Новые лекарственные препараты для лечения рака, одобренные в США



Скачать 52.39 Kb.
страница5/6
Дата10.01.2018
Размер52.39 Kb.
1   2   3   4   5   6
Котеллик

Котеллик – противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы, применяемое для лечение неоперабельной или метастатической меланомы с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом. Действующее вещество – кобиметиниб.

  1. Фармакодинамика

Путь митоген-активируемой протеинкиназы MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) / внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток. Препарат Котеллик – пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ MEK1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS. В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с MEK, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе MEK в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании MEK. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования MEK, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF. В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом MAPK-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов MEK1/2. Передача сигнала по MAPK-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через MAPK-путь, за счет ингибирования MEK1/2. Комбинация  вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию MAPK-пути через MEK1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и MEK, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

  1. Фармакокинетика

При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) 2.4 часа. Средние показатели Cmax в равновесном состоянии и площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) составляют 273 нг/мл и 4340 нг*ч/мл, соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2.4.

Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3.5 мг до 100 мг. Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45.9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм. Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в том числе и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94.8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0.93).  Объем распределения у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг внутривенно (в/в), составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения у онкологических больных составляет 806 л.

Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц. 

В среднем, 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник; при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов. Основные пути метаболизма кобиметиниба – окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено. Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6.6% и 1.6% от введенной дозы, соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. Данные in vitro показывают, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.

После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10.7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13.8 л/ч. Средний период полувыведения кобиметиниба составляет 43.6 часов (диапазон от 23.1 до 69.6 часов).



  1. Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Котеллик являются: повышенная чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены), одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A, тяжелые нарушения функции почек.

  1. Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Отсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0.9-1.4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека). Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик и в течение, как минимум, трех месяцев после прекращения лечения. Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик должно приниматься в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери. Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно. Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котеллик на фертильность не проводились. В токсикологических исследованиях у животных наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в том числе повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.

  1. Побочное действие

У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени составила 0.6 месяцев. Побочными эффектами приема препарата Котеллик являются: нарушения со стороны крови и лимфатической системы (анемия), нарушения со стороны органа зрения (серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии), снижение остроты зрения; расстройство зрения), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, стоматит), общие расстройства и нарушения в месте введения (пирексия, озноб), нарушения со стороны обмена веществ и питания (обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия), нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз), нарушения со стороны сосудов (повышение артериального давления, кровотечение), нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (пневмонит).



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница