На правах рукописи жилова марьянна борисовна эффективность и безопасность многокурсовой



страница1/10
Дата23.04.2016
Размер2.86 Mb.
Просмотров7
Скачиваний0
Размер2.86 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10
Федеральное государственное бюджетное учреждение

«Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ


ЖИЛОВА МАРЬЯННА БОРИСОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ МНОГОКУРСОВОЙ

ФОТОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

КАНЦЕРОГЕННОГО РИСКА

14.01.10 – «кожные и венерические болезни»


Диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Научный консультант:

профессор А.А.Кубанов



Москва 2015
СОДЕРЖАНИЕ …………………………………………………………....2-4

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………7-17

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Современные аспекты патогенеза псориаза………………………….18-23

1.2. Системная терапия псориаза (эффективность основных

групп лекарственных препаратов)……………………………………. .24-28

1.3. Фототерапия различных спектральных диапазонов у больных

псориазом …………………………………………………………………28-43

1.4. Злокачественные новообразования кожи и их связь с методами ультрафиолетовой терапии у больных псориазом……………………..43-55

1.5. Молекулярно-биологические механизмы фотоканцерогенеза. Система эксцизионной репарации ДНК в защите ДНК клетки от УФ –индуцированного повреждения. Роль генетического полиморфизма системы эксцизионной репарации ДНК в детерминации риска развития злокачественных новообразований кожи…………………………………56-69



ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика больных псориазом………………...…70-75

2.2. Методы клинического обследования и лечения пациентов ……..…75-79

2.3. Молекулярно-генетические методы ………………………………..…80-92

2.4. Методы статистической обработки ………..……………………..…92-93

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДОВ ПУВА-ТЕРАПИИ И УЗКОПЛОСНАОЙ (311 НМ) ФОТОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРИ ОДНОКУРСОВОМ И МНОГОКУРСОВОМ ПРИМЕНЕНИИ.

3.1. Анализ клинической эффективности лечения больных псориазом, получавших однокурсовое лечение методами фототерапии методами ПУВА-терапии и узкополосной (311 нм) фототерапии………………………….94-97

3.2. Анализ клинической эффективности лечения больных псориазом, получавших многокурсовое лечение методами ПУВА-терапии и узкополосная (311нм) фототерапии………………………………………98-101

3.3. Сравнительная оценка эффективности метода ПУВА-терапии у больных псориазом, получавших однокурсовое и многокурсовое лечение….…102-114



ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ЧАСТОТЫ РАЗВИТИЯ БЛИЖАЙШИХ И ОТДАЛЕННЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ПУВА-ТЕРАПИИ И УЗКОПОЛОСНОЙ (311 НМ) ФОТОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ.

4.1. Оценка ближайших побочных эффектов у больных псориазом, получавших однокурсовое лечение методами ПУВА- терапии и узкополосной (311 нм) фототерапии………………………115-116

4.2. Оценка ближайших побочных эффектов у больных псориазом, получавших многокурсовое лечение методами ПУВА-терапии и узкоплосной 311 нм фототерапии……………………………………..…117-119 4.3. Оценка отдаленных побочных эффектов у больных псориазом, получавших многокурсовое лечение методами фототерапии (ПУВА-терапия и узкополосная 311 нм фототерапия)……………………………………119-147

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ЭКСЦИЗИОННОЙ СИСТЕМЫ РЕПАРАЦИИ ДНК У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ И ИХ АНАЛИЗ.

5.1. Анализ распределения полиморфизмов генов эксцизионной системы репарации ДНК (XPC, XPD,XPF,XRCC1, ERCC1) у больных псориазом………………………………………………………………..148-159

5.2. Ассоциация полиморфизмов генов эксцизионной системы репарации ДНК, у больных псориазом (XPC, XPD,XPF,XRCC1, ERCC1) с частотой развития ближайших и отдаленных побочных эффектов у больных псориазом, получющих методы фототерапии…………………………159-164

5.3. Результаты поиска мутаций генов эксцизионной системы репарации ДНК (XPC, XPD,XPF,XRCC1, ERCC1) в коже больных псориазом после однократных курсов и многокурсового лечения методами фототерапии (ПУВА-терапия узкополосная 311 нм фототерапия)………………...165-167

5.4 Результаты секвенирования генов эксцизионной системой репарации ДНК (XPC, XPD,XPF,XRCC1, ERCC1), у больных псориазом, здоровых добровольцев и больных злокачественной меланомой кожи…………167-174

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА КРИТЕРИЕВ БЕЗОПАСНОСТИ МНОГОКУРСОВОЙ ФОТОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ.

6.1. Определение влияния клинических, анамнестических и молекулярно-генетических факторов на риск развития ближайших и отдаленных побочных эффектов фототерапии у больных псориазом на основании корреляционного анализа……………………………………………………………………174-180

Заключение……………………………………………………….……...181-191

Выводы………………………………………………………..….192-193

Практические рекомендации………………………………..………… 194-195

Список литературы……………………………………………...196-233




Список использованных сокращений
PASI (Psoriasis Area and Severity Index) – индекс распространенности и тяжести псориаза.

ПУВА- сочетанное применение длинноволнового ультрафиолетового облучения (320-400нм) и фотосенсибилизатора

УФВ-311 терапия – узкополосное средневолновое ультрафиолетовое облучение длиной волны 311 нм

НМРК- немеланомный рак кожи

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЖ/см2 –джоуль на квадратный сантиметр

XP - гены эксцизионной системы репарации ДНК

ERCC1 (excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 1) – продукт гена ERCC1 принимает участие в работе эксцизионной репарации и отвечает за устранение повреждений ДНК, вызванных УФ-облучением либо алкилирующим агентом цисплатином.

XPC – ген, кодирующий белок, который играет важную роль в узнавании повреждений ДНК и в изменении структуры хроматина, что необходимо для последующего удаления повреждения (xeroderma pigmentosum, complementation group C).

XPD (официальное обозначение ERCC2) – ген, кодирующий АТФ-зависимую 5'-3' ДНК-геликазу (excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 2).

XPF (официальное обозначение ERCC4) – ген кодирует белок XPF, который образует комплекс с белком ERCC1 и участвует в 5'-надрезании молекулы ДНК при эксцизионной репарации нуклеотидов (excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 4).

XRCC1 (X-ray cross-complementing group I) – белок, кодируемый геном XRCC1, является важным регулятором системы репарации ДНК и входит в семейство белков, участвующих в контроле прохождения клеточного цикла и стабильности генома.


ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования:

Методы ультрафиолетовой терапии широко применяются в лечении распространенных и тяжелых форм псориаза. Наиболее эффективными признаны ПУВА-терапия (комбинированное применение длинноволнового ультрафиолетового излучения диапазона 320-400 нм и фотосенсибилизаторов фурокумаринового ряда) и узкополосная средневолновая (311 нм) фототерапия.

По мнению разных авторов, эффективность ПУВА-терапии составляет 75-90%, УФВ-311 – 60-90% (Бочарова Е.Н, 1992, Русак Ю.Э., 1997, Бутарева М.М. 2006, Beani JC., 2010, Талыбова А., 2011, Archier E, 2012, Almutawa F., 2013). Несмотря на высокую эффективность, проблема безопасности длительного применения методов фототерапии сегодня не решена. Установлено, что ультрафиолетовое излучение является одним из самых частых факторов в патогенезе злокачественных новообразований кожи [Studniberg HM, 1993, Ravanat J.L., 2001, De Gruijl F.R., 2001, Barysch MJ,2010].

Существенную роль в формировании опухолей кожи под влиянием УФ-излучения играет кумулятивная доза. По данным многоцентрового исследования среди больных, получавших низкие дозы ПУВА-терапии (менее 100 процедур или менее 1000 Дж/см2 за все курсы лечения) и высокие дозы ПУВА-терапии (более 200 процедур или более 2000 Дж/см2), у больных, получивших более 200 процедур, частота развития плоскоклеточного рака кожи оказалась в 14 раз выше, чем у пациентов, получивших менее 100 процедур [Stern R.S., 1998]. Изучение отдаленных результатов лечения 1380 больных псориазом, получавших курсы ПУВА-терапии в течение 15 лет, показало увеличенный риск развития злокачественной меланомы кожи, который повышался с каждым годом наблюдения [Stern R.S., 2001]. Развитие в процессе лечения эритемы и ожогов кожи повышало риск развития меланомы кожи [Tabenkin H., 1999; Brenner A.V., 2002]. Результаты исследований по изучению канцерогенного риска УФВ/УФВ-311 излучения оказались противоречивыми. Большинство авторов не подтверждают повышения канцерогенного риска при УФВ-311, однако в отдельных исследованиях установлено значимое повышение риска плоскоклеточного и базально-клеточного рака кожи [Weischer M., 2004, Man I., 2005, Osmancevic A, 2013]. Одной из возможных причин развития указанных побочных эффектов ультрафиолетового излучения является его мутагенное действие на клеточную ДНК. При УФ-излучении средневолнового спектра пик поглощения нуклеиновыми кислотами находится в диапазоне 240-290 нм и основными хромафорами здесь служат азотистые основания ДНК. В результате формирования фотопродуктов (в большей степени пиримидиновых димеров) в молекуле ДНК нарушается синтез кодируемых белков, что приводит к возникновению мутаций. В основе фотоповреждения кожи УФА диапазоном лежит непрямое воздействие на ДНК через генерацию активных форм кислорода (АФК), которые могут оказывать множество эффектов, включая перекисное окисление липидов, активацию факторов транскрипции, генерацию разрывов ДНК с последующим формированием мутаций. [Rabe JH, 2006, Berneburg M, 2000]. Накопление мутаций приводит к запуску механизма канцерогенеза.



Важнейшим условием защиты организма от формирования злокачественных новообразований кожи является наличие функциональной полноценности системы репарации повреждений ДНК, которые возникают под влиянием ультрафиолетового излучения [Василенко Н.Л., 2003, Ланцов В.А., 1998, Сойфер В.Н., 1998, Friedberg E.C., 1995, Lehmann A.R., 1995]. УФ-индуцированные повреждения ДНК эффективно устраняются системой нуклеотидной эксцизионной репарации (NER), в которую вовлечены более 20 генов [Sancar A., 1991]. Снижение функциональной способности к репарации ДНК является одним из факторов, предрасполагающим к возникновению опухолей кожи [Wei Q., 1993; Grossman L., 1995]. По данным Rees J.L. [2004] у пациентов с УФ - чувствительной кожей снижена способность к репарации ДНК.

Роль повреждений ДНК в развитии опухолей кожи была впервые продемонстрирована у больных пигментной ксеродермой [R.B. Setlow, 1969; K.H. Kraemer, 1994]. Исследования показали, что у пациентов, имеющих дефект системы репарации ДНК более чем в 1000 раз повышается риск развития злокачественных новообразований кожи по сравнению с общей популяцией [Kleijer WJ2008, Halpern J,2008, . Bradford PT, 2011, Akdeniz N, 2012, Lehmann AR, 2011]. Первое исследование по изучению ассоциаций между генетическим полиморфизмом системы репарации ДНК (гены XRCC1, ERCC1, XPD, XPF, XRCC3) и меланомой кожи было проведено в Великобритании F. Winsey и соавт. в 2000 г. Авторами обследовано 125 больных меланомой и 211 здоровых лиц. Установлено, что у больных, имеющих T-аллель в позиции 18067 (кодон 241[Thr241Met]) в 7 экзоне гена XRCC3, наблюдается двукратное увеличение риска развития меланомы кожи. Данные других исследований оказались противоречивыми. A. Baccarelli и соавт. (2004) не выявили ассоциаций между полиморфизмами (Asp312Asn в 10 экзоне и Lys751Gln в 23 экзоне) гена XPD и риском развития меланомы кожи. В другом исследовании, при генотипировании 56 больных меланомой кожи и 66 здоровых лиц, была доказана роль нуклеатидных замен G/A в 4 экзоне гена ERCC1, A/C (6 экзон), C/T (22 экзон) и A/C (23 экзон) гена XPD в повышении риска развития меланомы кожи [Tomescu D., 2001]. Dybdahl и соавт. (1999) изучали систему репарации ДНК у 20 больных псориазом с наличием злокачественных опухолей кожи и 20 больных псориазом не имевших их. У тех пациентов, у которых функциональная способность системы репарации ДНК была значительно снижена, наблюдалось шестикратное повышение риска развития опухолей кожи по сравнению с больными, имевшими высокую функциональную способность к репарации ДНК. В экспериментальном исследовании, проведенном Y. Qiao (2002) у 102 здоровых добровольцев оценивалась функциональная активность системы репарации ДНК и было проведено генотипирование генов XPC и XPD в четырех позициях (интрон 9 гена XPC в позиции 156 и позиции 312 и 715 гена XPD). Авторы предполагают, что функциональная активность системы эксцизионной репарации ДНК модулируется генетическими полиморфизмами генов XPD и XPC. Каждый вариант генотипа может частично влиять на фенотип и, таким образом, на генетическую восприимчивость к развитию злокачественных новообразований. Масштабные исследования по изучению ассоциаций между генетическими полиморфизмами белка XPD и риском развития УФ-ассоциированных опухолей кожи были проведены в США на выборке из 32826 человек. У женщин, носителей полиморфизма Lys751Lys белка XPD, получивших высокую кумулятивную дозу солнечного облучения и имевших в анамнезе 4-5 солнечных ожогов кожи в течение жизни, было отмечено значительное повышение частоты развития меланомы, тогда как у женщин носителей полиморфизмов Lys751Gln и Asp312Asn белка XPD, получивших высокую кумулятивную дозу солнечного облучения и имевших так же в анамнезе 4-5 солнечных ожогов кожи в течение жизни, частота развития меланомы был значительно ниже, чем в популяции[Han J., 2005]. Вышеуказанные полиморфизмы (Lys751Gln и Asp312Asn) белка XPD были также выявлены у лиц, подвергавшихся вредному воздействию мышьяка, у которых риск развития опухолей кожи был значительно ниже, чем в популяции [Applebaum K.M. et al, 2007]. Было установлено, что белок, кодируемый геном XPD, и белок p53 взаимодействуют между собой, модулируя апоптоз и активность эксцизионной репарации ДНК. При сохранении продуктов фотоповреждения ДНК, не удаленных системой репарации, аккумулируется белок p53 и индуцируется апоптоз клеток. Таким образом, в доступной литературе имеется значительное количество исследований, указывающих на наличие взаимосвязи между состоянием системы эксцизионной репарации ДНК и риском развития УФ-индуцированных злокачественных новообразований кожи. Наиболее часто в качестве генов системы эксцизионной репарации ДНК, изменения в которых влияют на развитие повреждений кожи под влиянием ультрафиолетового излучения, указываются гены XPC, XPF и XPD, XRCC1, ERCC1 [Cleaver J.E., L.H. 1999; Sijbers A.M., 1998, Lehmann A.R., 2001, Warnecke-Eberz U., 2004, 1 Tse D., 2008]. Несмотря на то, что в мировой практике накоплен большой опыт по изучению отдаленных побочных эффектов фототерапии (ПУВА-терапии, УФВ-311 терапия), ряд принципиальных вопросов требуют дальнейшего изучения. В частности, не разработаны критерии длительности и безопасности применения методов фототерапии, в том числе основанные на изучении молекулярно-генетических методов. Цель исследования: Выявление факторов риска развития побочных эффектов и злокачественных новообразований кожи при проведении многокурсовой фототерапии (ПУВА-терапия, узкополосная 311 нм фототерапия) больных псориазом на основании анализа клинико-анамнестических данных и полиморфизмов генов эксцизионной системы репарации ДНК.

Задачи исследования:

  1. Провести сравнительную оценку клинической эффективности однокурсового и многокурсового лечения больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза методами ПУВА-терапии и узкополосной (311нм) фототерапии.

  2. Оценить частоту развития ближайших побочных эффектов у больных псориазом, получавших ПУВА-терапию и узкополосную (311 нм) фототерапию.

  3. Провести изучение частоты развития симптомов хронического фотоповреждения кожи и злокачественных новообразований кожи при проведении многокурсовой фототерапии.

  4. Изучить частоту распределения полиморфизмов генов системы эксцизионной репарации ДНК (XPD, XPC, XPF, XRCC1, ERCC1) у больных псориазом и здоровых добровольцев и осуществить поиск возможных мутаций в коже после проведения однокурсового и многокурсового лечения методами фототерапии.

  5. Провести анализ ассоциации полиморфных вариантов генов системы эксцизионной репарации ДНК с развитием фототоксической эритемы и симптомов хронического фотоповреждения кожи.

  6. Определить молекулярно-генетические предикторы повышенного риска развития злокачественной меланомы кожи у больных псориазом на основании изучения полиморфизмов генов эксцизионной системы репарации ДНК.

  7. Разработать критерии безопасности проведения многокурсовой фототерапии больных псориазом.


Материалы и методы:

147 больных псориазом

20 здоровых добровольцев

24 больных меланомой кожи



Методы ультрафиолетовой терапии:

ПУВА-терапия (длина волны 320-400 нм)

Узкополосная средневолновая (311 нм) фототерапия.

Методы исследования:


  • Метод выделения ДНК из биоптатов кожи и образцов крови;

  • ПЦР для амплификации ДНК функционально значимых участков генов XPC, XPD, XPF, XRCC1, ERCC1

  • Электрофоретическое разделение продуктов амплификации ДНК

  • Метод секвенирования ДНК функционально значимых участков генов XPC, XPD, XPF, XRCC1, ERCC1

  • Статистические методы с использованием пакета Statistica 8.0.


Основные положения, выносимые на защиту:

1 положение. У больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза высокая эффективность ПУВА-терапии и узкополосной (311 нм) фототерапии сохраняется при многокурсовом применении.

2 положение. Метод узкополосной средневолновой фототерапии является более безопасным по сравнению с методом ПУВА-терапии. У больных среднетяжелыми формами псориаза, получавших многокурсовое лечение методом ПУВА-терапии, возможна ротация на метод узкополосной (311 нм) фототерапии при сохранении высокой эффективности лечения.

3 положение. Установлен дозозависимый эффект развития симптомов фотоповреждения кожи у больных псориазом, получавших многокурсовую (60-100, 101-200 процедур и более 200 процедур) фототерапию.

4 положение. Проведение больным псориазом однократных и многократных курсов ПУВА-терапии и узкополосной (311 нм) фототерапии не вызывает клинически значимых мутаций генов эксцизионной системы репарации ДНК (XPC, XPF, XPDXRCC1, ERCC1).

5 положение. Генотип ТТ гена XPF 27945 ассоциирован с высоким риском фототоксической эритемы у больных псориазом, получающих фототерапию, генотип СС гена XPF 27945 является протективным фактором и ассоциирован с низким риском развития фототоксической эритемы 6 положение. Выявлены молекулярные предикторы повышенного риска развития злокачественной меланомы кожи у больных псориазом: генотип СС гена XPD 35931, генотип ТС гена XPF 27945. 7 положение. Разработаны критерии безопасности многокурсового лечения методами фототерапии (ПУВА-терапия, узкополосная 311нм фототерапия) у больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза на основании анализа клинико-анамнестических показателей, оценки симптомов острого и хронического фотоповреждения кожи и определения индивидуальных молекулярно-генетических факторов риска канцерогенного риска.
Научная новизна

Впервые установлено, что при среднетяжелых и тяжелых формах псориаза (PASI10-56,8) эффективность методов фототерапии (ПУВА-терапия и УФВ-311терапия) не снижается при многокурсовом применении. Высокая эффективность лечения (∆ PASI ≥75) у больных, впервые получавших метод ПУВА-терапии, установлена у 84,2%, при многокурсовом применении – у 82,3% (p=0,4). Высокая эффективность (∆ PASI ≥75) лечения у больных, впервые получавших узкополосную (311 нм) фототерапию, отмечена у 77,3% пациентов, при многокурсовом применении – у 75%, p=0,5. Установлено, что у больных среднетяжелыми формами псориаза (PASI 10-19,9), ранее получавших многокурсовое лечение методом ПУВА-терапии, возможна ротация на метод УФВ-311 при сохранении высокой эффективности лечения (82,8%). У больных среднетяжелыми формами псориаза при многокурсовом применении узкополосной (311 нм) фототерапии сохраняется его высокая эффективность (83,69%), что позволяет констатировать отсутствие развития адаптации к данному методу лечения. При сравнительном анализе частоты развития отдаленных побочных эффектов у больных псориазом, получавших многокурсовую фототерапию, установлен дозозависимый эффект повреждающего действия фототерапии с формированием характерных клинических проявлений: лентиго/веснушек, диффузной гиперпигментации, крапчатой пигментации, ретикулярного себорейного кератоза, актинического эластоза и телеангиэктазий). На основании изучения полиморфизмов генов эксцизионной системы репарации ДНК (XPC, XPD, XPF, XRCC1, ERCC1) выделенных из биообразцов крови и кожи у больных псориазом установлено, что проведение больным псориазом однократных и многократных курсов ПУВА-терапии и узкополосной (311 нм) фототерапии не вызывало в коже клинически значимых мутаций генов эксцизионной системы репарации ДНК. В результате сравнительного анализа частоты встречаемости полиморфизмов генов эксцизионной репарации ДНК (XPC, XPD, XPF, XRCC1, ERCC1) впервые установлены молекулярные предикторы повышенного риска развития злокачественной меланомы кожи у больных псориазом: генотип СС гена XPD 35931, генотип ТС гена XPF 27945. Впервые установлен молекулярно-генетический предиктор повышенного риска развития злокачественной меланомы кожи у здоровых лиц: генотип СС гена XPD 35931.

Впервые установлены молекулярно-генетические предикторы риска фототоксической эритемы у больных псориазом: предиктором высокого риска развития фототоксической эритемы является генотип ТТ гена XPF 27945, предиктором низкого риска эритемы является генотип СС гена XPF 27945. Впервые установлена взаимосвязь длительного применения кортикостероидных препаратов у больных псориазом с повышениeм риска фототоксических реакций (r=0,4; р<0,05), а также эффективностью фототерапии и количеством фототоксических реакций в анамнезе (r=-0,67, p<0,05). На основании выявления факторов риска развития ближайших и отдаленных побочных эффектов при многокурсовом применении методов фототерапии и разработаны научно-обоснованные критерии безопасного применения ПУВА-терапии и узкополосной (311 нм) фототерапии.

Практическая значимость

На основании результатов проведенных исследований установлены

факторы риска развития ближайших и отдаленных побочных эффектов многокурсовой фототерапии у больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза. Определен комплекс мероприятий, направленных на безопасное применение многокурсового лечения методами фототерапии у больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза, включающий клиническую оценку состояния кожи, суммарное количество ранее проведенных курсов и/или процедур фототерапии, кумулятивную облучения. У больных среднетяжелыми формами псориаза, получавшими многокурсовое лечение методом ПУВА-терапии, показана возможность ротации на более безопасный метод узкополосной (311 нм) фототерапии при сохранении высокой эффективности.

Результаты проведенных исследований являются основой для разработки и внедрения в практическую деятельность клинических лабораторий, медицинских организаций дерматовенерологического профиля диагностической тест-системы для идентификации полиморфизмов генов эксцизионной системы репарации ДНК, что позволит осуществлять выявление молекулярных предикторов развития злокачественной меланомы кожи (генотип СС гена XPD 35931, генотип ТС гена XPF 27945) у больных псориазом, получающих фототерапию, а также молекулярных предикторов, ассоциированных с риском фототоксических реакций (генотипы ТТ/СС гена XPF 27945).



Внедрение результатов диссертации в практику. Результаты исследований внедрены и используются в практической работе консультативно-диагностического центра и отдела лабораторной диагностики инфекций, передаваемых половым путем, и дерматозов в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, учебном процессе в системе дополнительного послевузовского образования по дерматовенерологии и косметологии в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России. Результаты проведенного исследования так же внедрены в учебный процесс кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова».

Разработанные критерии безопасности многокурсового применения методов фототерапии у больных псориазом применяются в клинической практике Саратовского областного кожно-венерологического диспансера, Омского областного кожно-венерологического диспансера, Калужского областного кожно-венерологического диспансера.


Апробация работы. Результаты проведенного исследования доложены наХI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, 9-12 ноября 2010 г), заседание Московского обществадерматовенерологов и косметологов имени А.И. Поспелова (20.01.2011г.), XXVIII научно-практической конференции с международным участием Рахмановские чтения. Генодерматозы: современное состояние проблемы» (Москва, 27 - 28 января 2011 г), итоговой конференции по результатам выполнения мероприятий за 2010 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России за 2007-2012 годы». (Москва, 6 декабря 2010г., Институт молекулярной биологии им. В.А.Энгельгарта РАН), VI Всероссийском Форуме «Здоровье нации - основа процветания России», Всероссийской научно-практической конференции «Красота и здоровье каждый день» (Москва, 16-18 сентября 2010г.), II Континентальном конгрессе дерматологов (Санкт-Петербург, 6-9 июля 2011г.), V Всероссийском конгрессе дерматовенерологов и косметологов(Казань,17-20 сентября 2013 г.), ХIV Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, 27 июня 2014г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из них в рецензируемых научных изданиях – 11.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором проведен анализ российских и зарубежных источников литературы по теме исследования, по результатам которого подготовлен аналитический обзор. Определены критерии включения и исключения пациентов в исследование, дизайн исследования. Автором осуществлен отбор больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза, проведено их обследование и лечение с применением методов фототерапии, оценена эффективность лечения, ближайшие и отдаленные побочные эффекты; осуществлено взятие биологических образцов для проведения исследования. Полученные результаты лабораторных исследований автором систематизированы, приведены в форматы для проведения анализа (таблицы, диаграммы), проанализированы и статистически обработаны. Разработана тактика проведения многокурсовой фототерапии у больных псориазом. Сформулированы выводы, установлены научная новизна и практическая значимость проведенных исследований.

Структура и объем диссертации. Работа выполнена на 228 страницах машинописного текста и состоит из введения и 5 глав, содержащих обзор литературы, описание методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации, приложение и список литературы, который включает 358 зарубежных и российских авторов. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 16 рисунками.



Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

войти | регистрация
    Главная страница


загрузить материал