2003;56:171-82.

  12. Kuprianou N.,Jacobs S.C. Apoptotic versus proliferative activitiesin human benign prostatic hyperplasia. Hum Pathol.1996; 27:668-75.

  13. Bozec A.,Ruffion A.,Decaussin M.et al.Activation of caspases-3,-6,and -9 during finasteride treatment of benign prostatic hyperplasia.J Clin Endocrin Metab.2005;80:17-25.

  14. Fong C.J.,Sherwood E.R., Abu-Jawdeh G.M. et al.Reconstituted basement membrane promotes morphological and functional differentiation of primary human prostatic epithelial cells. Prostate.1991;19:221-35.

15.Buck A.C. Is there a scientific basis for the therapeutic effects of Serenoa

repens in benign prostatic hyperplasia? Mechanism of action.

J.Urol.2004;172:1792-9.

16.Raynaud J-P, Cousse H, Martin P-M. Inhibition of type 1 and type 2 5

-alpha-reductase activiti free fatty acids, active ingrediens of PermixonTM.

J.Steroid Biochem. Mol. Biol.2002;82:233-9.

17.Gerber G.S. Saw palmetto for the treatment of men with lower urinary tract

symptoms. J. Urol.2004;163:1408-12.

18. Plosker G.L., Brogden R.X. Serenoa repens (PermixonTM). A review of its

pharmacology and therapeutic efficacy in benign hyperplasia. Drags Aging.

1996;9:379-85.

19.Anderson S., Rissell D.W. Structural and biochemical properties of cloned

and expressed human and rat steroid 5-alpha-reductase .Proc.Natl. Acad.

Sci. USA1990;87:3640-4.

20.Liang T. Liao S. Inhibition of steroid 5-alpha-reductase by specific

aliphatic unsaturated fatty acids. Biochem. J.1992; 285:557-62.

21.Di Silverio F., Monti S.,Sciarra A, et al. Effects of long term treatment with

Serenoa repens on the concentrantion and regional distribution of

androgens and epidermal growth-factor in benign prostatic hyperplasia.

Prostate.1998;37:77-83.

22.Marks L.S. Partin A.W., Epstein J.I.et al. Effects of saw palmetto herbal

blend in a symptomatic benign prostatic hyperplasia.

J.Urol.2000;163:1451-6.

22.Marks L.S.,Hess D.L.,Dorey F.J. et al. Tissue effect of saw palmetto and

finasteride :use of biopsy cores for in situ quantification of prostatic

androgens. Urology,2001;57:999-1005.

23.Iehle C., Delos S.,Guirou O. et al. Human prostatic steroid 5-alpha-

reductase isoforms – a comparative study of selective inhibitors. J.Steroid

Biochem. Mol.Biol.1995;54:273-9.

24.Paubert-Braquert M., Richarson F.,O.,Servent-Saez N. et al. Effect of

Serenoa repens extract (PermixonTM) on estradiol/testosterone-induce

experimental prostate enlargement in the rat. Pharmacol.Res.1996;34:171-9.

25.Paubert-Braquert M. Cousse H.,Raynaud J.P.,et al. Effect of the

lipidosterolic extract of Serenoa repens (PermixonTM)on the ionophore

A23187-stimulated production of leukotriene B4(LTB-4)from human

polymorphonuclear neutrophils. Prostaglandins Leukot.Essent Fatty Acids

1997;57:299-304.

26.Van Coppenolle F.,Bourhuis X.,Carpentier F. et al. Pharmacological effects

of Serenoa repens on rat prostate hyperplasia induced by

hyperprolactinemia:comparison with finasteride. Prostate.2000;43:49-58.

27.Vela-Navarrete R.,Garcia-Cardoso J.,Barat J.V.,Manzarbeitia A.,Lopez-

Farre A. BPH and inflammation:pharmacological effect of PermixonTM on

histological and molecular inflammatory markers. Result of a double blind

pilot clinical assay. Eur.Urol.2003;44:549-55.

28.Paubert-Braquet M.,Cousse H.,Raynaud J.P., Mencia-Huerta J.M.,Braquet

P. Effect of the lipidosterolic extract of Serenoa repens and its major

components on basic fibroblast growth factor-induced proliferation of

cultures of human prostate biopsies. Eur.Urol.1998;33:340-7.

29.Maddy S.Q.,Chisholm G.D.,Hawkins R.,A.,Habib F.K. Localization of

epidermal growth factor receptors in the human prostate by biochemical and

immunocytochemical metods. J.Endocrinol.1987;113:147-53.

30.Wadsworth T.,Carrol J.M.,Mallinson R.A., Roberts C.T.,Roselli C.E. Saw

palmetto extract suppresses insulin-like growth factor-I signaling and

induces stress-activated protein kinase/c-Jun N-terminal kinase

phosphorylation in human prostate epithelial

cells.Endocrinology,2004;145:3205-14.

31.Ibrahim G.K.,Kerns B-J.,MacDonald J.A. et al.Differential

immunoreactivity of epidermal growth factor receptor in benign, dysplastic

and malignant prostatic tissue. J.Urol.1993;149:170-3.

32.Maccagnano C.,Salonia A.,Briganti A. et al. A critical analysis of

PermixonTMin the treatment of lower urinary tract Symptoms

due to to benign prostatic enlargement.Eur urol suppl.2006;5:430-40.


«РЕЦЕПТ»,2007,№3, стр.112-121.





Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

войти | регистрация
    Главная страница


загрузить материал