Проблема атеросклероза: долгий путь к статинам



Скачать 133.37 Kb.
Pdf просмотр
Дата09.10.2017
Размер133.37 Kb.
Просмотров20
Скачиваний0
: public -> files -> library
library -> «Ранняя диагностика острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи» профессор К. Ю. Николаев фгбу «нии терапии и профилактической медицины»
library -> Боль в спине Косивцова Ольга Владимировна к м. н
library -> Тревожные расстройства в практике терапевта

ПРОБЛЕМА АТЕРОСКЛЕРОЗА
ДОЛГИЙ ПУТЬ К СТАТИНАМ
Профессор Марцевич Сергей Юрьевич
Государственный научно-исследовательский центр профилактической
медицины
Национальное общество доказательной фармакотерапии
Белгород, 13 марта 2014 г.

Конфликт интересов
Нет

Атеросклероз

Термин был впервые использован Marchand в 1904 г. для
обозначения специального типа артериосклероза.

«Атеро», греч. – густая каша».

Под атеросклерозом понимали процесс аморфной
аккумуляции липидов в интиме артерий.

Попытки воспроизвести атеросклероз в эксперименте с
помощью повреждающих артерии веществ
(адреналина, дигиталиса, хлорида бария, патогенных
бактерий) не давали результата.
История изучения атеросклероза г. А. Игнатовский
;1908 г. –
С.Салтыков

вызывали в эксперименте атеросклероз, скармливая кроликам пищу, содержащую мясо, молоко или яйца г. –
Н.Аничков, С.Халатов
– вызвали в эксперименте на кроликах типичные атеросклеротические повреждения, скармливая кроликам чистый холестерин.

Роль Н.Н.Аничкова

25 октября 1912 года 26
-
летний ученый выступил на заседании общества русских врачей с
докладом, обобщавшим результаты серии экспериментов, проведенных в стенах
академии группой под его руководством. В этот день публике впервые была
представлена новаторская холестериновая теория атеросклероза.

В ходе экспериментов в пищу кроликам в больших количествах добавлялся холестерин,
растворенный в растительном масле. Подопытные животные быстро умирали, и причина
смерти, определявшаяся по результатам вскрытия, была общей для всех особей —
закупорка кровеносных сосудов сердца. Аничков отметил, что общая клиническая картина
практически совпадала стой, которая наблюдалась у людей, страдающих
атеросклерозом: стенки коронарных сосудов животных имели повреждения, сходные с
повреждениями кровеносных сосудов пациентов с этим заболеванием. Аничков делает
однозначный вывод
причиной возникновения атеросклеротических бляшек на стенках
сосудов являются отложения холестерина, проникающего внутрь стенок. Этот постулат
становится краеугольным камнем будущей теории.

Открытие 77
-
го конгресса Европейского общества
по атеросклерозу (2008 г, Стамбул)

Лекция по атеросклерозу на конгрессе
в Хельсинки, 2007 г.

Н.Н.Аничков
«Без холестерина нет атеросклероза!»
Никола́й Никола́евич Ани́чков (21 октября
(
3 ноября,
Санкт-Петербург
, Российская империя декабря 1964
, Ленинград, СССР) — генерал-лейтенант медицинской службы (1943), доктор медицинских наук
(1912), профессор (1920), академик АН (1939) и АМН (1944) СССР, президент
АМН СССР, член 9 зарубежных научных академий и Королевских научных обществ.
Лауреат Сталинской премии
1-й степени
(1942). Среди наград три ордена Ленина, а также ордена Красного Знамени, Трудового Красного Знамени, Отечественной войны й степени, Красной Звезды, около 20 медалей
СССР.

Значительная индивидуальная
вариабельность уровня холестерина в крови
в ответ на диету, богатую жиром

Почему великие открытия в
области атеросклероза мало кого
интересовали дох гг. ХХ века ?

Эпидемиология
1900 – Сердечно-сосудистая смертность составила
менее 10% от всех смертей в мире
2000 – Сердечно-сосудистая смертность стала
причиной 50% смертей в развитых странах и 25%
смертей - в развивающихся
2020 - Ожидается до 25 млн. смертей от ССЗ
ежегодно
- ССЗ превратятся в ведущую причину смерти,
обойдя инфекционные болезни
- каждая третья смерть будет от ССЗ

Данные об уровнях смертности в разных странах на
(ССЗ,ИБС,ОНМК, суммарная)
Heart Disease and Stroke
Statistics, 2014 Update

Фремингемское исследование
Ни один из факторов не
продемонстрировал своей
ведущей роли.
Уровень холестерина был выше
среди курильщиков….

Relationship Between Cholesterol and
CHD Risk: Framingham Study
Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4–12.
0
25
50
75
100
125
150
<204
(<5.3)
205–234
(5.3–6.1)
235–264
(6.1–6.8)
265–294
(6.8–7.6)
>295
(>7.6)
CH
D
incide
nce
pe
r
10
00
Serum total cholesterol, mg/dL (mmol/L)

Relationship of Serum Cholesterol to
Mortality: Seven Countries Study
Verschuren WM et al. JAMA 1995;274(2):131–136.
35
Serum total cholesterol, mmol/L (mg/dL)
30 25 20 15 10 5
0
Deat h rat e from
CH
D/1 0
0 0
me n
2.60
(100)
3.25
(125)
3.90
(150)
4.50
(175)
5.15
(200)
5.80
(225)
6.45
(250)
7.10
(275)
7.75
(300)
8.40
(325)
9.05
(350)
Northern Europe
United States
Southern Europe, inland
Southern Europe, Mediterranean
Japan
Serbia

Как только роль повышения холестерина в
крови в патогенезе сердечно-сосудистых
заболеваний стала очевидной, стали
предприниматься попытки снизить уровень
холестерина с помощью различных
вмешательств с целью улучшения прогноза
жизни

Исследования по лечению атеросклероза
Исследова
-
ние
К
-
во
больных
Лечение
Результат
LA Veterans
Study
846
диета
13%
↓ общего ХС
недостов. ↓ корон.событий
Oslo Trial
1232
диета, отказ от
курения
13%
↓ общего ХС
47% ↓ ИМ
Leiden Trial
39
диета
↓ новых изменений в КА
Stockholm
Study
555
диета, ниацин,
клофибрат
↓ смертности от ИБС
WHO
15 745
клофибрат
↓ нефатального ИМ
↑ на 25% смертности в группе
клофибрата
CDP
8 341
ниацин, эстроген,
клофибрат,
декстротироксин
↓ нефатального ИМ (ниацин)
Существенные побочные
эффекты
CPPT
3 806
холестирамин
существенное ↓ коронарных
событий
Helsinki
4081
гемфиброзил
существенное ↓ коронарных
событий

Исследования по немедикаментозному
контролю факторов риска
Oslo Study Diet and Antismoking Trial
1,232 здоровых мужчин, возраст 40 - 49 лет, с высоким риском ИБС, общий холестерин 7.5 - 9.8 ммоль/л. 80% - курильщики (вначале исследования) у всех АД менее 150 mm Hg. Все больные были рандомизированы в группу вмешательства или в группу контроля.
Группе вмешательства было рекомендовано отказаться от курения и снизить холестерин (диета).
Наблюдение – 96-108 мес.
Результаты:
В основной группе -Снижение общего холестерина – Снижение триглицеридов – Отказ от курения – 45%.
Конечные точки: частота инфаркта миокарда и внезапной смерти в основной группе была на 4,7% ниже, чем в контрольной (
р=0,028
).

Нерандомизированное исследование.
Длительное назначение клофибрата и/или
никотиновой кислоты в сочетании с диетой у 28
больных ИБС приводило к существенному
уменьшению прогрессирования атеросклероза (по
сравнению с контрольной группой) поданным
повторных КАГ.

Не следует ли наложить мораторий на холестерин
снижающие препараты ?
Диета действует не хуже лекарств,
но более безопасна, особенно в
отношении некардиологических
заболеваний

Основные классы гиполипидемических препаратов
Препараты
Действие на
липиды
Побочные эффекты
Противопока
-
зания
Влияние на
прогноз
Статины
ЛНП ↓18
-55%
ЛВП ↑ 5
-15%
ТГ ↓
7-30%
Миопатия, повышение
трансаминаз
Острые или
хронич
.
заболевания
печени
Уменьшение общей
смертности, ИБС,
инсульта
Секвестранты
жирных к
-
т
ЛНП ↓15
-30%
ЛВП ↑ 3
-5%
ТГ неизм Диспепсия, снижение
абсорбции других
препаратов
ТГ
>400
мг/дл
Уменьшение
смертности от ИБС
Никотиновая
кислота
ЛНП ↓5
-25%
ЛВП ↑ 15
-35%
ТГ ↓
20-50%
Чувство жара,
гипергликемия, подагра,
диспепсия,
гепатотоксичность
хронич
.
заболевания
печени, подагра,
СД, язвенная б
-
нь
Уменьшение
коронарных событий
Фибраты
ЛНП ↓
5-20%
ЛВП ↑ 10
-20%
ТГ ↓
20-50%
Диспепсия, камни ж.п.,
миопатия
Нарушение ф
-
ции
печени и почек
Уменьшение
коронарных событий
Блокаторы
обратного
всасывания
холестерина
ЛНП ↓
15%,
ЛВП, ТГ – не
изм
.
Диспепсия
?
Пока неизвестно ↓
15%,
ЛВП ↑ 50
-60%
Повышение АД
?
Увеличение общей
смертности
Ингибиторы
синтеза АроВ
(
мипомерсен
)
ЛНП ↓
28-36%
Гриппоподобный с
-
м
,
тошнота, головные боли,
воспалительные
явления вместе
введения
В наст. время
показан только
для лечения
наследственных
ГЛП
?

Статины – ингибиторы 3-гидрокси-3- метилглутарил коэнзима А (HMG-CoA).

4S: Scandinavian Simvastatin Survival Study
Purpose
To determine whether simvastatin reduces morbidity and mortality in patients with high total cholesterol who have angina or previous myocardial infarction
Reference
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet
1994:344:1383–9.

4S: Scandinavian Simvastatin Survival Study
- RESULTS continued -
Years after randomization
Proportion alive
0 0
1 2
3 4
5 6
0.85 0.80 0.95 0.90 1.00
All-cause mortality
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994;344:1383–89.
Placebo
Simvastatin
(RR = 0.7, P=0.0003)
Агрессивная снижающая липиды терапия в сравнении с ангиопластикой у болных со стабильной коронарной болезнью сердца
N Engl J
Med
1999;
341:70-76

Острый инфаркт миокарда. Острый
коронарный синдром

Данные исследования
PROVE IT - TIMI :
интенсивное снижение
уровня липидов при остром коронарном синдроме приводило
к существенному снижению смертности (по сравнению с
менее интенсивным снижением)

Артериальная гипертония

0
1
2
3
4
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
Годы
Ку
му
л
я
ти
в
н
ая
ч
ас
то
та
(
%
)
36% снижение
Первичные конечные точки нефатальный ИМ и фатальная ИБС
HR = 0.64 (0.50-0.83)
Аторвастатин
10
мг
Число событий
100
Плацебо
Число событий
154
p=0.0005
Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149
-58

Профилактика мозгового инсульта

Исследование SPARCL
(The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels).

Таким образом, назначение аторвастатина в высокой
дозе (80 мг) способствует достоверному снижению
вероятности

повторного ишемического инсульта - на 16%;

преходящей ишемической атаки – на 26%;

основных коронарных событий – на 35%

Сахарный диабет

Исследование CARDS (Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study)

Сердечная и почечная
недостаточность

Статины при сердечной недостаточности
Исследования
CORONA, GISSI – HF
не выявили
положительного влияния статинов (розувастатина) на
вероятность сердечно-сосудистых осложнений у
больных с сердечной недостаточностью
Статины при почечной
недостаточности
Исследование
AURORA
не выявило влияния статина
(розувастатина) на прогноз жизни при почечной
недостаточности у больных, находящихся на гемодиализе

Безопасность лечения
статинами

© 2006 National Lipid Association
Статины и безопасность печени:
Бессимптомное повышение аминотрансфераз
Часто встречается в клинической практике
Является класс
-
эффектом статинов
Уровень аминотрансфераз
>3
выше верхней границы нормы
(
ВГН
)
1
Возникает
<1%
больных при терапии любым статином.
Возникает
2-3%
больных, принимающих
80mg
аторвастатина или любого другого статина
в комбинации с эзетимибом.
Обычно является преходящим (исчезает в
70%
случаев несмотря на продолжение
терапии статинами).
Частота этого явления примерно такая же, как при приеме
плацебо (данные мета
-
анализа)
2
Изолированное повышение уровня аминотрансфераз
,
в
отсутствие повышения уровня билирубина
,
не является
индикатором повреждения печени или ее дисфункции
1
Package inserts
2
de Denus S et al. Pharmacotherapy. 2004;24:584-591
3
Chalasani N. Gastroenterology. 2004;126:1287-1292

© 2006 National Lipid Association
Статины и безопасность печени
:
печеночная недостаточность
Описаны очень редкие случаи печеночной
недостаточности на фоне терапии статинами.
Частота печеночной недостаточности составляет
0.5

1
случая на
100 000
пролеченных в год
статинами.
Это примерно соответствует частоте развития
печеночной недостаточности в популяции.
Механизм неизвестен
:
Возможно является проявлением улиц, предрасположенных к
этому
Возможно является идеосинкразией – часто встречается и при
применении других лекарств – изониазида и пр.
Cohen DE et al. Am J Cardiol. 2006;97:77C-81C
Guyton JR. Am J Cardiol. 2006;97:95C-97C
Tolman KG. Am J Cardiol. 2002;89:1374-1380

© 2006 National Lipid Association
Побочные действия со стороны мышц
При применении статинов существует небольшой,
но реальный риск развития миопатии.
Он увеличивается пропорционально дозе статина..
Миотоксичность проявляется рядом нарушений со
стороны мышц
– Миопатия проявляется небольшими нарушениями со стороны мышц, включая повышение уровня КФК.
• Частота возникновения –
5 случаев на
100,000
пролеченных статинами больных в год Рабдомиолиз – тяжелое повреждение мышц, сопровождающееся миоглобинурией и другими нарушениями.
• Возникает в
1.6 случаев на 000 пролеченных статинами больных в год.
Gotto AM Jr. Am J Cardiol. 2006;97:3C-5C
Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97:52C-60C

© 2006 National Lipid Association
Рекомендации
Миопатия

Рабдомиолиз
*Выраженные мышечные симптомы при К
K <10
раз ВГН могут
рассматриваться как миопатия

К
K
уровень
<10
раз ВГН может достигаться в зависимости
от временных взаимоотношения
Жалобы на миалгию
,
слабость
,
судороги
CK >10
раз ВГН
(
желательно повторно
)
+
К
K >10,000 IU/L
ИЛИ
КК
>10
раз ВГН

повышение
сывороточного креатинина
или необходимость в.в.
гидратации
+
McKenney JM et al. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94C

© 2006 National Lipid Association
Сообщения о фактах фатального
рабдомиолиза при назначении статинов в
США*
*Since the product launch;

rounded to the nearest million
Variable
Lova
Prava
Simva
Fluva
Atorva
Total
Число случаев
фатального
рабдомиолиза
19
3
14
0
6
73
Число
назначения
(
миллионов

)
99
81
116
37
140
484
Частота
(
на
1
миллион
назначений
)
0.19
0.04
0.12
0
0.04
0.15
Staffa JA et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540
Ceriva
31
10
3.16

Применение статинов не увеличивает риск рака
J.Am.Coll.Cardiol 2011;58:530-537

FDA ограничивает применение высоких доз симвастатина

Ограничение FDA на применение высоких
доз симвастатина

FDA рекомендовала врачам ограничить применение
высоких доз симвастатина (80 мг).

Симвастатин не рекомендуется применять совместно с
рядом препаратом (эритромицин, гемфиброзил,
циклоспорин и др.).

Симвастатин не рекомендуется применять в дозе,
превышающей 20 мг, у больных, получающих
одновременно амиодарон, амлодипин, дилтиазем,
верапамил, ранолазин.
Эти ограничения основаны в первую очередь на
результатах исследования SEARCH

Статины и риск развития сахарного диабета
объединенный мета-анализ рандомизированных
исследований со статинами
Заключение:
терапия статинами незначительно увеличивает риск развития сахарного
диабета, однако этот риск невысок как в абсолютных значениях, таки при
сравнении с уменьшением коронарных событий вызываемым статинами].
Клиническая практика у больных с умеренными высоким сердечно-
сосудистым риском или с уже имеющимися сердечно-сосудистыми
заболеваниями не должны изменяться.

Новые рекомендации по лечению
атеросклероза

Основные рекомендации по
терапии статинами для
предотвращения
атеросклеротических сердечно-
сосудистых заболеваний

Алгоритм терапии статинами у
больных с клиническими признаками
ССЗ

Алгоритм назначения статинов

Не существует убедительных доказательств того, что
добавление других препаратов к терапии статинами
способно улучшить отдаленный результат терапии

Заключение

На сегодняшний день очевидно, что снижение
уровня холестерина ЛНП – единственный
надежный путь к вторичной профилактике
сердечно-сосудистых осложнений у больных
заболеваниями, связанными с атеросклерозом.

Статины – наиболее эффективные и безопасные
препараты для достижения этой цели.

Есть ли альтернатива статинам ?

Как статины используются в настоящее время в
повседневной клинической практике ?

www.cardiodrug.ru
Независимый сайт для практикующих врачей


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

войти | регистрация
    Главная страница


загрузить материал