Программа по управляемым инфекциям и иммунизации резюме



Pdf просмотр
страница3/5
Дата28.09.2017
Размер1.08 Mb.
ТипПрограмма
1   2   3   4   5
Характеристики
Четырехвалентная вакцина
Двухвалентная вакцина
Производитель и торговая марка
Merck, Gardasil
®
Glaxo Smith Kline, Cervarix
®
Генотипы VLP
6, 11, 16, 18 16, 18
Субстрат
Дрожжевые грибки (S. cerevisiae)
Бакуловирусная система экспрессии
Состав
20 мкг ВПЧ 6, 40 мкг ВПЧ 11 40 мкг ВПЧ 16 , 20 мкг ВПЧ 18 20 мкг ВПЧ 16, 20 мкг ВПЧ 18
Адъювант
Фосфат алюминия (225 мкг)
(Merck алюминиевый адъювант)
Гидрат окиси алюминия (500 мкг) плюс
50 мкг GSK AS04 адъювант (3- deacylated monophosphoryl lipid A)
Календарь: 3 в/м дозы по 0.5 мл
0, 2, 6 месяцев
0, 1, 6 месяцев
Основные испытания по эффективности
Женщины в возрасте 16–26 лет
Женщины в возрасте 15–25 лет
Испытания по безопасности/иммуногенности
Женщины и мужчины в возрасте
9–15 лет
Девочки 10–14 лет
Мальчики 10–18 лет
Женщины 26–55 лет
Другие испытания в процессе или планируемые
Эффективность среди женщин в возрасте 24–45 лет
Одновременное введение с другими вакцинами
Безопасность и иммуногенность среди ВИЧ-инфицированных лиц, а также среди групп с отягощенным иммунным анамнезом
Оценка эффективности среди мужчин в возрасте 16–26 лет
Последующее наблюдение за подростками
Фаза IV: долгосрочное
Эффективность среди женщин старше 25 лет
Одновременное введение с другими вакцинами
Безопасность и иммуногенность среди населения Африки, включая
ВИЧ-инфицированных женщин
Сравнительные испытания по иммуногенности
Фаза IV: долгосрочное последующее наблюдение
Испытания по регистрации на местах

Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ
В Европейском регионе ВОЗ страница 16 последующее наблюдение
Альтернативные календари прививок

Адаптировано из: Cutts et al, 2007 (37).
По Gardasil® есть данные по эффективности по фазам 2 и 3, полученные в результате проведенного рандомизированного двойного слепого плацебо-контроль испытания. В фазу 2 исследования вошли 500 женщин в возрасте 16–23 лет с первоначальным последующим наблюдением в течение 36 месяцев и расширенным последующим наблюдением до 5 лет (38–40).
Данные по эффективности профилактики нарушений поздней стадии имеются по фазе 3 испытания, охватывающей 12 167 женщин в возрасте от 15 до 26 лет (41). Сорок четыре процента женщин, принимавших участие в исследовании, представляли следующие Европейские страны – Данию, Финляндию,
Исландию, Норвегию, Польшу, Швецию и Соединенное Королевство. В фазе 3 испытания изучалась эффективность предотвращения аногенитальных заболеваний, связанных с типами ВПЧ 6, 11, 16 и 18, в нем принимали участие 5455 женщин в возрасте 16–24 лет
(42). Данные по безопасности и иммуногенности получены в результате проведения тех же испытания, а также из перекрестных исследований среди девочек и мальчиков в возрасте 9–15 лет (43,44).
Двухвалентная вакцина Cervarix® (ВПЧ-16 и ВПЧ-18) изучалась во 2 фазе испытания с участием более 1000 молодых женщин в возрасте 15–25 лет, с последующим наблюдением в течение 27 месяцев (45). Эффективность и иммуногенность вакцины были оценены в дальнейшем в рамках расширенного последующего наблюдения в течение 48 месяцев, с участием женщин из Германии и Польши (46). Данные промежуточного анализа большой третьей фазы испытания были недавно опубликованы (47). Более 18 000 женщин в возрасте 15–25 лет из Бельгии, Дании, Финляндии, Греции, Италии, Российской
Федерации и Испании приняли участие в испытании
6
. Информация по другим возрастным группам получена в результате проведения параллельного изучения безопасности и иммуногенности вакцин среди девочек и мальчиков младшего возраста, а также вреди женщин старшего возраста (48).
Иммуногенность
Уровень и продолжительность иммунного ответа на вакцины
против ВПЧ
После введения трех доз любой из двух вакцин против ВПЧ у 100% женщин в возрасте 15
-26 лет, не имевших до вакцинации генотипов ВПЧ, содержащихся в вакцине, были обнаружены антитела к соответственным генотипам ВПЧ, содержащимся в вакцине
(39,45,46). Уровни антител в 10-104 раза выше, чем в случае, если бы женщины перенесли естественное инфицирование этими генотипами (48). Пик уровня антител наблюдается через месяц после введения третьей дозы вакцины (т.е. через семь месяцев), с последующим снижением до восемнадцатого месяца после вакцинации. После этого титр антител стабилизируется и остается на том же уровне или выше, каким он был бы при перенесении естественной инфекции в течение пяти лет последующего наблюдения.
6
Marc Van Camphenhout, GlaxoSmithKline, personal communication, November 2007.

Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ
В Европейском регионе ВОЗ страница 17
Данных более длительного наблюдения пока нет (39,40,46). Иммунный ответ на введение четырехвалентной вакцины не зависит от расовой принадлежности, этноса, одновременного введения вакцины с вакциной против гепатита В или одновременного применения оральных противозачаточных средств. Данных о иммуногенности вакцины у
ВИЧ-инфицированных лиц, лиц с тяжелым нарушением питания и интеркуррентной
7
малярией или гельминтозами пока нет, но научные исследования еще проводятся (2).
Уровень антител, достигнутый после вакцинации, обратно пропорционален возрасту.
Параллельные исследования также показали высокую иммуногенность вакцины среди мальчиков и девочек в возрасте 9-15 лет, и уровень антител в этой возрастной группе выше, чем среди более старшей возрастной группы (42).
В возрастной группе моложе 9 лет испытания не проводились.
Минимальный уровень антител, необходимый для защиты организма, а также продолжительность защиты не известны, так как на сегодняшний день вакцина при испытаниях демонстрирует высокую эффективность. Продолжающееся последующее наблюдение за вакцинированными когортами позволит это определить. Эта информация имеет важное значение для того, чтобы решить вопрос о необходимости введения бустерной дозы.
Перекрестная защита
При проведении предварительного анализа была показана частичная перекрестная защита обеих вакцин от ВПЧ 31 и ВПЧ 45, двух онкогенных типов, тесно связанных с ВПЧ 16 и
18. При расширенном последующем наблюдении фазы 2 испытаний двухвалентной вакцины было отмечено значительное снижение частоты типа 45 (эффективность =
94.2%; 95% ДИ: 63.3–99.9) и типа 31 (эффективность = 54.5%; 95% ДИ: 11.5–77.7) (46).
Исследование, проведенное среди 10 вакцинированных лиц, получивших четырехвалентную вакцину, показало, что сывороточные антитела нейтрализовали большинство псевдовирионов ВПЧ 45 и 31 (49). Клиническое значение этой перекрестной реактивности зависит от того, снижается ли заболеваемость ИЦН, вызванной другими типами ВПЧ, а не ВПЧ 16 и 18. Исследования в этом направлении продолжаются.
Эффективность
Среди населения, не подвергавшегося воздействию ВПЧ
У женщин, не подвергавшихся ранее воздействию типов ВПЧ, имеющихся в вакцине, рандомизированные контрольные испытания продемонстрировали высокую эффективность в предотвращении случайной и персистирующей инфекции ВПЧ 16 и 18 и
ИЦН 2/3, вызываемой ВПЧ 16 и 18, у женщин, не подвергавшихся ранее воздействию этих типов и получивших три дозы вакцины при последующем наблюдении в течение 4-5 лет (38,40,41,45,46,50,51).
Фаза 3 испытаний Gardasil® показала высокий уровень эффективности в профилактике поражений наружных половых органов, вызванных ВПЧ
6, 11, 16, 18, включая генитальные кондиломы и неоплазму влагалища (22,51).
При проведении испытаний вакцины первичный анализ был проведен среди населения «в соответствии с протоколом», т.е. среди женщин в возрасте 15–26 лет, получивших три
7
Проявляется в то же время и обычно видоизменяет течение другого заболевания.

Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ
В Европейском регионе ВОЗ страница 18 дозы вакцины в течение года, без признаков инфицирования в прошлом и в настоящее время генотипами, аналогичными входящим в вакцину ВПЧ, без признаков отклонения от протокола проведения исследования. Что касается двухвалентной вакцины, данные комбинированного анализа первичной фазы 2 испытания с расширенным до 48 месяцев последующим наблюдением показали 96% эффективность вакцины (95% ДИ: 75.2–99.9) против персистирующей инфекции, вызванной ВПЧ 16/18, и 100% эффективность (95%
ДИ: 42.4–100) в отношении ИЦН1+. В группе плацебо были зарегистрированы только случаи ИЦН1 и ИЦН2, связанные с инфекцией ВПЧ 16 (45,46).
Промежуточный анализ данных 3 фазы испытания с последующим наблюдением в течение 14.8 месяцев показал эффективность вакцины в профилактике ИЦН2+, вызванной ВПЧ 16/18, равную 90.4%
(97.9% ДИ: 53.4–99.3) среди населения, серонегативного и ДНК-негативного к соответствующим вакцинным типам. Среди 9258 вакцинированных женщин было выявлено 2 случая ИЦН2+, ассоциированных с ВПЧ 16 или ДНК 18, в то время как число случаев в контрольной группе было 21 (n=9267). Два случая в группе вакцинированных имели сочетанную инфекцию с папилломавирусом 58, онкогенным типом, который был обнаружен за месяцы до диагностики ИЦН. В обоих случаях вакцинные типы ВПЧ были выявлены только однажды (47).
Результаты испытания фазы 3 четырехвалентной вакцины с последующим наблюдением в течение 36 месяцев показали эффективность в предотвращении ИЦН2/3 и AIS, обусловленных ВПЧ 16 или 18, в 98% (95% ДИ: 86–100) среди женщин, не имевших воздействия этих типов инфекции до проведения испытания. Среди рандомизированных
10 565 женщин у одной женщины из группы вакцинированных и 42 женщин из группы плацебо был поставлен диагноз ИЦН2 или 3, или AIS, ассоциированные с ВПЧ 16, ВПЧ
18 или обоими типами. Единственный случай предракового поражения шейки матки был устойчиво позитивен в отношении ВПЧ 52, другого онкогенного типа, и имел ДНК ВПЧ
16, выявленную в одном гистологическом образце до диагностики этого поражения шейки матки (41).
В фазе 3 испытания по оценке эффективности вакцины в отношении профилактики аногенитальных заболеваний 4570 женщин были обследованы на наличие заболеваний наружных половых органов, влагалища иди перианальной области. Четырехвалентная вакцины была эффективна в 100% случаев (95% ДИ: 94–100) в предотвращении интраэпительальных поражений или кондилом влагалища, наружных половых органов, перинеальной и перианальной областей, ассоциируемых с вакцинным типом вакцины против ВПЧ у женщин, не имевших этих типов вируса до исследования (42).
В фазе 3 испытания также оценивалась эффективность вакцины Gardasil® среди населения, которое не имело воздействия этих типов вирусов до испытания, включая и тех, кто не полностью соответствовал критериям. Среди этого населения сохранялась высокая эффективность вакцины на уровне 95% (95% ДИ: 85–99) в предотвращении
ИЦН2/3, AIS и аногенитальных заболеваний наружных половых органов, неоплазмы влагалища и аногенитальных кондилом (41,42).
Среди общего населения
Предварительная оценка влияния четырехвалентной вакцины, содержащей ВПЧ 16 или
18, имеющих отношение к цервикальным поражениям поздних стадий среди общего населения, у которого имелись или отсутствовали признаки ИЦН или папилломавирусной инфекции, была проведена путем анализа всех женщин, имеющих желание получить

Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ
В Европейском регионе ВОЗ страница 19 лечение, которые вошли в выборку 3 стадии исследования. Эффективность вакцины была
44% (95% ДИ: 26–58), большинство нарушений было вызвано типами 16 и 18 ВПЧ, которые присутствовали у обследуемых до получения ими первой дозы вакцины. Как и ожидалось, эта профилактическая вакцина не изменила течение уже существовавшей инфекции или поражений, ассоциированных с ВПЧ 16 или 18 (41). Четырехвалентная вакцина в 73% (95% ДИ: 58–83) случаев обеспечивала предотвращение наружных аногенитальных и вагинальных поражений, вызванных вирусами, аналогичными тем, что входят в вакцину (42).
Население, имевшее желание получить лечение, было использовано также для оценки эффекта вакцинации четырехвалентной вакциной на поражения, вызванные типами ВПЧ, сходными и отличающимися от вакцинных. Общая эффективность вакцины в предотвращении любой ИЦН2/3 или AIS была только 17% (95% ДИ: 1–31); эффективность в отношении предотвращения всех внешних аногенитальных или влагалищных поражений составила 34% (95% ДИ: 15–49) (41,42).
Безопасность
В целом обе вакцины безопасны и хорошо переносятся. Обычные побочные проявления включают болезненность, покраснение и отек в месте инъекции, которые значительно чаще наблюдались среди вакцинированных, чем в группе плацебо при испытании обеих вакцин. Системные и тяжелые побочные проявления, включающие головную боль, усталость и желудочно–кишечные расстройства, регистрировались с одинаковой частотой как в группе вакцинированных, так и в контрольной группе. Только в 0.1% случаев вакцинация была приостановлена из-за побочных проявлений (38,45,46,50,51).
Постмаркетинговый эпиднадзор за четырехвалентной вакциной в Соединенных Штатах продемонстрировал, что обмороки и головокружение являются наиболее часто встречающимися побочными проявлениями после иммунизации, что заставило
Консультативный комитет по иммунизации рекомендовать наблюдать за пациентами в течение 15 минут после иммунизации (52).
Хотя беременные женщины были исключены из испытаний, некоторые из них становились беременными в течение недель после иммунизации. В фазе 3 испытания четырехвалентной вакцины было зарегистрировано 1244 беременности в группе вакцинированных и 1272 беременностей - в группе плацебо. В каждой группе у 3.6% женщин наблюдались серьезные побочные проявления. 15 детей родилось с врожденными аномалиями у женщин группы вакцинированных и 16 - в группе плацебо. Эти аномалии имели тот же характер, что и пороки, которые обычно встречаются у детей, рожденных женщинами в возрасте от 16 до 26 лет. Опыты на крысах показали, что нет связи между введением вакцины и аномалиями развития плода или другими тератогенными эффектами
(53). Параллельные исследования, проведенные среди мальчиков и девочек в возрасте 9–
15 лет, показали безопасность вакцины в отношении этой возрастной группы в течение, как минимум, 12 месяцев после вакцинации (44). При клинических испытаниях и постмаркетинговых исследованиях проводится мониторинг безопасности вакцин на долгосрочной основе.
Изучение безопасности четырехвалентной вакцины против ВПЧ не обнаружило заметных различий в побочных проявлениях после вакцинации при одновременном ее введении с

Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ
В Европейском регионе ВОЗ страница 20 рекомбинантной вакциной против гепатита В по сравнению с введением двух вакцин в различное время.
Экономическая эффективность
В исследованиях по оценке экономической эффективности использовались различные типы математических моделей. Точность результатов зависит от соответствия предположений, использованных для построения моделей, и качества данных, используемых для их разработки и оценки. Недавно в Соединенных Штатах были проанализированы четыре исследования, моделирующих экономическую эффективность вакцинации против ВПЧ. Все модели (одна динамическая и три статические) предполагают, что внедрение вакцины против ВПЧ при ее введении девочкам до достижения ими возраста 12 лет будет экономически эффективно по сравнению с существующей в настоящее время практикой организованного скрининга рака шейки матки (54). Три других исследования, в которых использовалась трансмиссионная динамическая модель, дали те же результаты (55–57). В Норвегии экономическая эффективность вакцинации против ВПЧ, включая типы 16/18, девочек, достигших 12 лет, вместе с существующими программами по скринингу рака шейки матки сравнивалась только с программой скрининга. Программа вакцинации против ВПЧ оценивалась с точки зрения перспектив системы общественного здравоохранения Норвегии (оценки стоимости вакцинации, диагностики и лечения рака шейки матки и предраковых поражений), а также с социальной точки зрения (оценка потерь и приобретений в области продуктивного здоровья в связи со смертностью от рака шейки матки и лечением рака). На основании проведенной экономической оценки был сделан при нескольких внушающих доверие предположениях вывод, что внедрение вакцинации против ВПЧ 16/18 вместе с существующей в Норвегии системой скрининга может быть экономически эффективной стратегией в отношении снижения заболеваемости и смертности от рака шейки матки.
Однако расчеты были чувствительными к принятым перспективам и предположениям моделей в отношении эффективности, охвата и стоимости вакцины, уровня скидок, а также анализа временного периода (58).
В странах с организованными программами по скринингу внедрение ВПЧ вакцин в программы может быть экономически эффективно, но зависит от возраста начала скрининга, интервала между скрининговыми обследованиями, а также ведения больных с незначительными отклонениями от нормы или пограничными результатами анализа мазков.
Экономическая эффективность вакцинации в странах с ограниченными ресурсами в значительной степени будет зависеть от стоимости вакцины, расходов на обеспечение высокого уровня охвата прививками, возможности введения трех доз вакцины подросткам и продолжительности иммунитета, индуцированного вакциной. На основании имеющихся ограниченных данных можно сделать вывод, что наилучшей стратегией (а, значит, и экономически эффективной) для стран с ограниченными ресурсами является вакцинация детей в предподростковом возрасте с последующими двумя скрининговыми обследованиями в 35 и 45-летнем возрасте (59). Однако, чтобы сделать окончательный вывод, необходимо больше данных.

Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ
В Европейском регионе ВОЗ страница 21

Какие факторы оказывают влияние на стоимость?
Стоимость вакцин против ВПЧ, скорее всего, будет основной определяющей для стоимости программы вакцинации. Стоимость введения вакцин против ВПЧ может быть выше, чем стоимость вакцин, вводимых детям грудного возраста, если нет программ по обеспечению здоровья детей предподросткового возраста, которые необходимо создать и поддерживать. Продолжающиеся в настоящее время научные исследования покажут, смогут ли различные стратегии вакцинации помочь снизить стоимость программы благодаря вакцинации двумя дозами вакцины или вакцинации детей в более раннем возрасте, когда вводятся другие вакцины (т.е.в грудном возрасте или при поступлении в школу).
Какие факторы оказывают влияние на эффективность?
Польза от вакцинации против ВПЧ в стране будет зависеть от бремени болезни, вызываемой типами ВПЧ, от которых защищают вакцины или обеспечивают перекрестную защиту, эффективности вакцины, достижимого уровня охвата прививками и продолжительности защиты. Эти факторы могут различаться в разных возрастных группах и среди населения с высокой распространенностью ВПЧ. В целом самой важной определяющей для общей эффективности программы будет охват тремя дозами вакцины девочек в предподростковом возрасте. Хотя польза от вакцинации для женщин, живущих активной половой жизнью, будет меньше, так как некоторые из них уже подверглись воздействию типов ВПЧ, содержащихся в вакцине, стратегии наверстывающей вакцинации подростков старшего возраста и молодых женщин помогут ускорить снижение заболеваемости инвазивными болезнями на популяционном уровне и в результате обеспечат непрямую защиту населения (41). Внедрение вакцин против ВПЧ может также повлиять на эффективность программ по скринингу, которые должны это учитывать в странах, где вакцинация против ВПЧ будет дополнять существующую программу по скринингу.
С точки зрения перспектив населения следует учитывать потенциальную пользу от вакцинации мальчиков. Почти все модели по оценке экономической эффективности вакцинации мальчиков с целью снижения заболеваемости раком шейки матки пришли к выводу, что эта стратегия не привлекательна, если будет обеспечен высокий охват прививками женщин (54,56,57,60). Если охват низкий, то вакцинация мальчиков может сыграть свою роль в борьбе с инфекцией, но, поскольку вакцинация напрямую защищает женщин больше, чем мужчин, то вакцинация каждой отдельно взятой девочки будет значительно полезнее, чем вакцинация каждого отдельного мальчика. В настоящее время для оценки этих предположений проводятся долгосрочные исследования коллективного иммунитета.
Целевая группа
Первичная целевая группа
Поскольку существующие вакцины против ВПЧ являются профилактическими, их максимальное воздействие будет наблюдаться при вакцинации девочек до того, как они подвергнутся воздействию ВПЧ, а именно, до начала их половой жизни. Возрастные рамки целевой группы девочек раннего подросткового возраста до начала ими половой жизни зависят от традиций каждой страны.

Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ
В Европейском регионе ВОЗ страница 22



Возрастные группы населения для наверстывающей вакцинации
Программы наверстывающей вакцинации для женщин старшего возраста (например, в возрасте от 26 лет и старше) менее экономически эффективны, так как многие женщины уже живут половой жизнью и некоторые из них уже подвергались воздействию типов
ВПЧ, содержащихся в вакцине, до иммунизации. Кампании наверстывающей вакцинации, которые иногда проводятся в начале проведения плановых прививок новой вакциной, могут, как считается, ускорить ожидаемое снижение заболеваемости предраковыми нарушениями шейки матки среди населения, поскольку латентный период между первичным воздействие ВПЧ инфекции и образованием предраковых нарушений обычно составляет десять или более лет.
Вакцинация мальчиков
Вакцинация мужчин может обеспечить прямую защиту от некоторых состояний, связанных с ВПЧ (включая генитальные кондиломы, если используется четырехвалентная вакцина, а также рак ануса и полового члена), но испытания на эффективность в отношении клинических состояний еще продолжаются. Вакцинация мальчиков также может служить непрямой защитой для женщин за счет сокращения передачи ВПЧ. Хотя этот подход не представляется экономически эффективным, если высокий охват прививками женщин может быть достигнут, вакцинация мальчиков может быть приемлемой стратегией в некоторых странах для пропаганды гендерного равенства и предотвращения распространения слухов, что вакцины, предлагаемые только для девочек, могут привести к бесплодию, а также болезненных слухов, связанных с другими вакцинами.
Оперативные данные
Стоимость
В Европейских странах, где вакцины против ВПЧ лицензированы, их существующая цена на частном рынке составляет минимум € 100 за дозу при числе доз на курс 3 дозы. Общая стоимость вакцинации будет выше за счет затрат на управление программой и другие программные активности.
Календарь прививок
Четырехвалентная вакцина вводится трижды по 0.5 мл внутримышечно в течение шести месяцев, с интервалом в два месяца между первой и второй дозой и шесть месяцев между первой и третьей дозой. Двухвалентная вакцина вводится внутримышечно тремя дозами в течение шести месяцев, между первой и второй дозой интервал 1 месяц, а между первой и третьей дозой интервал – шесть месяцев.
Форма выпуска вакцины
Обе вакцины выпускаются в однодозовых флаконах или заполненных шприцах.
Хранение
Вакцина должна храниться при температуре + 2–8°C, она не должна подвергаться замораживанию. Хранить ее следует в защищенном от света месте.
1   2   3   4   5


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница