Процессы ацилирования в химической технологии бав



Скачать 166.34 Kb.
Дата02.05.2016
Размер166.34 Kb.

Процессы ацилирования в химической технологии БАВ


Ацилированием называют процесс введения ацильной группы в молекулу органического соединения вместо атома водорода или металла. Различают С-, N- и О- ацилирование.



Ацилирующими агентами являются ацильные соединения общей формулы R-CO-Y, где R = алкил, арил, гетероциклический радикал; Y – уходящая группа = Hlg, R-COO-, OH, OR, NH2, NHR, NR2, а также N3. Кроме этого в качестве ацилирующих агентов используются кетен, дикетен и др.

Ацильная группа вводиться в молекулу органического вещества как с целью временной защиты лабильной группы (чаще всего –NH2), так и с целью изменения углеродного скелета молекулы и придания веществу новых свойств.

Ацилирование является одним из наиболее распространенных процессов в синтезе лекарственных веществ и витаминов, а также в синтезе пролекарств. Многие пролекарства содержат ацильные группы. В организме по мере деацилирования образуются вещества с большей биологической активностью, которые не могут быть введены в организм сразу в большой дозе из-за токсичности или по иным причинам.

Ацилирование по атому углерода (С-ацилирование)


1. С-Ацилирование аренов по Фриделю-Крафтсу - синтез ароматических кетонов - по механизму и способам осуществления родственно алкилированию по Фриделю-Крафтсу.



Механизм реакции - электрофильное замещение, но в отличие от реакции алкилирования - необратимое.



Катализаторы ацилирования - те же вещества, что и при алкилировании: протонные и апротонные кислоты, оксид алюминия, силикогель и др..

Механизм образования электрофильных частиц:


В результате взаимодействия катализатора с ацилирующими агентами образуются электрофильные частицы:

- Во-первых, биполярный комплекс, который является более слабым, но более вероятным реагентом, чем свободный ацилий-катион.

- Во-вторых, катионы ацилия [RC=ORCO], которые значительно стабильнее, чем алкилкатионы (за счет более равномерного распределения электронного облака по частицы). Соли ацилия выделены и охарактеризованы. Примером может служить борфторид ацетилия CH3COBF4-. Их генерируют как кислоты Льюиса, так и минеральные кислоты. Органические кислоты в среде минеральных кислот превращаются в ионы ацилия практически нацело.

Кислоты Льюиса: во-первых, образуют активные частицы; а во-вторых, взаимодействуют с образовавшимся кетоном, и таким образом выводятся из сферы реакции вместе с продуктом:



  • поэтому количество кислоты Льюиса должно быть не менее 1 моль на моль субстрата.

Если по каким-либо причинам кетон остается в сфере реакции, он образует с катализатором или ацилий катионом вторичную электрофильную частицу, способную взаимодействовать с субстратом, что приводит к образованию побочных продуктов реакции:



В отличие от алкилирования ацилирование аренов не сопровождается полиацилированием, т.к. образующийся кетон менее активен, чем субстрат, и перегруппировками, т.к. ацилий катион более стабилен, чем алкил катион, а реакция необратимая. Однако, при разветвленном радикале может отщепляться СО и образующийся при этом карбокатион не ацилируует, а алкилирует арен:




А) С-ацилирование аренов хлорангидридами кислот широко применяется в синтезе лекарственных веществ. Хлорангидриды кислот - самые активные ацилирующие агенты, но и самые дорогие и токсичные.

Условия реакции (температура, время, катализатор) зависят от активности субстрата и хлорангидрида.

- При активном субстрате и хлорангидриде ацилирование аренов можно вести и без катализатора:



- Однако чаще всего синтез кетонов осуществляют в присутствии сильного катализатора - хлорида алюминия - при низких температурах:





- При использовании хлорида цинка, реакция идет в более жестких условиях. Так, в производстве отечественного транквилизатора феназепама п-броманилин сначала ацилируют по аминогруппе при 100-160°С, а затем в реакционную массу загружают хлорид цинка и поднимают температуру до 190-198°С. Продукт выделяют и гидролизуют разбавленной серной кислотой:




Б) С-ацилирование аренов ангидридами кислот встречается значительно реже, т.к. с субстратом реагирует только половина молекулы ацилирующего агента, что является существенным недостатком метода. В связи с этим для ацилирования используют, в основном, уксусный и фталевый ангидриды, как наиболее дешевые и доступные.

- Уксусным ангидридом ацилируют ацидофобные пятичленных гетероциклы с одним гетероатомом, которые под действием сильных минеральных кислот разрушаются. Катализаторами служат протонные кислоты (например, фосфорная) и кислоты Льюиса (хлорид олова IV):





Фталевым ангидридом в присутствии хлорида цинка ацилируют активные арены, например, фенол в синтезе фенолфталеина (индикатор, слабительное средство):

Реакцию проводят при 100-105°С. При этом после реакции ацилирования образовавшийся кетон гидроксиалкилирует вторую молекулу фенола.

При ацилировании менее активных аренов (бензола и его гомологов) используют более активный катализатор. Например, в синтезе бензоилбензойных кислот, которые служат исходным сырьем для синтеза антрахинона и его производных, используют фталевый ангидрид в присутствии хлорида алюминия:



Хлористый алюминий для проведения этой реакции берется в избытке (2-2,5 моль на моль фталевого ангидрида). Реакция имеет большое промышленное значение. Также как бензол, с фталевым ангидридом могут взаимодействовать хлорбензол, толуол, нафталин и т.д.


В) С-ацилирование карбоновыми кислотами из-за их малой активности применяется также редко, как и ангидридами. Примером применения этого метода может служить замыкание антрахинонового кольца в кислой среде в вышеприведенном примере.

Кроме кислот катализатором может быть хлорид цинка (синтез гептилрезорцина):




2. Ацилирование по Гаттерману-Коху - синтез ароматических альдегидов (разновидность С-ацилирования по Фриделю-Крафтсу). Формилхлорид является нестабильным соединением. Однако соответствующий ему ацилий ион образуется при пропускании безводных оксида углерода (II) и хлористого водорода в смесь арена, хлоридов алюминия и меди (I):



В реакцию вступают арены, активность которых в реакциях SE не ниже галогенбензолов (конденсированные полициклические углеводороды, полиалкилбензолы и др.). Фенолы не реагируют. В ароматическое ядро вступает лишь одна формильная группа, почти исключительно в пара-положение к имеющемуся заместителю.

Выход альдегидов при 25-60°С обычно составляют около 50-60%, но с увеличением давления (до 3-9 МПа) он повышаются до 90%.
3. Реакция Вильсмайера - синтез ароматических альдегидов. В качестве ацилирующих агентов используют диметилформамид, фенилметилформамид или N-формилпиперидин. Катализатором является хлорокись фосфора. В случае соединений, чувствительных к кислотам, POCl3 можно заменить хлористым бензоилом:





Субстратами являются ароматические и гетероароматические соединения (в том числе 5-членные ацидофобные гетероциклы), а также олефины с активированным -водородным атомом:





4. Реакция Раймера-Тимана - синтез ароматических о-гидроксиальдегидов из фенолов и хлороформа в щелочном растворе (формилирование через алкилирование). Электрофилом является дихлоркарбен, который образуется при взаимодействии хлороформа со щелочью.



Субстратом могут быть замещенные фенолы с заместителями первого рода, нафтолы и замещенные нафтолы, гидрокси производные хинолина, тиазола и т.п., а также пиррол, индол и подобные гетероциклы:


5. Реакция Кольбе-Шмидта - синтез ароматических гидроксикислот из фенолята и двуокиси углерода (С-ацилирование ангидридом угольной кислоты). В настоящее время считают, что реакция проходит через стадию образования -комплекса:

Процесс проводят в автоклаве, снабженном мощной лопастной мешалкой и специальной рубашкой для обогрева паром высокого давления. Безводный фенолят натрия нагревают до 180°С и под давлением вводят в автоклав двуокись углерода. При этом образуется салицилат натрия.

Кроме фенолов в эту реакцию вступают также и аминофенолы. Таким образом из м-аминофенола получают п-аминосалициловую кислоту (ПАСК):


6. Ацилирование циклоалкенов и алкенов. Электрофильные частицы, образующиеся в условиях реакции ацилирования аренов по Фриделю-Крафтсу, могут взаимодействовать с алкенами и циклоалкенами по механизму электрофильного присоединения. Образующиеся при этом -замещенные карбонильные соединения малоустойчивы, и при определенных условиях отщепляют галогеноводород, воду и т.д. Поэтому при взаимодействии алкенов с ацильными соединениями наряду с продуктами присоединения, образуются и продукты ацилирования:

Во многих случаях продукт присоединения может быть основным:




N-ацилирование


- используют как для получения нового соединения, так и для защиты аминогруппы. Процесс можно изобразить в виде следующей схемы:



Скорость реакции ацилирования и условия ее проведения в значительной мере зависят как от природы ацилирующего агента, так и субстрата.

Реакционная способность ацильных соединений определяется, как от величины положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы, так и от способности уходящей группы уходить. Величина положительного заряда Сгруппы зависит от взаимодействия её электронного облака с электронами уходящей группы и увеличивается при возрастании отрицательного индукционного эффекта и уменьшении положительного эффекта сопряжения.




В связи с этим ацилирующая активность производных карбоновых кислот уменьшается от хлорангидрида к амиду.

А) N-ацилирование хлорангидридами кислот. Хлорангидриды карбоновых кислот самые сильные ацилирующие агенты. Их реакции с аминами необратимы, поэтому реагенты можно брать в стехиометрических соотношениях. Однако хлорангидрид кислоты дорогой, токсичный и агрессивный агент (усложнение технологии), поэтому его, как правило, используют только тогда, когда другие реагенты не дают хороших результатов.

- Для связывания выделяющегося хлористого водорода часто используют основания. Например, ацилирование L-глутаминовой кислоты п-нитробензоилхлоридом ведут при низкой температуре в присутствии гидрокарбоната натрия (синтез фолиевой кислоты):

При получении бензонала ацилирование проводят в присутствии пиридина:



Реже используют щелочь. Например, в синтезе биотина:

- В некоторых случаях хлорангидрид образуется в процессе реакции, как например, при получении диэтиламида никотиновой кислоты

- В синтезах лекарственных препаратов используется и хлорангидриды двухосновных карбоновых кислот, например, в синтезе билигноста используют адипоил (гександиоил) хлорид:



Дихлорангидрид угольной кислоты (фосген), в зависимости от соотношения реагентов и условий проведения реакции, может заменять как оба атома хлора, входящие в его молекулу, так и один:





N-Ацилирование хлорангидридами угольной и аренсульфоновых кислот имеет большое значение в синтезе лекарств.

Метиловый эфир хлоругольной кислоты, получаемый из метилового спирта, фосгена и мела, используют для синтеза фенилуретилана (N-карбметоксианилина). Сульфохлорирование фенилуретилана, в свою очередь, дает важный ацилирующей агент фенилуретилансульфохлорид (хлорангидрид N-карбметоксисульфаниловой кислоты), на основе которого синтезируют многие сульфаниламидные препараты:






Б) N-Ацилирование ангидридами карбоновых кислот. Ангидриды являются активными ацилирующими агентами, их реакция с аминами идет необратимо, поэтому можно использовать стехиометрические соотношения реагентов. Однако ангидриды, обычно, дороже и токсичнее кислот и в реакциях N-ацилирования используется только половина молекулы, поэтому в синтезе лекарственных препаратов, в основном, используется наиболее доступный и дешевый уксусный ангидрид:

Ацилирование уксусным ангидридом в воде обычно ведут при 30-50°С, однако условия реакции (температура, время, катализатор и т.д.) зависят от активности субстрата.

- Уксусный ангидрид используется в синтезе левомицетина:

Если выше приведенную реакцию проводить в неводной среде, то дополнительно образуются О-ацетильное и О,N-диацетильное производные:



- В синтезе рентгеноконтрастных препаратов (триомбрин и другие) ацетилирование уксусным ангидридом проводят в присутствии серной, фосфорной или хлорной кислот:





Иногда уксусный ангидрид используют для образования смешанных ангидридов в ходе реакции (синтез тримекаина)




В) Ацилирование аминов карбоновыми кислотами. Карбоновые кислоты наиболее дешевые и доступные, но значительно менее активные реагенты, чем их ангидриды. Кроме того, они образуют с аминами соли, которые не ацилируются. Чтобы реакция прошла, реакционную массу необходимо нагревать до тех пор, пока не образуется достаточное количество исходного амина и кислоты. Наконец, реакция карбоновых кислот с аминами является обратимой реакцией:



Для смещения равновесия вправо применяют избыток кислоты и/или выводят образующуюся воду из сферы реакции (отгоняют или связывают водоотнимающими средствами).

Для ускорения реакции добавляют минеральную кислоту, в качестве катализатора. Для более полного ацилирования амина в конце реакции добавляют ангидрид соответствующей кислоты.



Формилирование и ацетилирование аминов проводят в избытке кислоты: с муравьиной кислотой - при 150°С, с уксусной - при 110-115°С. При этом часто используют не только 100%-ные кислоты, но и кислоты с меньшей концентрацией (например, 80%-ную уксусную кислоту). Нередко реакцию проводят с добавкой бензола. Образующаяся вода отгоняется с избытком кислоты и в виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет проводить реакцию с почти количественным выходом.

- Формилирование анилина



Ацетилирование уксусной кислотой широко применяется, как для получения лекарственных препаратов, так и для синтеза промежуточных продуктов. Например,

- для синтеза лекарственного препарата фенацетин, который до недавнего времени имел большое значение:





- для синтеза ацетанилида, который является промежуточным продуктом в синтезе ряда препаратов, и долгое время применялся в качестве жаропонижающего средства под названием антифебрин, а также для временной защиты аминогруппы в синтезе сульфаниламидных препаратов:



Гидролиз ацильных производных проводят при нагревании с 5-10%-ным раствором щелочи или с разбавленными минеральными кислотами.

Примеры ацилирования аминов другими кислотами:









Г) N-ацилирование сложными эфирами карбоновых кислот. Эфиры карбоновых кислот в большинстве своем малоактивны, но не образуют солей с аминами, поэтому реагируют при более низких температурах, чем сами кислоты. Они используются в случае сильных нуклеофилов (гидразина, гидроксиламина) или в случае сильных карбоновых кислот, имеющих электроноакцепторные заместители в -положении (хлор-, дихлор- и др. уксусные кислоты). Например:

- В синтезе левомицетина:



- Для связывания с карбоксиметилполисахаридом антибиотиков, ферментов, белков. Реакция идет при комнатной температуре:



- Для получения арилидов ацетоуксусной, бензоилуксусной и п-нитробензоилуксусной кислот из эфира соответствующей кетокарбоновой кислоты:



Процесс проводят при нагревании эфира кетокарбоновой кислоты с амином в хлорбензоле или ксилоле. Образующийся при реакции спирт непрерывно отгоняется из реакционной массы. Процесс следует вести в эмалированой или алюминиевой аппаратуре, т.к. железо отрицательно влияет на ход реакции.

Арилиды ацетоуксусной кислоты экономически целесообразно получать из дикетена. Реакция идет при низкой температуре как в органических растворителях (бензоле, ацетоне), так и в водных растворах:


Д) N-ацилирование амидами карбоновых кислот применяют очень редко из-за малой активности ацилирующего агента. Тем не менее:

- Амид муравьиной кислоты, который получают из окиси углерода и аммиака, применяется для формилирования аминов:





- Мочевина - для получения N-алкилмочевины:

- Амиды карбоновых кислот - для ацилирования гидроксиламина в синтезе гидроксамовых кислот и ацилирования гидразина в синтезе гидразидов карбоновых кислот:




О-ацилирование


О-Ацилирование проводится реже, чем ацилирование аминогруппы и идет менее энергично. Активность ацильных соединений изменяется также, как при ацилировании аминов. Условия реакции зависят от активности субстрата и ацилирующего агента.

А) О-ацилирование хлорангидридами кислот. Хлорангидридысамые активные ацилирующие агенты, реакция со спиртами идет необратимо, можно использовать стехиометрические соотношения реагентов. Однако, они дорогие, токсичные, агрессивные.

Для связывания выделяющегося хлористого водорода применяют основания или ведут реакцию в таких условиях (среда, температура), когда выделяющийся хлористый водород легко удаляется из реакционной массы:

- При получении основания бенкаина применяют щелочь:

- При получении бензонафтолагидрокарбонат натрия:



- При получении метамизилатриэтиламин:



- При ацилировании стероидных соединений (миелосана) пиридин:



- При получении ацефена ацилирование проводят при кипячении в среде дихлорэтана:



В ряде случаев гидроксисоединения ацилируют смесью кислоты и треххлористого фосфора (PCl3) или хлорокиси фосфора (POCl3). Вероятно, реакция протекает через стадию образования хлорангидрида кислоты (салола):





Б) О-ацилирование ангидридами кислот. Ангидриды карбоновых кислот - активные ацилирующие вещества, реакция со спиртами необратима, можно использовать стехиометрические количества. Однако, они дорогие и в реакции используется только половина молекулы, поэтому широко применяется, в основном, уксусный и фталевый ангидриды.

Ацилирование уксусным ангидридом в водных щелочных растворах проводят при температуре до 60°С, так как на холоду уксусный ангидрид реагирует с гидроксисоединениями значительно быстрее, чем с водой. В среде же уксусной кислоты или в неводных растворителях ацилирование обычно ведут при температуре кипения реакционной массы.

Так, ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом получают ацетилсалициловую кислоту:



Для ускорения ацилирования уксусным ангидридом в ряде случаев реакцию ведут в смеси уксусной и серной кислот (например, при получении изафенина) или в среде пиридина (ацетопропилацетат):




Два примера О-ацилирования из синтеза тропафена:



В) О-Ацилирование карбоновыми кислотами (реакция этерификации). Карбоновые кислоты значительно менее активные реагенты, чем ангидриды, к тому же их реакция со спиртами обратимая, однако это наиболее дешевый и доступный реагент. Реакцию этерификации обычно ведут в присутствии минеральных кислот. Чаще других для активации ацилирующего агента используют серную кислоту (например, в синтезе биотина):

Значительно реже используют другие кислоты (соляную, фосфорную):





Г) О-Ацилирование сложными эфирами (реакция переэтерификации) проводят в жестких условиях (повышенная температура, катализатор), т.к. сложные эфиры мало активные ацилирующие средства. Например, в синтезе мепротана для О-ацилирования используют переэтерификацию метилуретана (сложный эфир):



Реакцию проводят под вакуумом, выделяющийся метанол отгоняют.



Д) О-ацилирование можно проводить кетеном, дикетеном и фосгеном.


Особенности техники безопасности при проведении процессов ацилирования


Многие вещества, использующиеся при проведении процессов ацилирования, являются токсичными, а также взрыво- и пожароопасными. Дополнительно к указанному в предыдущих главах следует отметить опасность процессов, проводимых в присутствии хлорокиси фосфора, хлоридов фосфора и алюминия. Эти вещества разлагаются водой с выделением хлористого водорода. Попадание воды в аппарат, где проводятся процессы с применением этих веществ, может вызвать выброс реакционной массы. Вследствие легкости разложения под действием влаги, перечисленные соединения хранят и транспортируют в герметичной таре.

Из часто используемых в процессах ацилирования сильнодействующих ядовитых веществ следует отметить фосген. При проведении фосгенирования необходимо иметь в виду, что фосген в 3,5 раза тяжелее воздуха. Поэтому в случае утечки он может заполнять приямки и другие низкие места в помещении и довольно долго держаться там, создавая опасность отравления людей, находящихся в помещении. В тех случаях, когда по технологическим условиям процесс проводится под повышенным давлением, полная герметичность оборудования приобретает особое значение.



Реакции фосгенирования должны проходить под гарантированным разрежением 50-200 мм, исключающим проскок фосгена. Увеличение разрежения не допускается, так как в этом случае может произойти проскок фосгена через поглотительную систему, и ядовитый газ может попасть в машинное отделение или атмосферу.

При проведении процесса в вакууме нельзя пользоваться общецеховыми или общезаводскими вакуумными коммуникациями. Эти коммуникации нельзя даже кратковременно присоединять к системе фосгенирования.

В помещениях, где имеется оборудование, связанное с фосгенированием, система вентиляции должна быть рассчитана таким образом, чтобы количество воздуха, удаляемого вытяжной системой, было больше количества воздуха, нагнетаемого приточной вентиляцией. Каждый аппарат на стадии фосгенирования должен быть снабжен местным отсосом от мест возможного выделения вредных газов. Предельно допустимая концентрация фосгена в воздухе производственных помещений 0,5 мг/м3.

Во всех производственных помещениях необходимо иметь аварийную аммиачную систему для нейтрализации газообразного фосгена. Все работающие в отделении фосгенирования должны иметь противогазы марки "В" и уметь ими пользоваться. Такие работы как отсоединение баллона от трубопровода, отбор проб, подтягивание сальника на баллоне с фосгеном проводятся только в противогазе. Присоединение баллона с фосгеном к газовому трубопроводу и особенно его отсоединение являются опасными операциями, т.к. в трубопроводе может остаться фосген, который при развинчивании соединений попадает в помещение. При появлении запаха фосгена (напоминает запах гнилых яблок) все находящиеся в помещении должны немедленно одеть противогазы.

Острые отравления обычно наблюдаются в случае нарушения работающими требований техники безопасности. Отравление может наступить в результате загрязнений тела токсичными веществами при чистке аппаратуры и коммуникаций без достаточных мер предосторожности, при выгрузке и упаковке в тару, а также при нарушении герметичности аппаратуры.

В связи с вредностью и опасностью ведения процессов алкилирования и ацилирования комплексная механизация и автоматизация этих производств имеет первостепенное значение.





Каталог: files
files -> Вопросы сертификационного экзамена для врачей по специальности «лфк и спортивная медицина»
files -> Рабочая программа составлена в соответствии с Требованиями к содержанию дополнительных профессиональных образовательных программ
files -> Рабочая программа дисциплины Лечебная физическая культура и массаж Направление подготовки 050100 Педагогическое образование
files -> Лечебная физкультура
files -> К рабочей программе дисциплины «Лечебная физкультура и спортивная медицина»
files -> Рабочая программа учебной дисциплины «медицинская реабилитация» цикла Медицинская реабилитация для специальности 310501 «Лечебное дело» по специализации 310501 «Лечебное дело»
files -> Лекции (час) Семинары (час) Самост работа Всего баллов Модуль 1
files -> Влияние мобильного телефона на здоровье человека


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница