Особенности антибактериального, противовирусного, противогрибкового и других видов иммунитета



Дата03.10.2017
Размер59 Kb.

Особенности антибактериального, противовирусного, противогрибкового и других видов иммунитета.
ВРОЖДЕННЫЙ АНТИВИРУСНЫЙ ИММУНИТЕТ

Ранняя стадия инфекции, как правило, состоит в противоборстве вируса с защитными системами организма-хозяина. Самый первый защитный барьер - это препятствующие внедрению виру- сов кожные покровы и слизистые оболочки организма. В случае нарушения их целостности в действие вступают механизмы экстренной неспецифической защиты (т. е. врожденного иммунитета) — интерфероны, НК-клетки (нормальные киллеры) и макрофаги.



Интерфероны подавляют репродукцию вирусов. Известно три типа интерферонов (ИФ): • ИФa — лейкоцитарный интерферон, кодируемый у человека семейством генов (примерно 20), расположенных в хромосоме 9;

• ИФb — фибробластный интерферон, кодируемый единственным геном, расположенным в хромосоме 9, и

• ИФу — иммунный интерферон, кодируемый единственным геном, расположенным в хромосоме 12.

Инфицирование клетки вирусом вызывает синтез ИФсс/р. Под действием интерферонов активиру- ются защитные механизмы соседних клеток, обес- печивая их устойчивость к вирусной инфекции. Активация затрагивает гены ряда белков, в том числе двух, обладающих прямой антивирусной активностью. Это протеинкиназа блокирующая синтез вирусных белков, и другой фермент — 2',5'-олигоаденилатсинтетаза, активирующая ла- тентную в обычных условиях эндонуклеазу, способную разрушать вирусные РНК.

Существуют также другие, более специфичные механизмы антивирусного действия интерферонов. Например, ИФу, как и другие типы интерферонов, ингибирует размножение вируса в клетках, но, кроме того, усиливает специфический иммунный ответ, стимулируя повышенную экспрессию молекул МНС класса I и II, а также сильно активируя макрофаги и НК-клетки. О важном значении интерферонов в поддержании противовирусной резистентности организма в целом свидетельствует повышенная восприимчивость к ви- русным инфекциям у мышей после введения им антител против интерферонов.

Нормальные киллеры лизируют клетки организма, инфицированные вирусами Активные НК-клетки (нормальные киллеры) появляются уже через двое суток после заражения организма-хозяина вирусом. Они служат главным эффекторным механизмом сопротивления герпесвирусной, в частности цитомегаловирусной (CMV, от англ. cytomegalovirus), инфекции. При отсутствии или уменьшении их активности, например у больных с синдромом Чедиака—Хигаши или у мышей с мутацией beige (бежевые), наблюдается повышенная восприимчивость к вирусу цитомегалии. Пока не ясно, какие молекулы на поверхности инфицированных вирусом клеток организма распознаются НК-клетками. Однако известно, что интенсивность поражения клеток-мишеней находится в обратной зависимости от уровня экспрессии ими молекул МНС класса I. (Это примечательный факт, поскольку ряд вирусов, как теперь выяснилось, выключает экспрессию таких молекул клетками организма, по-видимому, для того, чтобы избежать распознавания Т-клетками.) у-Интерферон повышает функциональную активность НК-клеток. Благодаря этому они собираются в очагах инфекции уже в активированном состоянии. Главным образом, НК-клетки осуществляют реакцию антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).
ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ С УЧАСТИЕМ Т- И В-КЛЕТОК

При отсутствии Т-клеток организм-хозяин весьма восприимчив к атакам вирусов. Так, у бестимусных мышей (мыши nude — голые, или бес- шерстные) с врожденным отсутствием зрелых Т-клеток вирус простого герпеса (HSV, от herpes simplex virus), введенный в кожу, вызывает распространяющееся поражение и в конце концов, проникая в центральную нервную систему, гибель животных. Чтобы защитить этих мышей, достаточно вскоре после заражения перенести им HSV-специфичные Т-клетки.

Важное значение Т- и В-клеток, противодействующих вирусным инфекциям, будет рассмотрено ниже. Антитела и комплемент способны ограничить распространение вируса и предотвратить повторную инфекцию Антитела могут нейтрализовать инфещионность вирусов Если вирусу удается преодолеть барьеры врожденного иммунитета, он вызывает развитие адаптивного (специфического) иммунного ответа с появлением цитотоксических Т-клеток, хелперных Т-клеток и противовирусных антител. Антитела служат главным препятствием для распространения вируса в другие клетки и ткани, особенно для проникновения его в кровоток.

В лимфоидной ткани слизистых оболочек образуются преимущественно антитела класса IgA, предотвращающие повторную инфекцию. Антитела могут быть направлены против любого вирусного антигена, синтезируемого в инфицированной клетке, однако сдерживание инфекции обеспечивают только те из антител, которые специфичны к гликопротеинам, экспрессированным на оболочке вирусов или на мембране инфицированных клеток. Механизмы гуморального противовирусного иммунитета могут быть различными. Так, способ устранения инфекционности вирусных частиц зависит от их локализации - внеклеточной или внутриклеточной. О действии in vivo защитных механизмов, свидетельствует то, что инъекция моноклональных вируснейтрализующих антител весьма эффективно угнетает репродукцию вирусов. Присутствие в кровотоке нейтрализующих вирус антител — это и важный фактор предотвращения повторной инфекции. Комплемент участвует в нейтрализации внеклеточных вирусов некоторых видов. Комплемент также способен повреждать оболоч ку вируса — осуществлять виролиз. Некоторые вирусы непосредственно вызывают активацию комплемента по классическому или альтернативному пути. Тем не менее комплемент не рассматривают как главный фактор зашиты против вирусов, поскольку при недостаточности компонентов системы комплемента не отмечено предрасположенности к тяжелым вирусным инфекциям у человека. Антитела мобилизуют комплемент и/или эффекторные клетки для разрушения инфицированных вирусами клеток организма Действие антител, помимо нейтрализации вне- клеточных вирусов, состоит в том, что они вызывают разрушение инфицированных вирусами клеток, активируя систему комплемента. В результате его активации происходит сборка лизирующего мембрану комплекса и лизис зараженных клеток. Комплемент-зависимый цитолиз возможен лишь при высокой плотности экспрессии вирусных антигенов на клеточной мембране (примерно 5 х I06 на клетку). В противоположность этому, для лизиса по механизму АЗКЦ необходимо присутствие на поверхности клетки-мишени лишь 103 молекул IgG — такое количество обеспечивает связывание с ней Н К-клеток. Эти клетки связываются с нагруженной антителами мишенью через FcyRIN (CD16) и быстро разрушают ее посредством перфоринов.

Насколько важен in vivo каждый из этих механизмов, пока трудно понять. Лучшее доказательство в пользу АЗКЦ получено на мышах при изучении защитного эффекта противовирусных моноклональных антител; не проявляя нейтрализующей активности in vitro, они оказались способны защитить С5-дефицитных животных при введении им высокой дозы вируса. (Эта линия мышей была использована для того, чтобы исключить антивирусный эффект терминальных компонентов системы комплемента.)

Т-клетки участвуют в формировании и действии противовирусного иммунитета несколькими путями. В иммунитете к вирусным инфекциям Т-клетки выполняют разнообразные функции. Образование антител в ответ на большинство антигенов зависит от тимуса, поскольку для переключения изотипа и созревания аффинности необходимо участие Т-клеток CD4+. Кроме того, эти клетки помогают в индукции цитотоксических Т-клеток CD8+, а также в привлечении макрофагов в очаг вирусной инфекции и в их активации. Цитотоксические Т-клетки CD8+ Это главная Т-клеточная система для осуществ- ления в организме противовирусного иммунологического надзора, и действует она весьма эффективно и избирательно. Цитотоксические Т-клетки CD8+, рестриктированные по антигенам МНС класса I, скапливаются в очагах размножения вирусов и разрушают инфицированные ими клетки. Данный механизм иммунологического надзора, по-видимому, весьма важен, так как фактически все клетки тела экспрессируют молекулы МНС класса 1.

Процессинг и презентация вирусных белков. Любой вирусный белок может быть процессирован в цитоплазме АПК с образованием пептидов, которые затем транспортируются к эндоплазматическомуретикулуму и ассоциируют с молекулами МНС класса I. Для организма-хозяина это создает определенные преимущества, так как белки вируса, экспрессируемые клеткой в начале цикла его размножения, становятся доступными для Т-клеточного распознавания задолго до появления нового поколения вирусных частиц. Например, Т-клеточный иммунитет к цитомегаловирусной инфекции у мыши специфичен в отношении наиболее раннего вирусного белка рр89. Его протективный эпитоп определен как пептид Lb, состоящий из девяти аминокислотных остатков и презентируемый молекулой МНС класса I.

Иммунизация мышей рекомбинантным вирусом коровьей оспы, несущим ген рр89, полностью защищает их от инфекции СМ V. Делеция участка ДНК, кодирующего нано- пептид Ld, лишает белок рр89, экспрессируемый вирусом коровьей оспы, протективной активности. Важность Т-клеточных механизмов в противовирусном иммунитете in vivo установлена различными способами:

• путем адоптивного переноса антигенспецифичных субпопуляций или клонов Т-клеток зараженным животным для проверки на спо- собность устранения вируса;

• на животных, лишенных Т-клеток CD4+ или CD8+ путем введения специфических моно-клональных антител, и • на мышах, избирательно лишенных эмбрио-нальных генов CD4, CD8 и р2-микроглобули- на методом генного нокаута.

Как установлено, мыши, лишенные методом генного нокаута определенных субпопуляций лимфоцитов, сохраняют способность к иммунному ответу на вирусную инфекцию. Можно рассматривать это как хорошую иллюстрацию многократного функционального дублирования, вероятно свойственного иммунной системе. Например, Т-клетки CD4+ в отсутствие Т-клеток CD8+ могут компенсировать иммунологическую недостаточность и устранять инфекцию. Т-клетки CD4+ способны выполнять важные эффекторные функции в иммунном ответе на вирусную инфекцию.

В иммунном ответе на инфекцию эпителиальных покровов, вызванную вирусом простого герпеса 1 типа (HSV-I), главной эффекторной клеточной популяцией служат Т-клетки CD4+. Они, как и в реакциях гиперчувствительности замедленного типа (см. гл. 26), мобилизуют и привлекают макрофаги, и это ускоряет ликвидацию вируса. Макрофаги служат важными участниками этого процесса.

В качестве ключевых цитокинов в ответе на герпесвирусную инфекцию действует ИФу, необходимый для активации моноцитов, и фактор некроза опухолей (ФНО), оказывающий ряд противовирусных эффектов, сходных с эффектами ИФу, но осуществляемых иными путями.

Цитотоксические Т-клетки CD4+. При заражении вирусом кори в организме обра зуются цитотоксические Т-клетки CD4+, которые распознают и лизируют инфицированные вирусом клетки-мишени, экспрессирующие мо-лекулы МНС класса II. Это указывает, что процессинг и презентация антигенов вируса кори происходят обычным способом — путем фагоцитоза и расщепления. Однако существует, предположительно, и другой, еще неизвестный механизм, посредством которого белки или пептиды вируса кори перемещаются из иитозоля в везикулы класса II.

СТРАТЕГИИ ОБХОДА ВИРУСАМИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ

Вирусы со своей стороны обладают разнообразными свойствами защиты от распознавания антителами. Наиболее эффективно этому служит смена антигенов: в вирусных белках, которые обычно становятся мишенями для антител, происходит изменение иммунодоминантных областей. Антигенная изменчивость наблюдается у вирусов иммунодефицита человека и ящура, а также у вируса гриппа; в последнем случае она названа антигенным дрейфом (постепенные изменения) и шифтом (резкие изменения).

Гуморальный иммунитет к этим вирусным инфекциям сохраняется лишь до появления нового сероварианта возбудителя, что не позволяет рассчитывать на долговременный эффект вакцинации. Антитела могут удалять вирусные антигены с плазматической мембраны клетки путем кэппинга. Именно этот механизм, возможно, ограничивает развитие некоторых вирусов персистенцией внутри клеток. Герпесвирусы (HSV и CMV человека) кодируют гликопротеины, связывающие IgG через Fc-фрагмент, т. е. обладают FcyR-активностью, которая нарушает активацию комп- лемента и блокирует действие противовирусных антител.

Некоторые вирусы (например, вирус Эпштейна—Барр и аденовирусы) способны противодействовать эффекту интерферонов: они продуцируют короткие отрезки РНК, которые конкурируют за протеинкиназу и каким-то образом подавляют активацию этого фермента. Ряд вирусов (в том числе аденовирусы и CMV) кодирует белки, ингибирующие перенос молекул МНС класса I на плазматическую мембрану клетки. Это дает виру-су преимущество, помогая избежать распознавания цитотоксическими Т-клетками. Отдельные вирусы обладают генами белков, гомологичных цитокиновым рецепторам или даже самим цитокинам. Синтез и выделение из инфицированных клеток этих белков, в частности растворимых форм рецепторов к ИЛ-1C, ФНО и ИФу, нарушают локальное действие опосредо- ванных цитокинами защитных механизмов. Вирус Эпштейна—Барр, например, кодирует белок, гомологичный ИЛ-10 млекопитающих и имитируюший его активность in vitro.



ИММУНОПАТОЛОГИЯ

Иммунный ответ на вирусные антигены может вызывать повреждения тканей. Нарушения, связанные с иммунными комплексами Иммунные комплексы могут появляться в различных жидкостях организма или на поверхности клеток, чаще всего при хронических, а также при персистентных инфекциях, вызванных, например, вирусами лимфоцитарного хориоменингита (LCMV, от англ. lymphocytic choriomeningitis virus) либо гепатита В. При избытке вирусного антигена антитела теряют способность нейтрализовывать вирусы; вместо этого они образуют иммунные комплексы, которые оседают в почках или в кровеносных сосудах других органов и вызывают там воспалительные реакции, чреватые повреждением тканей, например такие, как гломерулонефрит. Связывание вирусов антителами, лишенными нейтрализующей активности, иногда имеет еще одно необычное патологическое следствие: эти иммунные комплексы в результате взаимодействия с Fc-рецептором поглошаются макрофагами, в которых инфекционность вируса усиливается. Это можно наблюдать при инфекции, вызванной вирусом денге. С Fc-рецепторными взаимодей- ствиями иммунных комплексов, вызывающими гиперактивацию системы комплемента, связан также патогенез геморрагической лихорадки и шокового синдрома денге.



Повреждение тканей хозяина цитотоксическими Т-клетками. При любой вирусной инфекции некоторая часть тканевых повреждений вызвана Т-клеточной ак тивностью. Иногда в эксперименте они настолько существенны, что могут вызвать гибель жи- вотного. Яркий пример этого — поражение клеток центральной нервной системы мыши цитотоксическими Т-клетками при иммунном ответе на заражение LCMV). Удаление Т-клеток спасает животных от гибели; таким образом, именно Т-клетки, а не вирусы, повреждают ткани мозга. Подобный механизм предположитель-но действует в патогенезе хронического активного гепатита у человека.

Вирусы способны инфицировать клетки иммунной системы. Некоторые вирусы (например, HIV — от human immunodeficiency virus, или ВИЧ, вирус иммунодефицита человека) непосредственно инфицируют лимфоциты и макрофаги, вызывая патоген- ный эффект. Кроме того, иммунокомпетентные клетки служат для вирусов благоприятным местом персистенции. Вирусы в неинфекционной форме локализуются в покоящихся лейкоцитах, активация которых может вызвать и реактивацию вирусов с репликацией инфекционных вирионов.

Вирус иммунодефицита человека инфицирует Т-клетки CD4+. Т-клетки и макрофаги поглощают ВИЧ вследствие того, что вирусный гликопротеин gpl20 связывается с маркером CD4 и с определенными рецепторами для хемокинов, CCR3 и CCR5. Подобным же образом ВИЧ проникает в любую другую антигенпрезентирующую клетку. Противовирусные антитела могут способствовать этому процессу, если клетка обладает Fc-реиептором. По сути это альтернативный способ внедрения вируса в фагоцитарные клетки или механизм, усиливающий проникновение. Период отсутствия клинических симптомов при ВИЧ-инфекции варьирует у разных больных и может быть весьма длительным; примерно у половины инфицированных ВИЧ-инфекция не прогрессирует в СПИД в течение 10 лет. В этот латентный период инфекции возбудитель присутствует в организме в форме провируса, встроенного в геномную ДНК хозяина, и транскрипции вирусной ДНК не происходит. Активацию вируса и начало транскрипции могут вызвать многие факторы. Например, in vitro воздействие ФНО и ИЛ-6 на латентно инфицированные культуры Т-клеток приводит к повышенной продукции инфекционных вирионов. Этот феномен, вероятно, имеет место и in vivo, так как моноци-ты ВИЧ-инфицированных больных часто выде- ляют указанные цитокины в патологически высоком количестве. Возможно, существует цикл высвобождения ФНО и ИЛ-6, в определенной фазе которого происходит усиление транскрип- ции вирусных генов. Репликация вируса ведет к инфицированию все большего числа клеток и выделению все большего количества цитокинов, причем in vitro ее стимулируют не только указанные, но и другие цитокины и лим- фокины, а также митогены и форболовые эфиры. Элиминации вируса не происходит по различ-ным причинам, в том числе из-за его латентной персистенции, мутирования (вызывающего быстрый антигенный дрейф) и прогрессирующей иммунологической недостаточности.



Вирусная инфекция может провоцировать аутоиммунные заболевания. Вирусный патогенез аутоиммунных болезней имеет несколько механизмов. Индуцированное вирусами повреждение тканей. Некоторые вирусные инфекции вызывают повреждение тканей и последующую воспалительную реакцию, в результате которой начинают экспонироваться ранее «скрытые» собственные антигены; они могут пройти процессинг и быть презентированы клеткам иммунной системы. Это наблюдается, например, при инфекциях нервной системы, вызванных вирусом Тейлера (пикорнавирус мыши) и вирусом гепатита мыши, когда мишенями для антител и Т-клеток становятся компоненты миелиновой оболочки аксонов. Молекулярная мимикрия. Иммунная система распознает как «чужое» аминокислотную последовательность вирусного белка, который гомологичен одному из белков организма-хозяина. В результате происходит срыв иммунологической толерантности к собственным скрытым антигенам и последующая атака иммунной системы против тканей хозяина. Модель такого патогенетического механизма аутоиммунопатологии может быть создана экспериментально, но доказательств его действия при естественной вирус-
Иммунитет к бактериальным и грибковым инфекциям

ИММУНИТЕТ К БАКТЕРИЯМ

Защитные механизмы, действующие при той или иной бактериальной инфекции, соответствуют структуре клеток возбудителя (направлены на их уязвимые участки) и факторам его патогенности. Механизм иммунитета зависит от типа поверхности бактериальных клеток. Существуют четыре основных типа строения бактериальной клеточной стенки, и по этому признаку бактерии распадаются на следу- ющие группы:

• грамположительные бактерии;

• грамотрииательные бактерии;

• микобактерии;

• спирохеты.

Наружная мембрана в составе клеточной стенки грамотрицательных бактерий чувствительна к литическому действию комплемента и некоторых цитотоксических клеток. Бактерии с другим строением клеточной стенки могут быть уничтожены только путем фагоцитоза. Некоторые бактерии несут на поверхности фимбрии или жгутики, многие покрыты защитной капсулой. Эти поверхностные структуры могут препятствовать фагоцитозу или действию комплемента, но они же являются мишенью для антител.

Механизмы иммунитета соответствуют факторам патогенности бактерий.

Двумя крайними формами патогенности бактерий можно считать: • токсигенность без инвазивности и • инвазивность без токсигенности. Однако в реальности большинство бактерий занимает по характеру патогенности промежуточное положение между этими полюсами, например проявляя в некоторой степени инвазивность, обусловленную, как правило, локальным действием своих токсинов и разрушением тканей ферментами (факторы распространения). Примером бактерий, которые считаются токсигенными, но не инвазивными, могут служить Corynebacterium diphtheriae и Vibrio cholerae1. Поскольку патогенность этих возбудителей почти полностью обусловлена образованием токсина, для защиты от них, вероятно, вполне достаточно действия антител, нейтрализующих токсин, хотя при этом могут быть важны и антитела, которые связываются с бактериями и предотвращают таким образом их прикрепление к эпителию. Патогенность высокоинвазивных бактерий, напротив, не обусловлена, как правило, каким-либо одним токсином, поэтому механизмы иммунитета против них направлены на уничтожение самих клеток возбудителя.

Первая линия обороны от бактерий не связана с распознаванием антигенов. Самую первую линию защиты от патогенных бактерий создает барьер, образуемый наружными покровами тела; он препятствует проникнове-нию микроорганизмов или развитию инфекции. Так, кожа и находящиеся в контакте с внешней средой слои эпителия снабжены неспецифическими, или врожденными, механизмами зашиты от внедрения микробов. Неповрежденная кожа просто непроницаема для большинства бактерий. Кроме того, для многих из них токсичны выделяемые кожей жирные кислоты. Патогенность некоторых штаммов бактерий коррелирует с их способностью выживать на коже. Эпителиальные покровы очищаются от бактерий благодаря, например, движению ресничек в трахее и току мочи в мочевыводящих путях. Во влагалище и желудке многие бактерии погибают вследствие кислой реакции среды. Влагалишный эпителий секретирует гликоген, который ряд бактерий-комменсалов метаболизирует с образованием молочной кислоты.

Вообще комменсалы способны препятствовать инвазии патогенных бактерий, продуцируя антибактериальные белки, названные колицинами. Поэтому нарушение нормальной микрофлоры антибиотиками может привести к инфекциям, вызываемым Candida или Clostridium difficile. В действительности лишь ничтожной части окружающих нас потенциально патогенных микробов в редких случаях удается проникать в тка- ни организма. Действие второй линии обороны связано с распознаванием общих для разных бактерий клеточных компонентов. Проникшие в ткань клетки бактерий вначале мо-гут быть атакованы действующими во внутренней среде организма механизмами врожденного иммунитета. Множество компонентов бактериальных клеток иммунная система распознает без участия антигенспецифичных рецепторов В- или Т-клеток — благодаря действию филогенетически древних механизмов грубого распознавания, появившихся в эволюции раньше антигенспецифичных Т-клеток и иммуноглобулинов. В результате такого распознавания вызывают иммунный ответ обшие для разных бактерий клеточные компоненты. Многие бактерии, например непатогенные кокки, по-видимому, устраняются из тканей организма в результате действия именно таких механизмов, без формирования специфического (адаптивного) иммунного ответа.

Механизм реакции на ЛПС. Он включает нейтрализацию ЛПС (путем связывания липопротеиновыми частицами) и, кроме того, перенос этого бактериального продукта на клеточную мембрану лейкоцитов, а также, вероятно, эндотелиальных клеток. Взаимодействуя с молекулами их поверхности, ЛПС может активировать соответствующие эффекторные функции этих клеток. Независимое от лимфоцитов распознавание бактерий вызывает ряд событий.



Активация комплемента по альтернативному пути. Этот механизм обеспечивает уничтожение некоторых бактерий, в первую очередь грамотрицательных, поскольку они обладают чувствительной к мембранолитическому комплексу (С5Ь—9) наружной мембраной. Опсонизация бактерий продуктами расщепления СЗ важна для последующего поглощения их фагоцитами.

Хемотаксис. За счет хемотаксиса в очаг инфекции поступает больше фагоцитов. Бактериальные продукты могут вызывать хемотаксис непосред- ственно и через активацию комплемента.

Выделение цитокинов макрофагами. Фактор нек- роза опухолей (ФИО) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) вызывают системную активацию фагоцитарных являют устойчивость, например к Listeria топосу- togenes. Адъювантные эффекты Термин «адъювант» происходит от латинского adiuvare — помогать. В эксперименте иммунизация растворимыми антигенами вызывает более сильный Т- и В-кле- точный ответ в случае их введения вместе с бак- териальными продуктами, действующими как адъюванты. Адъювантный эффект, по-видимому, обусловлен именно тем, что антигенспецифический иммунный ответ развивается в лимфоидной ткани, уже содержащей упомянутые фармакологически активные бактериальные продукты. Ответ на введенный без них, чистый бактериальный антиген можно рассматривать как искусственную ситуацию, которая не встречается в природе.

Выбор неадекватных форм иммунного ответа Некоторые микробы за счет своих адъювантных свойств способны направлять иммунный ответ по пути неэффективных в данном случае механизмов. Как правило, адъювантные свойства возбудителей полезны для организма-хозяина, но в отдельных случаях они вызывают нарушения иммунорегуляции, в частности активируя неподходящую субпопуляцию Т-хелперов (Тх-клеток).

В защите слизистых оболочек от многих инфекций существенная роль принадлежит секреторному IgA. Этот иммуноглобулин блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам. Например, эффекторным механизмом иммунитета при стрептококковой ангине является образование антител к М-белкам стрептококков группы А. Возможно также, что антитела к определенным антигенам бактериальной поверхности способны ингибировать, например, такие важные для роста микробов процессы, как связывание хелатов железа или поглощение других питательных веществ. В то же время в случае инфекции, вызванной нетоксигенными микробами, основная функция антител состоит в том, чтобы наиболее эффективно превращать возбудителя инфекции в ми- шень для комплемента. При участии антител комплемент повреждает бактерии, даже устойчи-вые к альтернативному (т. е. врожденному) механизму его бактериолитического действия. Кроме того, антитела усиливают связывание и поглощение нагруженных СЗЬ и C3b бак-клеток и усиление их прилипания к эндотелию, что способствует миграции в воспаленную ткань.

Фагоцитарные клетки выделяют также низкомолекулярные хемотаксические пептиды, называемые «хемокинами», которые усиливают ненаправленную подвижность клеток. Выделение цитокинов нормальными киллерами (НК- клетками) НК-клетки мыши, стимулированные ИЛ-12 или ФИО, могут выделять у-интерферон (ИФу), который в свою очередь способен акти- вировать макрофаги. Благодаря действию этого Т-независимого механизма мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (наруше- ние созревания лимфоцитов) неожиданно протерий фагоцитами.

Самой высокой комплемент-связываюшей активностью у человека обладают антитела изотипов IgG I, IgG3 и IgM. Помимо этого, IgG 1 и IgG3 имеют наибольшую аффинность к клеточным Fc-рецепторам. Патогенные бактерии способны избегать разрушающего действия комплемента Капсулы некоторых видов бактерий почти не вызывают альтернативной активации комплемента. В то же время длинные боковые полисахаридные цепи (О-антиген) бактериального липополисахарида могут связывать СЗЬ, но на некотором удалении от чувствительного к дейстдействию комплемента липидного бислоя мембраны, так что лизиса не происходит. Подобным этому механизмом обладают клетки гладких вариантов грамотрицательных бактерий (Escherichia coli ,Salmonella и Pseudomonas) — они способны связывать, но затем быстро отщеплять лизирующий мембрану комплекс C5b—C9. Другие бактерии используют физиологические механизмы организма-хозяина, защищающие собственные клетки от комплемента. Как известно, связывание СЗЬ с клеточной поверхностью может приводить либо к дальнейшему обра-зованию этого фрагмента в результате взаимодействия с фактором В, либо к его инактивации факторами Н и I. Бактериальные капсулы с высоким содержанием сиаловой кислоты (сходные этим с клеточными мембранами хозяина), по-видимому, стимулируют взаимодействие СЗЬ с факторами Н и I. Именно благодаря этому механизму Neisseria meningitidis, Е. coli K1 и стрептококки группы А совершенно неуязвимы для комплемен- та.

Хемотаксис. Компоненты бактериальных клеток, например f-Met-Leu-Phe (формил-метионин- лейцин-фенилаланин — хемоаттрактант для лей- коцитов), продукты активации комплемента, например С5а. и локально выделяемые цитокины и хемокины привлекают фагоцитарные клетки в очаг инфекции и воспаления.

Связывание фагоцитов с микробными клетками. От этой важной стадии фагоцитоза зависит последующее поглощение микробов фагоцитами и сопряженная с поглощением активация механизмов лизиса. В связывании может участвовать ряд молекул.

• Лектины микробных клеток, например специфичный к маннозе лектин, присутствующий на поверхности фимбрий у Е. coli.

• Лектины фагоцитарных клеток. Особенно важны в качестве лектинов при фагоцитозе рецепторы комплемента CR3 и CR4 (р 150,95), а также структурно близкий к ним лейкоцитарный функциональный антиген-1 (LFA-1), относящийся к интегринам.

Все эти молекулы поверхности обладают большим числом активных центров, специфичных к различным углеводным компонентам клеточных полимеров, и могут, в частности, связываться с р-глюканами и ЛПС грамотрицательных бактерий.

• Компоненты комплемента, связавшиеся с микробной поверхностью благодаря классической или альтернативной активации. Недавно было установлено, что комплемент может связываться со специфичным к маннозе сывороточным лектином, фиксированным на бактериальной клетке и аффинным, кроме того, к рецепторам для Clq фагоцитов.

• Fc-рецепторы фагоцитарных клеток способны взаимодействовать с антителами, связавшимися с бактериальными клетками.

Запуск поглощения. Связывание микробной клетки с рецептором на плазматической мембране макрофага не обязательно приводит к поглощению. Например, частицы, образованные зимозаном (дрожжевой полисахарид), при связывании с глюканспецифичным центром рецептора CR3 поглощаются макрофагом, тогда как эритроциты, нагруженные C3b, не поглощаются, хотя эти компоненты комплемента также взаимодейству- ют с CR3.

Запуск бактерицидных механизмов. Подобно тому, как связывание мембранных рецепторов фагоцита с бактерией не гарантирует ее поглощения, само поглощение также необязательно ведет к запуску бактерицидных механизмов. В частности, клетки Yersinia pseudotuberculosis сами индуцируют свое поглощение фагоцитами, но при этом дерепрессируют синтез фактора, модулирующего сигнал эндоцитоза, так чтобы внутрикле- точного разрушения микробных клеток не происходило.

Фагоцитарные клетки обладают разнообразными механизмами уничтожения микробов. Поглощенная фагоцитом микробная клетка подвергается действию нескольких бактерицидных механизмов. Кислород-зависимые бактерицидные механизмы. Реакционноспособные метаболиты кислорода (РМК). Их образование связано с активностью фермента, локализованного в клеточной мембране фагоцита. Этот фермент восстанавливает О2 с образованием супероксидного анион-радикала — токсичного РМК. В свою очередь супероксидные радикалы превращаются в другие РМК. У больных хроническим гранулематозом фагоцитарные клетки не образуют РМК и не способны поэтому уничтожать некоторые виды микроорганизмов. Это заболевание характеризуется очагами хронического воспаления, которое вызывают возбудители гнойных инфекций, например стафилококки. В фагоцитарных клетках, содержащих пероксидазу, образуются гипохлорит и подобные ему токсичные оксиданты.

При наследственном дефиците миелопероксидазы возможно нарушение бактерицидной активности фагоцитов. Тканевые макрофаги не содержат пероксидазу и поэтому дают отрицательный результат в цитохимических тестах, основанных на пероксидазной активности. Для оптимального действия этого механизма в макрофагах мыши требуются активация их И Фу и запуск ме- ханизма фактором некроза опухолей. Предположительно под действием NO в этих клетках погибают микобактерии.

Кислород-независимые бактерицидные механизмы Роль этих механизмов, возможно, более существенна, чем предполагалось ранее. Так, фагоциты больных хроническим гранулематозом неспособны продуцировать РМК, а в случае наследственного дефицита миелопероксидазы — иодноватистую и хлорноватистую кислоты, но тем не менее они могут уничтожать разнообразные микроор- ганизмы. Частично это может быть обусловлено действием NO, но многие бактерии уничтожаются в анаэробных условиях, что указывает на существование других, не зависимых от кислорода бактерицидных механизмов, и некоторые из них идентифицированы. Катионные антибиотико-подобные белки фагоцитарных клеток

Дефензины вызывают образование ионных каналов в мембране микробной клетки. Вероятно, они начинают действовать сразу после образования фаголизосомы, ещё до подкисления ее содержимого. Дефензины могут уничтожать самые разнообразные микробы, например Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Cryptococcus neoformans и обладающий оболочкой вирус простого герпеса. Кроме того, в фагоцитарных клетках обнаружены катионные белки с различными рН-оптимумами, в частности катепсин G и азуроцидин, родственные эластазе, но обладающие неферментативной антибиотической активностью в отношении грамотрицательных бактерий.

Другие антимикробные механизмы После елияния лизосом содержимое фаголизосомы временно — на 10—15 мин — подщелачивается, после чего рН падает, т. е. происходит подкисление. Возможно, низкий рН сам по себе обеспечивает уничтожение некоторых микробов, но более вероятно, что он необходим для действия лизосомных фермен- тов, имеющих оптимум рН в кислой области. Некоторые грамположительные бактерии могут погибать под действием лизоцима — он разрушает легкодоступный пептидогликановый слой их клеточной стенки. В уничтожении бактерий участвует и ряд других молекул, например лактоферрин, продуцируемый полиморфноядерными гранулоцитами. Он связывает железо, недоступное в такой форме для поглощения бактериями даже в кислой среде (при избытке железа полиморфно-ядерные гранулоциты теряют обусловленную лактоферрином способность уничтожать бактерии некоторых видов). Возможно, все эти антимикробные механизмы функционируют только после слияния фагосом с лизосомами.

Покоящиеся макрофаги способны уничтожать микробов, но активация стимулирует этот процесс, вызывая экспрессию новых механизмов Активация макрофагов происходит под действием микробных продуктов и лимфокинов. секретируемых Т-клетками. Пониженную активность недельной культуры макрофагов можно восста- новить с помощью соответственного активирующего фактора. Отдельные микробные продукты могут активировать макрофаги в отсутствие распознавания лимфоцитами. Ряд микробных компонентов активирует моноциты и макрофаги прямо или опосредованно, инициируя выделение цитокинов самими макрофагами или НК-клетками. Цитокины затем активируют фагоциты. Макрофаги дополнительно активируются лимфокинами Для полной активации макрофагов in vivo необходимо воздействие на них лимфокинов, выделяемых Т-клетками в ходе иммунного ответа. Чаще всего на макрофаги воздействует ИФу, стимули- рующий кислородзависимые и другие бактерицидные механизмы.

Лимфокины оказывают на фагоциты in vivo два основных эффекта — привлечения и активации, причем относительное значение каждого из них варьирует в зависимости от микроорганизма. Например, для иммунитета к L. monocytogenes наиболее важен эффект привлечения фагоцитов в очаг инфекции, поскольку клетки этой бактерии погибают под действием РМК внутри неактивированных моноцитов и нейтрофилов. Для устранения М. tuberculosis, напротив, требуется прежде всего активация нейтрофилов и моноцитов, так как эти микобактерии способны выживать внутри них.

Внутриклеточные возбудители инфекций могут «скрываться» в клетках иммунной системы. Инфицированные клетки уничтожаются цитотоксическими Т-клетками. Некоторые бактерии способны выживать и активно размножаться внутри поврежденных или метаболически неадекватных фагоцитов хозяина. Кроме того, они могут избегать уничтожения, перемещаясь внутри макрофагов из фагосом в цитоплазму. Так, клетки Listeria monocytogenes выходят из фагосом, так как выделяют ферменты, разрушающие мембрану этих органелл. Другие возбудители, например Mycobacterium leprae, способны вызывать свое поглощение клетками, которые обычно не относятся к фагоцитарным и не обладают достаточной антибактериальной активностью. В этом случае микробные клетки не могут быть уничтожены активированными фагоцитами или другими бактерицидными механизмами, прежде чем будут освобождены из клеток, где они «спасаются».

Клетки некоторых тканей могут обладать актимикробными механизмами Убежищем для бактерий, таких как М. leprae, инвазивные виды Shigella, Salmonella, а также Rickettsia и Chlamydia, могут становиться клетки тканей, не относящихся к иммунной системе, такие инфицированные клетки, возможно, уничтожаются цитотоксическими Т-клетками. Наряду с этим, рост внутриклеточно локализованных возбудителей может подавляться в результате активации фибробластов ИФу, вероятно при этом действует NO-механизм, которым обладают не только фагоцитарные клетки.

Антимикробный ответ может приводить к иммунологическому повреждению тканей. Чрезмерный выброс цитокинов может привести к эндотоксическому шоку. Эндотоксический (септицемический) шок возникает при септицемии как следствие вызванно- го бактериальными продуктами обильного поступления в циркуляцию цитокинов. Как правило, шок вызывает эндотоксин — ЛПС грамотрицательных бактерий, хотя аналогичный синдром возможен и при грамположительной септицемии. Шоковый синдром представляет угрозу для жизни и проявляется как лихорадка, циркуляторный коллапс, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и геморрагический нек- роз; эти процессы приводят к недостаточности многих органов и систем.

Новые направления в изучении антимикробного иммунитета. Суперантигены распознаются без процессинга и презентации. Суперантигенами названы недавно идентифицированные компоненты бактерий, связывающиеся непосредственно (т. е. без процессинга) с вариабельными областями р-цепей (Vp) антигенспецифичных рецепторов некоторых субпопуляций Т-клеток и одновременно с молекулами МНС антигенпрезентирующих клеток (АПК). В результате такого связывания все Т-клетки, экспрессирующие соответственный продукт Vp-гена, становятся активированными в отсутствие процессинга антигена и его презентации в виде пептидов в пептидсвязывающей полости молекул МНС, т. е. в отсутствие того, что требуется для нормальной Т-клеточной активации. Суперантигены обнаружены у стафилококков, стрептококков, микоплазм и других инфекционных агентов.

Биологическая роль суперантигенов в качестве инструментов бактериальной адаптации остается неясной, но одним из основных их эффектов может быть интоксикация, вызванная массированным выбросом цитокинов (лимфокинов) многочисленными, одно- временно стимулированными Т-клетками. По-видимому, именно таков патогенез синдрома токсического шока, вызываемого стафилококковыми токсинами, в частности TSST-1 (toxic shock syndrome toxin).

Белки теплового шока - высококонсервативные иммунодоминантные антигены. Найденные у всех эукариотических и прокарио-тических клеток белки теплового шока выполняют важные функции в сборке, укладке и транспорте других молекул. Эти белки образуются в значительном количестве в клетках при аномально высокой температуре или при стрессе иной природы, что в частности отражает их роль в стабилизации белковых структур. Аминокислотные последовательности белков теплового шока высококонсервативны (однотипны) у различных организмов; в связи с этим высказано предполо- жение, что поскольку бактериальные белки теп- лового шока настолько сходны с аналогичными белками человека, они могут вызывать аутоиммунный ответ. Парадоксальным образом при протективном иммунном ответе белки теплового шока многих патогенных микроорганизмов воепринимаются иммунной системой вопреки такому сходству как иммунодоминантные (целевые) антигены.

ИММУНИТЕТ К ГРИБАМ

Четыре типа микозов. О тонких механизмах иммунитета к грибковым заболеваниям известно очень немногое, но предполагается, что они в основном подобны механизмам устойчивости к бактериальным инфекциям. Микозы человека можно разделить на че тыре основных типа.

• Поверхностные микозы; их вызывают грибы-дерматофиты, как правило поражающие только отмершие кератинизированные компонен- ты эпидермиса кожи, волосы и ногти.

• Подкожные микозы; это, например, хромомикоз, споротрихоз и мицетома, при которых в подкожной клетчатке образуются хронически воспаленные изъязвляющиеся узелки. Эти заболевания вызывают грибы-сапрофиты, проникающие в организм через травмированную кожу.

• Респираторные микозы; примеры — гистоплазмоз и кокцидиомикоз, скрытно или остро протекающие, очаговые (изредка диссеминиро- ванные) поражения легких, часто с образова- нием специфических гранулем.

• Кандидоз — поверхностное (редко системное) поражение кожи и слизистых оболочек, вызываемое обычным компонентом микрофлоры человека, грибом-комменсалом Candida albicans.

Основу устойчивости к микотической инфекции составляет, по-видимому, клеточный иммунитет. Кожные грибковые инфекции обычно протекают как самоограничивающиеся, оставляя некоторую весьма ограниченную устойчивость к повторному заражению. Основой этой устойчивости скорее всего служит клеточный иммунитет, судя по тому, что у выздоровевших пробы на ги-перчувствительность замедленного (IV) типа с грибными антигенами дают положительный результат, тогда как у больных с хроническими поражениями, как правило, отрицательный.

Т-клеточный иммунитет важен как защитный механизм и при глубоких микозах — иногда устойчивость к ним удается перенести иммунными Т-клетками. Предположительно Тх-клетки выделяют цитокины, мобилизующие макрофаги на уничтожение грибов. При респираторных микозах клинические проявления до некоторой степени напоминают наблюдаемые при проказе. Нарушение иммунофизиологии под действием иммунодепрессивных лекарственных средств или подавление антибиотиками нормальной микрофлоры могут стать причиной поражения организма грибами рода Candida.

Кандидоз часто развивается также при синдромах иммунологической недостаточ- ности (тяжелый комбинированный иммунодефицит, аплазия тимуса, СПИД и т. п.), что свидетельствует о важном значении иммунной системы для удержания грибов в нормальном статусе комменсалов. Кроме того, имеются доказательства участия полиморфноядерных нейтрофилов в иммунном ответе при респираторных микозах, например вызванных мукоровыми грибами. Важная роль в устойчивости к грибам принадлежит, возможно, катионным белкам дефензинам: фагоциты больных с нарушенными механизмами восстановления О2 способны тем не менее уничтожать дрожжевые клетки и мицелий грибов почти так же эффективно, как в норме. Против Criptococcus активно действует NO-механизм, и не исключено, что он важен для устойчивости ко многим грибам.
Иммунитет к паразитарным инвазиям

Паразитами заражена значительная часть населения земного шара. Как правило, они специфичны в отношении хозяина и в большинстве случаев вызывают хроническую инвазию. Многие паразиты распространяются беспозво- ночными-переносчиками и имеют сложный жизненный цикл, причем на разных стадиях развития синтезируют различные антигены.

Устойчивость организма-хозяина обеспечивают различные защитные реакции. Способностью уничтожать как простейших, так и гельмин- тов обладают эффекторные клетки - макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и тромбоциты. Они секретируют цитотоксические соединения, например высокоактивные метаболиты кислорода и оксид азота, и функционируют более эффективно при активации цитокинами.

Основная роль в развитии иммунитета принадлежит Т-клеткам. Антитела, как сами по себе, так и в сочетании с комплементом, эффективно действуют против внеклеточных паразитов. Они усиливают фагоцитарный и цитотоксический потенциал эффекторных клеток и могут предотвращать внедрение паразитов в новые клетки организма-хозяина. Как правило, паразитарные инвазии вызываютактивацию ряда иммунологических защитных механизмов, гуморальных и клеточных, причем эффективность ответных реакций зависит от природы паразита и стадии инвазии.

Паразитические простейшие способны обитать в кишечнике (например, амебы), в крови (например, африканские трипаносомы), внутри эритроцитов (например, Plasmodium spp.), в макрофагах (например, Leishmania spp. и Toxoplasma gondii), в том числе локализованных в печени и селезенке (например, Leishmania spp.), или в мышцах (например, Trypanosoma cruzi). К паразитическим червям — гельминтам, которые заража- ют человека, относятся трематоды, или сосальщики (например, шистосомы), цестоды, или ленточные черви (например, широкий лентец, цепни, эхинококк), и нематоды, или круглые черви (например, Trichinella spiralis, анкилостомы, острицы, аскариды и нитчатки, или филярии). Цестоды и половозрелые анкилостомы за селяют кишечник, половозрелые шистосомы обитают в кровеносных сосудах, а некоторые филярии в лимфатической системе (рис. 18.2). Очевидно, что при таком разнообразном распространении возможны и самые разнообразные патологические реакции.
ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Для того чтобы успешно внедриться в нового хозяина, до того как его иммунная система сформирует специфический иммунитет, паразиту необходимо преодолеть уже действующие защитные механизмы хозяина. Определенную роль среди таких механизмов выполняет комплемент, поскольку некоторые паразиты, включая половозрелых червей и способных к инвазии личинок Т. spiralis и шистосомул Schistosoma mansoni, име- ют в составе поверхностной оболочки определенные молекулярные структуры, которые запускают альтернативный путь активации комплемента. Первую линию защиты формируют макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и тромбоциты. Антитела и цитокины, специфически продуцируемые при развитии иммунного ответа на паразитарные антигены, стимулируют антипаразитарную активность всех указанных выше эффекторных клеток. Однако тканевые макрофаги, моноциты и гранулоциты обладают и определенной предсуществующей активностью. Тип защитной реакции зависит, очевидно, от того, каким путем паразит проникает в организм.



Т-ЛИМФОЦИТЫ ВЫПОЛНЯЮТ ОСНОВНУЮ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ИММУНИТЕТА

При большинстве паразитарных инвазий защитный ответ может быть экспериментально передан здоровым животным путем переноса им клеток селезенки, в первую очередь Т-лимфоцитов, от иммунных животных. Необходимость Т-лимфоцитов для развития иммунитета подтверждается и тем, что мыши, истощенные по Т-клеткам, и бестимусные (голые) мыши не способны противостоять нелетальным протозойным инфекциям. Однако в некоторых случаях перенос Т-клеток от сильно зараженных животных может подавлять протективный ответ и вызывать гибель реципиентов.

Причина такого эффекта состоит в том, что эти Т-клетки секретируют ИЛ-4 и ИЛ-10 — цитокины, ингибирующие образование и ак- тивность ИФу, необходимого для активации мак рофагов и уничтожения паразитов. Ранее роль цитокинов при паразитарных инвазиях можно было изучать только путем введения того или иного цитокина зараженным жи- вотным или путем его удаления с помощью мо- ноклональных антител. Сейчас появился новый, более продуктивный подход, основанный на получении трансгенных по определенному цитокину мышей, а также мышей, у которых ген данного цитокина разрушен методом генного нокаута (нокаутные мыши). С помощью этого подхода установлено, что многие цитокины не только воздействуют на эффекторные клетки, усиливая их цитотоксическую или цитостатическую активность, но и функционируют как факторы роста, способствуя пролиферации определенных типов клеток.

Механизмы действия специфических антител при паразитарных инвазиях и их эффекты перечислены ниже.

• Антитела могут действовать на клетки простейших непосредственным образом или путем активации комплемента.

• Антитела способны непосредственно нейтрализовывать паразитов, препятствуя их прикреплению к новым клеткам; например, при инфекциях, вызываемых различными видами малярийных паразитов, мерозоиты проникают в эритроциты с помощью специального рецеп- тора — этот процесс ингибируют специфические антитела. Антитела могут также предотвращать распространение инфекции, как в острой фазе инфекции, вызванной Т. cruzi-

• Осуществляемый макрофагами фагоцитоз усиливается антителами, наиболее эффективно при участии комплемента. Указанные эффекты опосредованы Fc- и СЗ-ецепторами, число которых может увеличиваться в резуль- тате активации макрофагов.

• Антитела участвуют в реакциях антителозвисимой клеточной цитотоксичноси, например в случае инвазий, вызываемых Т. cruzi, Т. spiralis, S. mansoni и филяриями. Цитотоксические клетки, такие как макрофаги, нейтрофилы и эозинофилы, прикрепляются к покрытым антителами простейшим и гельминтам посредством Fc- и СЗ-рецепторов и осуществляют экзоцитоз паразитов.



МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ ОТ ИММУННОГО ОТВЕТА

Для успешного внедрения и развития в организме-хозяине паразитам необходимо избежать действия его защитных механизмов, поэтому паразитические простейшие и гельминты обладают способностью обходить их разнообразными способами. Некоторые из паразитов даже используют клетки и молекулы иммунной системы хозяина в своих интересах: лейшманий проникают в макрофаги с помощью рецепторов комплемента, не вызывая по этой причине вспышки дыхания и соответственно не подвергаясь разру- шению под действием токсических продуктов макрофагов. Цитокины хозяина, выполняя защитную роль при иммунном ответе на многие паразитарные инвазии, одновременно способствуют развитию паразитов. Так, ФНОа стимулирует откладывание яиц половозрелыми особями S. mansoni, a И Фу служит фактором роста для Т. brucei.

Паразиты могут быть устойчивы к разрушению комплементом. В случае лейшманий подобного рода устойчивость коррелирует с вирулентностью. При заражении L. tropica, клетки которой легко уничто- уничтожаются комплементом, возникает локализован- ная самоизлечивающаяся инфекция кожи, тогда как L. donovani - организм, в 10 раз более устойчивый к действию комплемента — распространяется во внутренних органах, вызывая заболевание, часто с летальным исходом. Механизмы защиты паразитов от действия комплемента различны. В случае L. major липофосфогликановая поверхностная оболочка простейшего активирует комплемент, однако лизирующий мембрану комплекс сбрасывается с их клеток и тем самым они избегают лизиса.

Трипомастиготы Т. cruzi несут поверхностный глико- протеин, который обладает активностью фактора ускорения диссоциации СЗ-конвертазы (ФУД), ограничивающего реакционноспособность комплемента. Клетки Т. gondii проникают в макрофаги не путем фагоцитоза и поэтому не вызывают вспышки дыхания; клетки Leishmania spp. могут проникать внутрь макрофагов, связываясь с рецепторами комплемента, — другой путь обхода вспышки дыхания. Кроме того, лейшмании обладают ферментом супероксиддисмутазой и другими ферментами, защищающими их от действия высокоактивных метаболитов кислорода. Вакуоли, в которых выживают лейшмании, представляют собой лизосомы, однако эти простейшие обладают механизмами, обеспечивающими защиту от лизосомных ферментов. Липофосфогликановая поверхностная оболочка лейшмании функционирует как «ловушка» для метаболитов кислорода и защищает от ферментативного лизиса; кроме того, содержащийся в ней гликопротеин Gp63 ингибирует действие лизосомных ферментов макрофагов.

Лейшмании способны также снижать экспрессию антигенов МНС класса II на поверхности макрофагов, в которых они паразитируют, уменьшая, таким образом, способность макрофагов стимулировать Тх-клетки. Указанные механизмы, однако, менее эффективны при заражении иммунного хозяина. Внеклеточные паразиты способны к маскировке. Паразиты, чувствительные к специфическим антителам, обладают рядом механизмов устойчивости к гуморальному иммунному ответу. У африканских трипаносом обнаружена способность к антигенной изменчивости: вариабельный поверхностный гликопротеин, образующий поверхностную оболочку паразитов, может экспрессироваться в новых, структурно измененных формах и это защищает лежащую ниже мембрану от лизиса под действием защитных систем организма-хозяина. Многие гельминты обладают способностью предохранять себя от высокоактивных метаболитов О2, образуемых при вспышке дыхания в клетках иммунной системы.
ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПАРАЗИТАРНЫХ ИНВАЗИЙ

Помимо непосредственного повреждающего воздействия паразитов и неблагоприятного влияния продуктов их выделения на ткани хозяина, к патологическим последствиям инвазии могут отно- ситься и многие вызванные ею иммунные реакции. При малярии, африканском трипаносомозе и висцеральном лейшманиозе повышение количества макрофагов в печени и селезенке и их усиленная активность приводят к увеличению раз- меров указанных органов. При шистосомозе патология большей частью обусловлена Т-зависимыми гранулемами, которые образуются в печени вокруг яиц паразитов. Проявления элефантиаза (слоновая болезнь) обусловлены, возможно, иммунопатологическими ответными реакциями организма против половозрелых филярий в лимфатической системе. Паразитарные инвазии обычно сопровождаются образованием иммунных комплексов, которые могут откладываться в почках, как при нефротическом синдроме в случае четырехдневной малярии, или вызывать другие патологические изменения. Например, свянококкового пузыря может наступить анафилактический шок. Инвазия, вызванная Тохосага canis, и тропическая легочная эозинофилия, связанная с миграцией филярий через легкие, сопровождаются реакциями астматического типа. Наконец, то, что паразитарные инвазии сопровождает особая чувствительность к бактериальным и вирусным инфекциям (например, к ко- ри), объясняется, вероятно, часто встречающейся при этом неспецифической иммуносупрессией.



ВАКЦИНЫ

Некоторые вакцины из ослабленных жизнеспособных паразитов прошли успешные испытания в ветеринарной практике. Однако против паразитарных заболеваний человека вакцин пока нет, хотя интенсивно ведутся исследования по их разработке, в частности по созданию вакцин против малярии и шистосомоза. Начаты клинические испытания противомалярийных вакцин на осно- ве комбинаций возможных протективных пептидов.
Каталог: sveden -> education
education -> Аннотации рабочих программ дисциплин учебного плана по направлению подготовки 060101«Лечебное дело»
education -> Аннотации рабочих программ дисциплин учебного плана по направлению подготовки 060101«Лечебное дело»
education -> Оргкомитет конференции Председатель И. В. Шешунов
education -> Аннотации рабочих программ дисциплин учебного плана по направлению подготовки 060101. 65 «Лечебное дело»
education -> Аннотации рабочих программ дисциплин учебного плана по направлению подготовки 060101. 65 «Лечебное дело»
education -> Аннотации рабочих программ дисциплин учебного плана по направлению подготовки 060101«Лечебное дело»
education -> Аннотации рабочих программ дисциплин учебного плана по направлению подготовки 060201. 65 «Стоматология»
education -> Аннотации рабочих программ дисциплин учебного плана по направлению подготовки 060101«Лечебное дело»
education -> Аннотации рабочих программ дисциплин учебного плана по направлению подготовки 060101«Лечебное дело»
education -> Задачами модуля являются


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница