Новые лекарственные препараты для лечения рака, одобренные в США



Скачать 52.39 Kb.
страница3/6
Дата10.01.2018
Размер52.39 Kb.
1   2   3   4   5   6

1.2. Фаридак (Панобиностат)


Фаридак - противоопухолевое средство, действующим веществом которого является панобиностат. Препарат Фаридак в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан к применению у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующий препарат.

  1. Фармакодинамика.

Панобиностат ингибирует HDAC6, что приводит к уничтожению белка HSP90, деплеции онко-протеинов и снижению окогенного сигнала. Ингибирование HDAC6 панобиностатом также приводит к разрушению аггресом, что предполагает синергизм в комбинации с бортезомибом, ингибирующим протеосомы. Таким образом, воздействие на оба патогенетических звена оказывает существенное воздействие на клетки множественной миеломы. Терапия опухолевых клеток панобиностатом приводит к дозозависимому увеличению ацетиляции гистонов Н3 и Н4 в исследованиях invitro и с участием животных моделей, демонстрируя высокое таргетное ингибирование. Также панобиностат запускает повышение экспрессии гена-супрессора опухоли p21CDKNIA (ингибитор циклин-зависимой киназы 1/р21), ключевого медиатора угнетения и дифференцировки G1.

  1. Фармакокинетика.

Панобиностат быстро и почти полностью всасывается; у пациентов со злокачественными новообразованиями поздней стадии время достижения максимальной концентрации (Тmах) препарата в плазме крови составляет 2 часа после приема внутрь. Абсолютная биодоступность панобиностата после приема внутрь составляет около 21%. После перорального применения фармакокинетика панобиностата линейно зависит от дозы в диапазоне доз от 10-30 мг. При этом площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается менее пропорционально с возрастанием дозы. Суммарная экспозиция панобиностата и межиндивидуальная вариабельность экспозиции не зависят от того, применяется препарат вместе с пищей или отдельно; при этом максимальная концентрация (Сmах) в случае приема препарата вместе с пищей (и с нормальным, и с высоким содержанием жиров) уменьшается на <45%, а Тmах увеличивается на 1,5-2,5 часа. Поскольку пища не влияет на суммарную биодоступность (AUC), у пациентов со злокачественными новообразованиями панобиностат можно применять вне зависимости от приема пищи.

С белками плазмы крови человека панобиностат связывается в умеренной степени (примерно на 90%). In vitro доля панобиностата, содержащегося в эритроцитах, составляет 0,60 и не зависит от концентрации.

По данным фармакокинетического анализа объём распределения в равновесном состоянии панобиностата приблизительно равен 1000 литров.

Панобиностат подвергается интенсивному метаболизму, значительная часть дозы метаболизируется, не достигая системного кровотока. Метаболизм осуществляется главным образом за счет его восстановления, гидролиза, окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Окислительный метаболизм панобиностата играет менее существенную роль; им определяется выведение примерно 40% от введенного препарата. Основную роль в окислительном метаболизме панобиностата играет изофермент цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4); роль изоферментов CYP2D6 и 2С19 в его метаболизме потенциально незначительна. Панобиностат составляет 6-9% циркулирующего в плазме крови вещества. Фармакологическая активность панобиностата, по-видимому, определяется неизмененным веществом.



У пациентов, однократно принимавших внутрь панобиностат, от 29 до 51% введенной радиоактивной метки выводилось почками, а от 44 до 77% - через кишечник. В неизмененном виде <2,5% принятой дозы панобиностата выводилось почками, и <3,5% - через кишечник. Оставшаяся метка приходилась на метаболиты. Кажущийся почечный клиренс (CLr/F) панобиностата составлял от 2,4 до 5,5 л/ч. По данным фармакокинетических исследований у человека, конечный период полувыведения панобиностата составляет около 37 ч.

  1. Противопоказания.

Противопоказаниями к приему препарата Фаридак являются: повышенная чувствительность к панобиностату, а также к другим вспомогательным компонентам препарата; активный инфекционный процесс; нарушение функции печени тяжелой степени; терминальная стадия хронической почечной недостаточности, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

  1. Беременность и лактация.

По данным исследований у животных, применение препарата Фаридак у беременных женщин с большой вероятностью увеличивает риск гибели плода и возникновения пороков развития скелета. Женщины детородного возраста, принимающие панобиностат, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение периода лечения и спустя месяц после применения последней дозы препарата. Так как препарат оказывает цитостатическое/цитотоксическое действие, панобиностат может влиять на качество спермы в период применения препарата. Сексуально активные мужчины, принимающие панобиностат, и их партнеры (женщины) должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения мужчины и спустя три месяца после окончания лечения. Неизвестно, снижает ли панобиностат эффективность пероральных контрацептивов, поэтому женщинам необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. Клинических исследований по применению препарата Фаридак во время беременности не проводилось. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. В случае наступления беременности на фоне лечения препаратом, пациентку необходимо предупредить о риске для плода. Проникает ли панобиностат в грудное молоко, неизвестно. Поскольку у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, панобиностат может вызывать серьезные неблагоприятные побочные реакции, грудное вскармливание следует прекратить. По данным доклинических исследований, препарат Фаридак может отрицательно влиять на мужскую фертильность.

  1. Побочные эффекты.

Побочными эффектами при приеме препарата Фариндак являются: инфекционные и паразитарные заболевания (инфекция верхних дыхательных путей, пневмония; часто - септический шок, инфекции мочевыводящих путей, вирусная инфекция, герпес полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile, средний отит, флегмона, сепсис, гастроэнтерит, инфекция нижних дыхательных путей, кандидоз; нечасто - пневмония грибковой этиологии, гепатит В, аспергиллез), нарушения со стороны крови и лимфатической системы (панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения), нарушения со стороны эндокринной системы (гипотиреоз), нарушения со стороны обмена веществ и питания (снижение аппетита, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия; часто - обезвоживание, задержка жидкости, гипергликемия, гипоальбуминемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия), нарушения психики (бессонница), нарушения со стороны нервной системы (головокружение, головная боль; часто - внутричерепное кровоизлияние, обморок, тремор, дисгевзия), нарушения со стороны органа зрения (конъюнктивальное кровоизлияние), нарушения со стороны сердца (брадикардия, мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, тахикардия, сердцебиение; нечасто - инфаркт миокарда), нарушения со стороны сосудов (снижение артериального давления; часто - повышение артериального давления, гематома, ортостатическая гипотензия; нечасто - геморрагический шок), нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (кашель, одышка; часто - дыхательная недостаточность, хрипы в легких, стридор, носовое кровотечение; нечасто - легочное кровотечение, кровохарканье), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в области живота, диспепсия; часто - желудочно-кишечное кровотечение, кровь в кале, гастрит, хейлит, вздутие живота, сухость во рту, метеоризм; нечасто - колит, рвота с кровью, боль в желудке и кишечнике), Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей (нарушение функции печени, гипербилирубинемия), нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (поражения кожи, сыпь, эритема; нечасто – петехии), нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани (опухание суставов), нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи).



    1. Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница