Оглавление Методология Определение



Скачать 98.49 Kb.
страница1/3
Дата30.04.2016
Размер98.49 Kb.
  1   2   3
Федеральные клинические

рекомендации по диагностике и

лечению тиреотоксикоза у детей

Москва, 2013 год




Оглавление


  1. Методология

2. Определение

3. Диагностика

3.1 Клиническая картина

3.2 Лабораторная диагностика

3.3 Методы определения антител к рецептору ТТГ

3.4 Инструментальные методы диагностики.

4. Лечение
4.1 Общие принципы лечения БГ у детей и подростков

4.2 Медикаментозная терапия

4.3 Хирургическое лечение

4.4 Терапия радиоактивным йодом


5. Особенности лечения БГ в сочетании с ЭОП
6. Субклинический гипертиреоз


  1. Методология.


Методы, использованные для сбора доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 10 лет. Базовым документом для данных рекомендаций послужили опубликованные в ноябре 2011 года рекомендации Американской тиреоидной ассоциации и Американской ассоциации клинических эндокринологов по диагностике и лечению тиреотоксикоза «Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists», Thyroid, V.21, N 6, 2011, P.1-54.
Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

  • Консенсус экспертов

  • Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой, таблица 1.

Таблица №1.

Рейтинговая схема для оценки уровня доказательств.


Тип

оценки




Описание оценки

Сила

рекомендаций

1

Сильная рекомендация (за или против): подходит для большинства пациентов в большинстве ситуаций.

Результативность во много раз превышает риски (или наоборот)



2

Слабая рекомендация (за или против): наилучший вариант ведения пациента зависит от обстоятельств и состояния пациента.

Эффективность метода и риски сопоставимы или находятся в состоянии неопределенности



Качество

обоснования

+++

Высокое качество; доказательная база не является смещенной оценкой, обычно такая рекомендация подтверждается высококачественными рандомизированными исследованиями, которые дают постоянный результат, напрямую применимый в каждом конкретном случае

++

Среднее качество; рекомендации основаны на исследованиях, имеющих методологические неточности, и / или показывающих непостоянный результат


+

Низкое качество; описание клинических случаев или несистематичные клинические наблюдения

Методы, использованные для анализа доказательств:


  • Обзоры опубликованных мета-анализов;

  • Принятые клинические рекомендации («Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists», 2011).

  • Систематические обзоры с таблицами доказательств.


Описание методов, использованных для анализа доказательств:
При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемой публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов.

На процессе оценки сказывается и субъективные моменты. Для минимизации возможных ошибок каждое исследование оценивалось, по меньшей мере двумя членами рабочей группы. Имеющиеся различия обсуждались всей группой экспертов.
Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.
Методы использованные для формулировки рекомендаций: консенсус экспертов.
Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice PointsGPPs): Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке клинических рекомендаций.
Экономический анализ: Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.
Метод валидизации рекомендаций:


  • Внешняя экспертная оценка

  • Внутренняя экспертная оценка



Описание метода валидизации рекомендаций:


  • Предварительная версия клинических рекомендаций была разослана независимым экспертам для оценки того, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций доступна для понимания. Полученные замечания и комментарии со стороны практических врачей были учтены в отношении доходчивости изложения материала.

  • Предварительная версия клинических рекомендаций была направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для комментариев с точки зрения потенциальных пациентов.

  • Все комментарии, полученные от экспертов, были систематизированы и позже обсуждены членами рабочей группы и учтены при подготовке окончательной версии клинических рекомендаций.

Консультации и экспертная оценка:

Последние изменения в данные клинические рекомендации были представлены для обсуждения на совещании (конгрессе)…………..2013 года. Предварительная версия была опубликована для широкого обсуждения на сайте …….

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.
Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.



Основные рекомендации:

Сила рекомендаций (1 и 2), качество обоснования (+++, ++, +) и индикаторы доброкачественной практики (GPPs) приводятся при изложении текста рекомендаций.




  1. Определение.

Гипертиреоз – состояние, обусловленное повышенным уровнем тиреоидных гормонов в крови. Наиболее частой причиной (в 95% случаев) гипертиреоза (тиреотоксикоза) как у детей, так и у взрослых является болезнь Грейвса (БГ). Все известные на сегодня причины гипертериоза представлены в таблице 2.



Таблица 2.

Причины повышения уровня тироксина в сыворотке крови




  1. Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса):

  • гипертиреоз, обусловленный выработкой антител к рТТГ (↑↑Т4, ↓↓ТТГ, ↑↑↑ AT рТТГ )






  1. Эндогенный гипертиреоз:

  • Болезнь Мак-Кьюна-Олбрайта

  • Соматические активирующие мутации рТТГ

  • Функциональная автономия щитовидной железы

  • Многоузловой токсический зоб






  1. ТТГ-зависимый гипертиреоз:

  • ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза (↑ Т4, ↑↑↑ТТГ)

  • Резистентность к тиреоидным гормонам (↑ Т4, ТТГ↑ или в пределах нормы)






  1. Тиреотоксикоз без гипертиреоза (↑Т4, ↓ТТГ)

  • Хронический аутоиммунный тиреоидит

  • Подострый тиреоидит (безболевой тиреоидит)

  • Передозировка препаратов тиреоидных гормонов






  1. Повышение уровня β-ХГЧ:

  • Беременность

  • Внематочная беременность

  • Пузырный занос

  1. Повышение тироксин-связывающего глобулина (↑Т4, ТТГ – в пределах нормы):

  • Терапия оральными контрацептивами

  • Беременность

Болезнь Грейвса (болезнь Базедова, диффузный токсический зоб) – системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ), клинически проявляется поражением щитовидной железы с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (офтальмопатия, поражение сердечно-сосудистой системы, сопровождающееся тахикардией и др.). Болезнь Грейвса является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с этнически ассоциированной генетической предрасположенностью в патогенезе БГ определенное значение придается психосоциальным и средовым факторам.

В России в качестве синонима термина «болезнь Грейвса» традиционно используется термин «диффузный токсический зоб», хотя это не всегда так: с одной стороны, увеличения железы может не быть, с другой – он может быть не диффузным. Одновременное сочетание всех компонентов системного аутоиммунного процесса встречается не всегда и не является обязательным для постановки диагноза. В большинстве случаев наибольшее клиническое значение при болезни Грейвса имеет поражение ЩЖ.

Болезнь Грейвса впервые была описана в 1786 году К. Парри. Первое эффективное лечение – тиреоидэктомия была разработана и в дальнейшем усовершенствована Т.Кохером, за что он был удостоен Нобелевской премии в области медицины и физиологии в 1904 году. В 1941 году Хертц и Робертс (Массачусетский госпиталь) и Гамильтон с Лоуренсом (Университет в Беркли, Калифорния) впервые использовали 131I для лечения гипертиреоза. В 1951 году Т.Аствуд впервые показал эффективность тионамидов при гипертиреозе. В США и Англии частота новых случаев БГ варьирует от 30 до 200 случаев на 100 тысяч населения в год. Лица женского пола заболевают БГ в 10–20 раз чаще.




  1. Диагностика




    1. Клиническая картина.

Клиническая картина БГ определяется синдромом тиреотоксикоза, для которого характерны: похудение (часто на фоне повышенного аппетита), потливость, тахикардия и ощущение сердцебиения, внутреннее беспокойство, нервозность, дрожание рук, иногда и всего тела, общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость. Классическая триада: зоб, тахикардия и экзофтальм, описанная еще К. Базедовым, встречается примерно у 50% пациентов.

В ряде случаев при БГ на первое место могут выходить проявления эндокринной офтальмопатии (выраженный экзофтальм, иногда имеющий несимметричный характер, диплопия при взгляде в одну из сторон или вверх, слезотечение, ощущение «песка в глазах», отечность век). Наличие у пациента выраженной офтальмопатии позволяет практически безошибочно установить этиологический диагноз, поскольку среди заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом, эндокринная офтальмопатия сочетается только с БГ.





    1. Лабораторная диагностика.

При наличии характерной клинической картины и подозрении на б.Грейвса показано:

  • определение уровня ТТГ высокочувствительным методом (функциональная чувствительность не менее 0,01 мЕд/л),

а затем в случае пониженного уровня ТТГ:


  • определение уровня свободных Т4 и Т3: и если хотя бы один из них повышен следует диагностировать манифестный тиреотоксикоз, если они оба (Т4 и Т3) в норме – субклинический тиреотоксикоз.

Таким образом, повышение уровня свободного тироксина (Т4) и/или св.Т3 снижение уровня ТТГ подтверждают наличие тиретоксикоза.

Кроме того, характерной чертой БГ, является увеличение соотношения общего Т3 к свободному Т3, вследствие повышенного синтеза Т3 щитовидной железой и стимуляции периферической конверсии Т4 в Т3.
Патогномоничным методом, позволяющим подтвердить БГ, является:


  • определение повышенного уровня АТ-рТТГ.

Этот метод позволяет дифференцировать БГ от заболеваний, протекающих с деструктивным тиреотоксикозом (тиреотоксическая фаза аутоиммунного тиреоидита, безболевой тиреоидит), не требующих тиреостатической терапии, и от редких неаутоиммунных причин тиреотоксикоза. Доступные тест-системы для определения АТ-рТТГ различаются по своей чувствительности и специфичности, поэтому врач должен быть знаком с методом, используемым в его больнице (лаборатории).


3.3 Методы определения антител к рецептору ТТГ

Для определения АТ-рТТГ у детей (как и у взрослых), используется радиорецепторный или биологический метод. В связи со значительным усовершенствованием этих методов за последние два десятилетия, клиницисту необходимо понимать различия между радиорецепторным и биологическим методами.



  1. Радиорецепторный анализ основан на подавлении антителами к рТТГ сыворотки пациента связывания радиоактивного ТТГ с его рецептором. Такие антитела получили название TBII (TSH Binding Inhibitory Immunoglobulins - иммуноглобулины, подавляющие связывание ТТГ) или просто АТ-рТТГ (TRAbs).

  2. Методы второго поколения с использованием специальных цилиндров или иммуноферментный анализ (ELISA) обладают большей чувствительностью и специфичностью. Эти методы у детей с нелеченным или недавно диагностированным тиреотоксикозом (как и у взрослых), позволяют выявить АТ-рТТГ у 95% пациентов с болезнью Грейвса, тогда как методы первого поколения (жидкофазный анализ) только у 80%.

При использовании методов первого поколения процент ингибирования менее 10% считается нормальным, 10-15% - промежуточным. В методах второго поколения вытеснение меченного ТТГ из связи с рецептором, калибруется по стандартной кривой, использующей референсные стандарты АТ-рТТГ, при этом единицей измерения является Ед/л. Уровень АТ-рТТГ >1,0 Ед/л считается повышенным. Методы с использованием свиного рецептора ТТГ или рекомбинантного человеческого рецептора ТТГ обладают эквивалентной чувствительностью и специфичностью, тем не менее, необходимо знать, что результаты при использовании различных методик не взаимозаменяемы в количественном отношении.

  1. В последние несколько лет замена меченого бычьего ТТГ на меченый М22 с использованием человеческих моноклональных стимулирующих АТ-рТТГ способствовало созданию метода третьего поколения, чувствительность и специфичность которого несколько выше. Так, АТ-рТТГ обнаруживаются у более 99% пациентов с БГ, не получающих лечение. Еще одним плюсом этого метода является его автоматизация и быстрота выполнения.

Исследование уровня АТ-рТТГ с применением биометода необходимо для диагностики БГ в том случае, когда TRAb определяются на верхней границе нормы или отрицательны. В отличие от TRAb, к которым относятся все типы АТ-рТТГ вне зависимости от их активности, методы, определяющие TSI не должны использоваться при подозрении на наличие блокирующих АТ-рТТГ.

Следует помнить, что иногда у пациентов, с исходно нормальным уровнем АТ-рТТГ, через несколько недель после постановки диагноза уровень АТ-рТТГ повышается.



  • Повышение уровня антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) или антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) тоже указывает на наличие аутоиммунного поражения щитовидной железы, хотя их специфичность и чувствительность при БГ гораздо ниже и не превышает 70%. Следует помнить о том, что классические антитела (АТ-ТПО и АТ-ТГ) могут обнаруживаться и у здоровых людей без каких–либо заболеваний ЩЖ.


3.4 Инструментальные методы диагностики.
УЗИ щитовидной железы является простым и достаточно информативным методом, позволяющим с высокой точностью определить объем щитовидной железы, ее эхогенность, наличие узлов и особенности кровотока.

Проведение УЗИ щитовидной железы при б.Грейвса примерно в 80% случаев обнаруживает:



  • диффузное увеличение ЩЖ, характерное для большинства аутоиммунных заболеваниий щитовидной железы;

  • снижение эхогенности щитовидной железы;

  • усиление кровотока в щитовидной железе.

Диффузное усиление захвата 123I железой при сцинтиграфии и/или значительное усиление кровотока при УЗИ щитовидной железы позволяет отличить истинный гипертиреоз (усиленный захват изотопа) от деструктивного тиреоидита, когда в результате разрушения фолликулов щитовидной железы избыток Т4 выходит в кровяное русло (низкий захват изотопа и гетерогенная эхогенность).

Использование сцинтиграфии необходимо только в случае дифференциальной диагностики, при пограничном уровне АТ-рТТГ или когда требуется быстро установить диагноз. Однако, учитывая достаточно высокую стоимость и нежелательность облучения ребенка (в случае сцинтиграфии), этот метод для диагностики БГ в детской практике должен использоваться во вторую очередь.


  1. Лечение


4.1 Общие принципы лечения БГ у детей и подростков
Оптимального способа лечения БГ у детей и подростков (как и у взрослых) на сегодняшний день не существует. Учитывая отсутствие специфической иммунотерапии, направленной на выработку или снижение активности АТ-рТТГ, существующее лечение направлено на блокирование синтеза тиреоидных гормонов тиреостатиками, на удаление щитовидной железы посредством тиреоидэктомии или ее разрушение радиоактивным йодом.

Каждый способ лечения имеет свои преимущества и недостатки в отношении эффективности, ближайших и отдаленных осложнений, времени, необходимого для устранения гипертиреоза и соблюдения условий, необходимых для проведения того или иного способа лечения.


Существует три основных метода лечения БГ как у детей, так и взрослых:

  • Медикаментозная терапия антитиреоидными средствами

(метимазол, карбимазол, пропилтиоурацил)

  • Хирургическое лечение (тиреоидэктомия)

  • Терапия радиоактивным йодом (131I)

Лечение детей с БГ значительно отличается в разных учреждениях, у разных специалистов и в разных странах.

В подавляющем большинстве случаев лечение б.Грейвса начинают с терапии антитиреидными средствами. У детей препаратом выбора служит – тиамазол (торговые названия препарата: мерказолил, метизол, тирозол, метотирин, тапазол, тикапзол, тимидазол). 1/++

Тиоамиды обладают несколькими механизмами действия. Основным является предотвращение синтеза гормонов щитовидной железы за счет подавления катализируемых тиреоидной пероксидазой реакций, что тормозит органификацию йода. Кроме того, они блокируют конъюгацию молекул йодотирозинов. Эти препараты не нарушают процесс захвата йода железой. Метимазол является предпочтительным лекарственным средством в США, карбимазол используется в ряде стран за пределами США, например в Великобритании. Карбимазол метаболизируется в метимазол и имеет такую же активность и период полураспада.

Целью лечения является достижение ремиссии заболевания, стойкая нормализация уровней тиреидных гормонов. Терапия тиамазолом должна продолжаться от 1 до 2 лет, иногда и более. Важно понимать, что стойкая, длительная ремиссия после отмены тиамазола возникает лишь у небольшого числа детей с БГ (около 30%), включая тех, кого лечили многие годы.

Одним из основных преимуществ антитиреоидных препаратов является то, что, в отличие от операции и радиоактивного йода, в случае наступления ремиссии может быть восстановлено нормальное функционирование гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси.

Если стойкой ремиссии достичь не удается, должны быть рассмотрены другие методы лечения, а именно: операция или терапия 131I. В последнее десятилетие использование антитиреоидных препаратов у детей становится все более распространенным, а использование радиойода – менее распространённым, чем это было в 90-е годы прошлого столетия.


  1. Тиреоидэктомия должна быть выбрана в случаях, когда:




  • медикаментозная терапия не привела к стойкой ремиссии;

  • имеются серьезные побочные эффекты при применении медикаментозных средств;

  • необходимо радикальное лечение заболевания;

  • ребенок слишком мал для терапии 131I;

при условии, что операция технически может быть проведена хирургом, имеющим опыт проведения тиреоидэктомии у детей. 1/++.




  1. Радиоактивный йод при правильном применении является эффективным средством лечения детей с БГ. Терапии 131I необходимо избегать у очень маленьких детей (младше 5 лет). Терапия 131I вполне допустима у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет, если расчетная назначенная активность 131I составляет менее 10 мКи. Возможны ситуации, позволяющие применять 131I терапию и у очень маленьких детей, например развитие серьезных побочных реакций на антитиреоидные средства, недостаток хирургического опыта, или если пациент не является подходящим кандидатом для операции по каким-либо другим причинам.


4.2 Медикаментозная терапия.

Принципы лечения тиреостатиками, дозы
К антитиреоидным медикаментам относятся: метимазол, карбимазол и пропилтиоурацил. В качестве тиреостатического препарата практически у всех детей необходимо использовать тиамазол. 1/++

Тиамазол выпускается в таблетках по 5 или 10 мг и может приниматься 1 раз в день, даже при тяжелом гипертиреозе. Несмотря на то, что многие практикующие врачи дают тиамазол несколько раз в день, многочисленные наблюдения на взрослых пациентах не подтверждают такую необходимости.

Доза тиамазола, как правило, составляет 0,2-0,5 мг/кг ежедневно, возможно от 0,1 до 1,0 мг/кг в день.

Обычно начальная доза тиамазола у детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет) составляет 0,5 мг/кг в день (максимальная суточная доза – 40 мг), разделенная на 2 - 3 приема.


Средние суточные возрастные дозировки тиамазола у детей составляют:


  • Дети до 1 года - 1,25 мг/сутки;

  • от 1 до 5 лет – 2,5-5,0 мг/сутки;

  • от 5 до 10 лет – 5-10 мг/сутки;

  • от 10 до 18 лет – 10-20 мг/сутки.

В случае тяжелого клинического и биохимического гипертиреоза, дозы могут быть на 50-100% выше, чем указано выше.


После нормализации уровней гормонов щитовидной железы существуют два стратегических подхода к последующей терапии:

  1. монотерапия - последовательное снижение дозы тиреостатика на 30-50% для поддержания эутиреоза (режим «блокируй» или «титрационный» режим).

  2. дождавшись нормализации ТТГ, добавить небольшую дозу L-Т4 (режим «блокируй-замещай»).

Преимуществом монотерапии является возможность контроля активности заболевания и использование небольших доз тионамидов. Тем более, что развитие побочных эффектов тиреостатической терапии является дозозависимым. По поводу второго подхода к «поддерживающей терапии» большинство мета-анализов свидетельствуют о более высокой распространенности осложнений при использовании такой схемы, чем при титровании доз и существующей возможности осложнений, связанных с тиамазолом. 1/++
Перед началом тиреостатической терапии рекомендуется определение у детей исходной развернутой гемограммы с подсчетом лейкоцитарной формулы, а также печеночного профиля, включая билирубин, трансаминазы и щелочную фосфатазу. 2/+


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница