Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в нефрологической клинике



Скачать 195.8 Kb.
Дата22.04.2016
Размер195.8 Kb.
УТВЕРЖДАЮ
Председатель
Комитета здравоохранения
А.П. Сельцовский
3 февраля 2000 года
СОГЛАСОВАНО
Председатель УМС
Комитета здравоохранения
Л.Г. Костомарова
1 февраля 2000 года
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
В НЕФРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ
Методические рекомендации
(N 17)
Главный нефролог
Комитета здравоохранения
Н.А. Томилина
28 января 2000 года
Учреждение-разработчик: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, кафедра

нефрологии и гемодиализа ФППО.


Составители: член-корр. РАМН профессор И.Е. Тареева, заведующий кафедрой профессор И.М.

Кутырина.


Рецензент: руководитель кафедры нефрологии и гемодиализа РМАПО профессор В.М.
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
Ермоленко.
Предназначение: для врачей-терапевтов лечебно-профилактических учреждений.
Конечным итогом развития любого хронического диффузного заболевания почек является

хроническая почечная недостаточность (ХПН), а затем и терминальная ее стадия, требующая для

поддержания жизни больных заместительной почечной терапии - хронического гемодиализа,

перитонеального диализа или трансплантации почки. Сроки наступления ХПН у нефрологических

больных широко варьируют, колеблясь от нескольких месяцев с момента развития болезни до

нескольких десятков лет. В значительной степени они зависят от степени активности

патофизиологических процессов, лежащих в основе прогрессирования болезни.
Знание механизмов прогрессирования ХПН является основой для выбора и использования

терапии, способной предотвратить или замедлить темпы прогрессирования почечной

недостаточности. Такой подход способствует максимальному продлению "додиализного периода"

болезни, что имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение. В настоящее время

принято выделять две основные группы механизмов прогрессирования ХПН - иммунные механизмы,

связанные с повреждающим действием иммунных комплексов и медиаторов иммунного воспаления,

играющие основную роль в начальном периоде болезни, и неиммунные, гемодинамические -

метаболические механизмы, которые становятся ведущими при развитии ХПН.


Неиммунное прогрессирование хронических заболеваний почек развивается вследствие

сочетанного воздействия ряда патологических факторов. Среди них наибольшее значение имеют: 1)

системная артериальная гипертензия; 2) нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием

внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации; 3) протеинурия. Общим патофизиологическим

звеном этих факторов является активация системной и/или локально-почечной ренин-

ангиотензиновой системы (РАС).


Активация системной РАС задействована в развитии системной артериальной гипертензии.

Активация локально-почечной РАС с образованием ангиотензина II непосредственно в почках имеет

значение в реализации других факторов прогрессирования.
Так, образующийся в почках ангиотензин II рассматривают сейчас как ведущий фактор

регуляции внутрипочечной гемодинамики, который действует через изменение тонуса приносящей и

выносящей артериол почек. В норме просвет приносящей артериолы почки в 2 раза шире просвета

выносящей артериолы. Локально-почечный ангиотензин II действует преимущественно на

выносящую аритериолу, вызывает ее спазм, что и приводит к увеличению градиента почечного

транскапиллярного давления и развитию внутрипочечной гипертензии. Системная артериальная

гипертония при этом усугубляет внутрипочечную гипертензию за счет передачи (трансмиссии)

высокого АД на клубочковые капилляры.


Локально-почечный ангиотензин II может способствовать развитию гломерулосклероза и за

счет непосредственного действия на почечные структуры. Он вызывает их гипертрофию и

гиперплазию, вызывает рост мезангиальных клеток и одновременно стимулирует продукцию ими

коллагенов, приводящих к склерозированию органа.


В настоящее время доказана роль локально-почечного ангиотензина II в развитии и в

увеличении протеинурии. Прямо действуя на структуры клубочкового фильтра, почечный

ангиотензин II увеличивает проницаемость его для белков и макромолекул.
Таким образом, цепь взаимосвязанных процессов, которые являются следствием воздействия

системного и/или локально-почечного ангиотензина II, сводится к следующим основным


Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
положениям, определяющим быстрое склерозирование почки: развитию системной артериальной

гиперетензии, развитию внутрипочечной гипертензии, развитию и нарастанию протеинурии.

Становится очевидным, что профилактика и замедление темпов прогрессирования почечной

недостаточности могут быть достигнуты при фармакологической блокаде как системной, так и

почечной ренин-ангиотензиновой системы. В настоящее время таким требованиям отвечает лишь

одна группа фармакологических средств - это ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.


Классификация ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) существуют на

фармакологическом рынке более 20 лет. В настоящее время это большая группа лекарственных

препаратов. Согласно химической классификации выделяют 3 группы и-АПФ:
1. Содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл).
2. Содержащие карбоксильную группу (эналаприл).
3. Фосфорил-содержащие ингибиторы (фозиноприл).
В клинической практике химическая классификация не имеет ведущего значения.
Более важной представляется фармакокинетическая классификация, согласно которой и-АПФ

подразделяются также на 3 группы:


1. Группа каптоприла (препараты, исходно существующие в активной форме и образующие в

процессе метаболизма также активные дисульфидные соединения). Выделяются из организма через

почки.
2. Группа пролекарств. Исходно неактивные препараты превращаются в активные формы в

печени. Выделяются из организма преимущественно через почки. Типичными представителями этой

группы являются эналаприл (активная форма - эналаприлат) и трандолаприл (гоптен).
Эналаприл выделяется из организма только через почки, трандолаприл - преимущественно

печенью.
3. Группа водорастворимых лекарственных препаратов, не подвергающихся метаболизму.

Активны в естественной форме. Основной представитель - лизиноприл. Выделяется из организма

почками в неизмененном виде.


В зависимости от времени выведения из организма выделяют и-АПФ первого поколения -

каптоприл с периодом полувыведения менее 2 ч и продолжительностью гемодинамического эффекта

4-5 часов и и-АПФ второго поколения с периодом полувыведения 11-14 ч и длительностью

гемодинамического эффекта более 24 часов. Для поддержания оптимальной концентрации

препаратов в крови в течение суток необходим 4-кратный прием каптоприла и однократный (иногда

двукратный) прием всех других и-АПФ.


В таблице приведены наиболее распространенные ингибиторы АПФ с указанием их дозировок.
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
Таблица 1
ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ И ДОЗЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ
Препарат    Торговое название Доза (мг) и кратность приема

Каптоприл   Капотен          75-100 в 3 приема          

Эналаприл   Ренитек          5-10-20 в 1-2 приема       

Рамиприл    Тритаце          2,5-5 однократно           

Периндоприл Престариум       4-8 однократно             

Цилазаприл  Инхибейс         2,5-5 однократно           

Фозиноприл  Моноприл         10-20 однократно           

Квинаприл   Аккупро          20-40 однократно           

Трандолаприл Гоптен           2-4 однократно             

Лизиноприл  Принивил         10-40-80 однократно        

Беназеприл  Беназеприл       10-20-40 однократно        
Механизм действия ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента
Механизм действия всех и-АПФ сводится к ингибиции образования фермента, известного под

двумя различными названиями - ангиотензин-превращающий фермент и кининаза II. Полная

идентичность этих двух ферментов в настоящее время подтверждена.
Физиологические эффекты ангиотензин-превращающего фермента двояки. С одной стороны, он

превращает ангиотензин I в ангиотензин II, являющийся одним из самых мощных гормонов-

вазоконстрикторов. С другой стороны, будучи кининазой II, разрушает кинины - тканевые

сосудорасширяющие гормоны. Соответственно фармакологическая ингибиция фермента приводит к

блокаде системного и органного синтеза ангиотензина II и к накоплению в циркуляции и тканях

кининов.
Влияние ингибиторов АПФ


на системную артериальную гипертензию
Ингибиторы АПФ снижают повышенное АД при артериальной гипертензии любого генеза. При

почечной артериальной гипертензии, так же как и при эссенциальной артериальной гипертонии,

снижение АД выявляется уже в первые сутки после назначения препарата. После приема капотена,

ингибитора АПФ 1-го поколения, гипотензивный эффект развивается через 40-60 мин., достигает

своего максимума через 1,5-2 часа и через 4 часа практически исчезает. При применении препаратов

2-го поколения повышенное АД снижается в течение первых 4-5 часов, и этот эффект сохраняется до


Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
10-18 часов. В среднем максимальный уровень снижения АД (как систолического, так и

диастолического) от приема первой дозы составляет 15-20 мм рт. ст.


Стойкий гипотензивный эффект при лечении и-АПФ достигается не ранее чем через 1-2 месяца

приема препарата. Учитывая феномен дозозависимости, лечение и-АПФ начинают с малых доз,

которые назначают в течение первых 2-3 недель; при отсутствии необходимого гипотензивного

эффекта дозу препарата постепенно увеличивают, доводя ее до максимальной.


При недостаточном эффекте максимальной дозы и-АПФ комбинируют с другими

гипотензивными препаратами, в числе которых на первом месте стоят диуретики. Эффективны

комбинации и-АПФ с блокаторами кальциевых каналов, с бета-блокаторами, с альфа-блокаторами.

При трудноконтролируемой АГ возможны комбинации 2-3 и более гипотензивных препаратов.


В наших наблюдениях у подавляющего большинства больных хроническим гломерулонефритом

с умеренной артериальной гипертензией АД полностью нормализовалось через 1 месяц лечения и-

АПФ 2-го поколения - эналаприлом (ренитеком), равно как и при лечении рамиприлом (тритаце) или

фозиноприлом (фозинормом), и сохранялось в пределах нормальных значений в последующие 6 и 12

месяцев наблюдения.
Наряду с коррекцией АД более чем у одной трети больных мы обнаружили положительную

динамику картины глазного дна; первые признаки улучшения выявлялись к 3-6 месяцам лечения.


Имеет место определенная дозозависимость гипотензивной реакции в ответ на и-АПФ. Так,

однократная доза ренитека в 40 мг более эффективна, чем доза в 10 мг. При этом доза в 20 мг

ренитека, разделенная на 2 приема (10 мг x 2 раза в сутки), была более эффективной, чем доза в 20 мг,

примененная 1 раз в день.


Следует иметь в виду, что у больных с диффузными заболеваниями почек и-АПФ не изменяют

исходно нормального АД.


Длительная монотерапия и-АПФ больных с нефропатиями, исходно не имевших системной

артериальной гипертензии, как правило, не приводит к значимому снижению систолического,

диастолического и среднединамического АД. В наших наблюдениях при лечении и-АПФ 2-го

поколения умеренно выраженная гипотония развилась у 6,7% больных, исходно имевших

артериальную гипертензию, и у 7% больных с исходной нормотонией. Гипотония полностью

корригировалась снижением дозы препарата вдвое. Отмены препарата не потребовалось ни в одном

случае.
Влияние ингибиторов АПФ
на внутрипочечную гемодинамику
В клинических условиях нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием

внутрипочечной гипертензии и гиперфильтрации оценивают по величине фильтрационной фракции

(ФФ) и состоянию почечного функционального резерва (ПФР). ФФ представляет собой процентное

отношение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) к величине почечного плазмотока. У здоровых

лиц величина ФФ составляет 20%. Выявление значений ФФ более 22% расценивают как состояние

внутрипочечной гипертензии.


Другим клиническим показателем состояния внутрипочечной гемодинамики является ПФР. Под
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
ПФР понимают способность почек отвечать повышением СКФ на воздействие определенного

стимула (на пероральную нагрузку белком, инфузию допамина, аминокислот и других веществ). У

здоровых лиц прирост СКФ в ответ на стимуляцию составляет от 10 до 60%, что свидетельствует о

сохранном ПФР и отсутствии внутриклубочковой гипертензии. Отсутствие увеличения СКФ или ее

снижение в ответ на стимуляцию (ПФР < 5%, включая отрицательные его значения) указывает на

истощение ПФР. Это означает, что все имеющиеся нефроны работают в условиях внутриклубочковой

гипертензии и дополнительная стимуляция уже не может повысить фильтрующую способность

клубочков. Таким образом, истощение ПФР рассматривают как эквивалент внутриклубочковой

гипертензии, а соответствующие ему значения СКФ - как гиперфильтрацию.
В нефрологической клинике нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием

внутрипочечной гипертензии и гиперфильтрации часто осложняют течение болезни.

Внутрипочечная гипертензия может развиваться на самых ранних стадиях заболевания, определяется

у 50% больных с сохранной функцией почек при сроках заболевания более 2-3 лет и выявляется более

чем у 80-90% больных с признаками почечной недостаточности. Как уже указывалось ранее, эти

нарушения внутрипочечной гемодинамики являются одними из ведущих факторов быстрого

прогрессирования почечной патологии. В этой связи принципиальным является максимально ранняя

фармакологическая коррекция этих нарушений.


Ингибиторы АПФ являются средствами выбора в этой ситуации, т.к. в настоящее время и-АПФ

и блокаторы рецепторов Анг-II являются единственной группой фармакологических препаратов,

способных корригировать внутриклубочковую гипертензию. В наших исследованиях это

подтверждалось значимым ростом ПФР у больных с исходными нарушениями внутрипочечной

гемодинамики. В сроки от 3 до 6 месяцев непрерывного лечения и-АПФ восстановление исходно

отсутствующего ПФР выявлено нами у 77% больных. О нормализации нарушенного

внутрипочечного кровообращения может свидетельствовать также снижение величины ФФ.
Влияние ингибиторов АПФ на протеинурию
В настоящее время убедительно доказаны антипротеинурические свойства препаратов данной

группы при хронических диффузных заболеваниях почек. Способность и-АПФ снижать протеинурию

в первую очередь определяет нефропротективную значимость препаратов этой группы. Это связано с

тем, что в настоящее время величина протеинурии и длительность ее персистирования

рассматриваются в качестве важнейших самостоятельных и независимых факторов прогрессирования

почечной недостаточности. Антипротеинурические свойства и-АПФ развиваются, как правило, к 3

месяцу лечения препаратом. Реже отмечают отсроченный антипротеинурический эффект, когда

снижение протеинурии развивается на 4-6 месяце от начала его применения. Важно иметь в виду,

что постепенное снижение протеинурии сохраняется на протяжении всего последующего срока

лечения и-АПФ.


Обращает на себя внимание прямая зависимость выраженности антипротеинурического

эффекта от потребления больным поваренной соли. Максимальное антипротеинурическое действие

развивается на фоне низкосолевой диеты - т.е. потреблении соли до 5 г в сутки. На фоне нормального

или повышенного потребления соли (10-15 г и более NaCl в сутки) антипротеинурические свойства

препарата теряются и может наблюдаться даже рост протеинурии. Таким образом, обязательным

условием для снижения протеинурии при лечении и-АПФ является ограничение соли в диете до 5 г

в сутки.
Механизм антипротеинурического действия и-АПФ связывают с нормализацией
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
внутрипочечной гемодинамики и с ингибицией локально-почечного ангиотензина II, способного

прямо влиять на проницаемость клубочкового фильтра.


Влияние ингибиторов АПФ
на функциональное состояние почек
Влияние и-АПФ на уровень креатинина крови и скорость клубочковой фильтрации (СКФ)

неоднозначно и зависит от исходного патофизиологического состояния нефрона. При исходно

сохранном его состоянии и-АПФ увеличивают почечный кровоток, не изменяют либо несколько

снижают креатинин крови и не изменяют либо несколько увеличивают СКФ. В наших наблюдениях

длительная монотерапия и-АПФ второго поколения (ренитеком, тритаце, моноприлом) больных

хроническим нефритом с сохранной либо умеренно сниженной функцией почек (креатинин крови не

превышал 3,2 мг%) привела к снижению креатининемии и некоторому возрастанию СКФ.
Однако следует иметь в виду, что в самом начале применения и-АПФ может развиться нерезкое

(до 20% от исходного уровня) временное угнетение почечных функций с незначительным ростом

креатинина крови и падением СКФ. Эта ситуация связана с перестройкой внутрипочечной

гемодинамики под влиянием и-АПФ.


Как правило, примерно через неделю лечения, т.е. когда процесс перестройки внутрипочечной

гемодинамики полностью завершен, происходит полное восстановление почечных функций. Эта

ситуация не требует отмены ингибиторов АПФ.
В то же время сохраняющееся на протяжении 7-14 дней после начала терапии и-АПФ

нарастание креатинина крови, падение СКФ и увеличение К в крови являются показаниями для

отмены либо резкого снижения лечебной дозы препарата.
К факторам риска снижения почечных функций следует отнести пожилой и старческий возраст

пациентов. У пожилых больных исходно имеет место возрастное снижение почечных функций,

адаптационные процессы у них снижены, при лечении и-АПФ чаще развивается гипотония. Все

перечисленное требует снижения терапевтической дозы и-АПФ и более тщательного контроля за

состоянием почечных функций у этой категории больных. При развитии функциональных

расстройств и гипотонии и-АПФ следует отменять.


Особого внимания требует к себе терапия и-АПФ у больных с почечной недостаточностью. У

этого контингента больных резко замедлена скорость выведения лекарственного вещества из

организма, в связи с чем лечебная доза препаратов, выводимых из организма только или

преимущественно почками, должна быть снижена. К таким препаратам относят каптоприл,

эналаприл и рамиприл. Показано, что через 12 часов после приема 10 мг ренитека у больных с

умеренной почечной недостаточностью концентрация препарата в крови была в 4 раза выше, чем у

лиц с сохранной функцией почек. В этой связи при скорости клубочковой фильтрации ниже 40-30

мл/мин. рекомендуют снижать дозу препарата в 1,5-2 раза. При печеночном пути элиминации и-

АПФ снижения дозы не требуется. Типичными представителями этой группы препаратов являются

трандолаприл (гоптен) и фозиноприл (фозинорм, моноприл).


У подавляющего большинства больных скорригированная на степень почечной

недостаточности терапия и-АПФ оказывает благоприятное влияние на почечные функции. В наших

наблюдениях у больных со средним уровнем креатинина крови в 1,9 +/- 0,4 мг% (максимально 3,5
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
мг%) через 1-1,5 года лечения и-АПФ мы наблюдали снижение уровня креатининемии

соответственно до 1,7 +/- 0,3 мг% и 1,6 +/- 0,3 мг%.


В настоящее время проведено достаточное количество многоцентровых плацебо-

контролируемых исследований по применению и-АПФ у больных с почечной недостаточностью.

Выявлено, что даже на фоне снижения СКФ до 20 мл/мин. лечение больных и-АПФ способно

замедлять прогрессирование почечной недостаточности и отдалять сроки лечения диализом или

трансплантацией почки. Приводятся данные, что при применении и-АПФ у больных с умеренной

почечной недостаточностью длительность додиализного периода увеличивается примерно на 5 лет.


Вместе с тем в нефрологической клинике встречаются ситуации, когда фильтрационная функция

почек поддерживается только за счет адаптационных механизмов, которые проявляются

выраженным спазмом выносящей артериолы. К таким ситуациям относят следующие:
- наличие стеноза почечной артерии обеих почек;
- наличие стеноза почечной артерии единственной почки (в том числе трансплантированной

почки);
- сочетание почечной патологии с выраженной сердечной недостаточностью;


- хроническая почечная недостаточность, длительно леченная диуретиками и с развившейся

гиповолемией.


Назначение в этих случаях и-АПФ с их способностью расслаблять выносящую артериолу может

осложниться ростом креатинина крови, падением клубочковой фильтрации вплоть до развития

острой почечной недостаточности.
В этой связи все вышеперечисленные ситуации являются строгими противопоказаниями для

назначения и-АПФ.


Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, т.к. их применение во втором и третьем

триместрах приводит к гипотензии плода, порокам его развития и гипотрофии, почечной

недостаточности и в 1/4 случаев - к смерти новорожденных.
Побочные свойства ингибиторов АПФ
Ингибиторы АПФ рассматривают как относительно безопасную группу лекарственных

препаратов, обладающих небольшим количеством побочных воздействий.


Среди побочных явлений различают:
- обусловленные блокадой АПФ (гипотония, почечная недостаточность, гиперкалиемия);
- обусловленные механизмом действия - активацией системы простагландинов и кининов

(кашель, ангионевротический отек);


- побочные эффекты с неизвестным механизмом действия (нарушение вкуса, экзантема,

повреждение костного мозга).


Наиболее частыми осложнениями терапии и-АПФ являются кашель и гипотония. Частота

развития кашля, по данным отдельных исследователей, достигает 25-30%. Кашель может возникать


Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
на различных сроках лечения препаратом - как на самых ранних, так и спустя 20-24 месяца от начала

терапии. Механизм возникновения кашля связывают с активацией кининов и простагландинов.

Основанием для отмены и-АПФ при появлении кашля является значимое ухудшение качества жизни

больного.


Более тяжелым осложнением терапии и-АПФ является развитие гипотонии. В наших

исследованиях гипотония выявлялась в 6,7% случаев. Риск возникновения гипотонии высок у

больных с застойной сердечной недостаточностью, особенно в пожилом возрасте; при

злокачественной высокорениновой артериальной гипертензии, при реноваскулярной артериальной

гипертензии.
Важным для клиницистов является возможность прогнозирования развития гипотонии в

процессе применения препаратов.


С этой целью оценивают гипотензивный эффект первой малой дозы и-АПФ: 12,5 мг капотена,

2,5 мг эналаприла (ренитека, энапа), 1,25 мг рамиприла (тритаце), 1-2 мг периндоприла

(престариума). Выраженная гипотензивная реакция на эту дозу прогнозирует развитие гипотонии в

ходе длительной терапии препаратом. В случае отсутствия выраженной гипотензивной реакции риск

развития гипотонии при дальнейшем лечении значимо снижается. Механизм развития гипотонии

связывают с выраженной дилатацией вен.


Достаточно частым осложнением лечения ингибиторами АПФ является головная боль и

головокружения, наблюдающиеся, по данным больших статистик, соответственно в 4,8% и 4,6%. Эти

осложнения, как правило, не требуют отмены препарата. Не более чем в 2% случаев отмечают

развитие аллергических реакций - ангионевротического отека, крапивницы.


Таким образом, на основании собственного опыта и обобщенных данных литературы следует

заключить, что ингибиторы АПФ можно рассматривать в качестве препаратов выбора для

профилактики прогрессирования хронических заболеваний почек. Нефропротективный эффект их

определен выраженным гипотензивным действием препаратов, их способностью корригировать

внутрипочечную гемодинамику и снижать протеинурию. Благоприятное воздействие и-АПФ на

функцию почек расширяет показания к использованию этой группы препаратов в нефрологии.


Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
Каталог: law -> zdravoohranenie--fizicheskaja-kultura-i-sport--turizm -> zdravoohranenie
zdravoohranenie -> Утверждены Минздравом СССР лабораторная диагностика хламидиозов
zdravoohranenie -> Рекомендации по организации рационального и диетического питания в санаториях-профилакториях
zdravoohranenie -> Вопросы клиники, диагностики, лечения, экспертизы трудоспособности и организации медицинской помощи при интоксикации бензолом
zdravoohranenie -> Методические рекомендации по сопоставлению классификаций болезней, травм и причин смерти седьмого, восьмого и девятого пересмотра
zdravoohranenie -> Методические рекомендации инструктивно-методические рекомендации подготовлены кафедрой инфекционных болезней
zdravoohranenie -> Наставление по лечению и профилактике болезней, вызываемых простейшими кишечника


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница