Новые лекарственные препараты для лечения рака, одобренные в США



Скачать 189.28 Kb.
страница2/6
Дата10.01.2018
Размер189.28 Kb.
1   2   3   4   5   6
Препарат Ленвима (Ленватиниб)

Ленвима - противоопухолевый препарат, ингибитор киназ, применяющийся для лечения прогрессирующего дифференцированного рака щитовидной железы. Препарат предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы, устойчивым к терапии радиоактивным йодом.

  1. Фармакодинамика.

Ленватиниб ингибирует киназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (FLT4), а также киназы других рецепторов, вовлеченных в ангиогенез опухоли или процессы пролиферации злокачественных клеток (включая рецепторы фактора роста фибробластов FGFR 1, 2, 3, 4; альфа-рецепторы фактора роста тромбоцитов PDGFRα; рецепторы KIT и RET).

  1. Фармакокинетика

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: Cmax в плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение Cmax препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч.

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба. В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2’ и М3’ (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы. По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ AUC0-inf показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно. Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации о-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуется с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

После достижения Cmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч. После введения 6 пациентам с сóлидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5% от дозы), за которым следовал неизмененный ленватиниб (около 2,5%).


  1. Побочные эффекты

Наиболее часто (более чем в 30% случаев) у пациентов регистрируются: повышение артериального давления, усталость, диарея, боли в суставах и мышцах, снижение аппетита, тошнота, рвота, стоматит, головные боли, протеинурия, ладонно-подошвенный синдром, охриплость, боли в животе. Среди тяжелых негативных реакций чаще других отмечаются: пневмония (у 4% пациентов), обезвоживание (3%), гипертоническая болезнь (3%).

  1. Беременность и лактация


Препарат противопоказан беременным женщинами. Грудное кормление на время терапии следует прервать.


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница