Роль лептина и адипонектина в формировании начальных проявлений атеросклероза у пациентов без ожирения с инсулинорезистентностью 14. 01. 04 внутренние болезни



Дата28.04.2016
Размер1.36 Mb.
ТипАвтореферат

На правах рукописи


КУРУШКИНА ОКСАНА ВАЛЕРЬЕВНА

РОЛЬ ЛЕПТИНА И АДИПОНЕКТИНА В ФОРМИРОВАНИИ НАЧАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗА У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ ОЖИРЕНИЯ С ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ

14.01.04 – внутренние болезни



АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва-2010



Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»


Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный врач РФ Ройтберг Григорий Ефимович




Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Люсов Виктор Алексеевич

профессор

доктор медицинских наук, Задионченко Владимир Семенович

профессор


Ведущая организация:  Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г.Москвы

Защита состоится «6» сентября 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава  по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «8» июня 2010 года

Ученый секретарь Диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Потешкина
Общая характеристика работы
Актуальность исследования.

Несмотря на достижения современной медицины, сердечно-сосудистая патология занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости трудоспособного населения развитых стран мира (Чазов Е.И., 2010; Hermansen, S.W., Leitzmann M.F., Schatzkin L.A., 2009). Рост распространенности и «омоложение» возраста ишемической болезни сердца (ИБС), патогенетической основой которой является атеросклероз, обуславливает необходимость в активном изучении причин ее возникновения и разработке эффективных мер профилактики.

Синдром инсулинорезистентности (ИР) представляет собой сочетание основных факторов риска развития сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ), в основе которого лежит снижение чувствительности тканей к инсулину (Зимин Ю.В., 1998; Reaven G.M., 1998). Абдоминальное ожирение (АО) является одним из основных компонентов синдрома ИР. Однако причинно-следственная связь ожирения и ИР остается предметом дискуссий.

По мнению ряда авторов, роль АО в прогрессировании ИР определяется морфо - функциональными особенностями висцеральной жировой ткани (ВЖТ), а существенным звеном патогенеза служит избыток свободных жирных кислот (Чазова Е.И., Мычка В.Б., 2004; Andreotti F.А., Lavorgna A.М., 2009). С открытием эндокринной функции жировой ткани, появились данные о том, что в развитии составляющих синдрома ИР значимую роль играют информационные воздействия на организм липоцитарных сигнальных молекул - адипокинов (Строев Ю.И., Цой М.В., Чурилов Л.П., Шишкин А.Н., 2007; Чубриева С.Ю., 2008). Наиболее изученными из них являются лептин и адипонектин.

Многочисленные исследования подтверждают, что существует много точек взаимодействия между инсулином и жировой тканью, в том числе связанных с адипокинами (Berg A.H., Scherer P.E., 2005; Araki T.А., Emoto M.А., Teramura М.М., et al., 2006). Доказана значимая роль адипокинов в формировании и прогрессировании ожирения (Kershaw E.E., Flier J.S., 2004; Tong W.Y., Fujimoto S.E., Kahn D.S., еt al., 2005). Их концентрация коррелирует со степенью ожирения и массой жира (Goldstein B.J, Scalia R.М., 2004; Schaffler A.C., 2005). В ряде работ было продемонстрировано, что существует взаимосвязь между продукцией адипокинов и локализацией жировой ткани. Подкожно-жировая ткань (ПЖТ) является в большей мере источником секреции лептина, а ВЖТ – адипонектина (Staiger H.А., Tschritter O.М., Machann J.А., 2003; Fain J.N, Madan A.K, Hiler ML, Cheema P.G., 2004). В литературе представлены данные, что развитие и прогрессирование ИР и ее различных проявлений может быть следствием дисбаланса адипокинов: повышение уровня лептина и снижение уровня адипонектина (Танянский Д.А., Фирова Э.М., Шатилина Л.В. 2008; Cnop M., Havel P.J., Utzschneider K.M. еt al., 2003).

Предполагают, что факторы риска развития атеросклероза являются следствием единого комплекса эндокринно-метаболических нарушений, связующим звеном которых является снижение чувствительности тканей к инсулину (Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 2005; Беляков Н.А., Чубриева С.Ю., 2007). Кроме этого, существуют указания на то, что нарушение регуляции синтеза и секреции адипокинов влияет на развитие метаболических нарушений, связанных с ИР, и ССЗ (Строев Ю.И., Цой М.В., Чурилов Л.П., 2006; Garg A.V., 2004; Fantuzzi, T.A., Mazzone T.L., 2007). За последнее время достигнут существенный прогресс в изучении роли жировой ткани как активного эндокринного органа в развитии и прогрессировании ИР и ССЗ, однако остается много вопросов о функциональном предназначении секретируемых ею факторов, об их роли в патогенезе заболеваний, связанных с развитием атеросклеротических поражений сосудов. Остаются спорными причины и патогенез нарушения гормональной функции жировой ткани, неадекватных реакций периферических тканей на действие адипокинов, изменения чувствительности к ним. До настоящего времени мало изучена взаимосвязь ИР и уровней адипокинов (лептина и адипонектина) у мужчин и женщин без ожирения. Мало освещен вопрос о влиянии эндокринной дисфункции жировой ткани, выражающейся в дисбалансе адипокинов, на развитие начальных проявлений атеросклероза. Представляет интерес изучение информативности и прогностической значимости адипокинов для индивидуальной оценки проявления ранних признаков атеросклероза.

Помимо исследования основных компонентов синдрома ИР, несомненный интерес вызывает исследование дополнительных метаболических факторов, ассоциированных с ИР, и оценка их роли в развитии патологических состояний. В этой связи, актуальным является изучение адипокинов как самостоятельных независимых дополнительных факторов риска развития атеросклероза у пациентов без клинических жалоб с нормальной массой тела. Таким образом, актуальность настоящего исследования заключается в уточнении роли лептина и адипонектина в развитии атеросклероза у клинически здоровых лиц с ИР.

Цель исследования.

Выявление роли и прогностической значимости адипокинов в развитии начальных проявлений атеросклероза у пациентов без ожирения с инсулинорезистентностью.



Задачи исследования.

  1. Изучить влияние инсулинорезистентности на изменение уровней адипокинов у пациентов без ожирения.

  2. Проанализировать взаимосвязь уровней лептина и адипонектина с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности у пациентов без ожирения.

  3. Провести сравнительный анализ уровней адипокинов у мужчин и женщин с инсулинорезистентностью.

  4. Оценить взаимосвязь уровней адипокинов со степенью изменения толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий у пациентов без ожирения

  5. Определить информативность и прогностическую значимость адипокинов и клинико-лабораторных компонентов синдрома инсулинорезистентности для индивидуальной оценки проявлений ранних признаков атеросклероза

Научная новизна.

Проведена оценка гормональной функции жировой ткани у пациентов без ожирения, выявлено, что в условиях инсулинорезистентности изменение уровней адипокинов связано со снижением уровня адипонектина, а не с повышением уровня лептина

Впервые проведен анализ изменений уровней адипокинов у пациентов без ожирения с инсулинорезистентностью в зависимости от пола. Выявлено, что дисбаланс адипокинов более выражен у мужчин, чем у женщин.

Впервые изучена взаимосвязь между уровнями адипокинов и клинико-лабораторными признаками синдрома инсулинорезистентности у пациентов без ожирения. У пациентов без ожирения выявлена более выраженная зависимость между данными показателями и уровнем адипонектина, чем уровнем лептина. Отмечается обратная корреляционная зависимость между уровнем адипонектина, нарушениями углеводного и липидного обменов, уровнем артериального давления. Лептин прямо коррелировал только с уровнем постпрандиального инсулина.

Впервые проанализирована взаимосвязь между уровнями адипокинов и степенью атеросклеротического поражения общих сонных артерий у клинически здоровых мужчин и женщин без ожирения. Показано, что у пациентов без ожирения увеличение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий связано со снижением уровня адипонектина, а не с увеличением уровня лептина.

Впервые определена прогностическая значимость комплексного влияния адипонектина и клинико-лабораторных показателей синдрома инсулинорезистентности, позволяющих оценить индивидуальный риск развития атеросклеротического поражения сосудов у клинически здоровых пациентов с нормальной массой тела.



Практическая значимость.

При наличии факторов риска развития сердечно - сосудистых заболеваний, обоснована необходимость комплексного обследования пациентов для оценки углеводного и липидного обменов, а также определение уровней адипокинов и ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов исследования.

Определение концентрации гормонов жировой ткани, в особенности уровня адипонектина, позволяет получить дополнительную информацию для определения риска развития сердечно - сосудистых заболеваний и оценки необходимости снижения массы висцеральной жировой ткани при нормальной массе тела.

Получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки общих сонных артерий, делает возможным построение системы оценки индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов без ожирения, и показывает необходимость включения адипонектина в качестве дополнительного, независимого фактора риска развития сердечно - сосудистых заболеваний.



Положения, выносимые на защиту.

  1. В группе клинически здоровых пациентов без ожирения при наличии инсулинорезистентности изменение уровней адипокинов связано в большей степени со снижением уровня адипонектина, чем с увеличением уровня лептина.

  2. Изменение уровней адипокинов в группе клинически здоровых пациентов без ожирения при наличии инсулинорезистентности более выражено у лиц мужского пола.

  3. У пациентов с нормальной массой тела нарушения углеводного и липидного обменов, связанные со снижением инсулиночувствительности, ассоциируются со снижением уровня адипонектина.

  4. Низкий уровень адипонектина является косвенным показателем наличия висцерального ожирения и других компонентов синдрома инсулинорезистентности у пациентов с нормальной массой тела.

  5. Клинически здоровые пациенты без ожирения с низким уровнем адипонектина имеют высокий риск развития атеросклеротического поражения общих сонных артерий. Этот факт позволяет рассматривать низкий уровень адипонектина как дополнительный, независимый фактор риска развития атеросклероза.

Внедрение результатов исследования.

Предложенное клинико-инструментальное обследование с использованием определения гормонов жировой ткани и ультразвукового исследования общих сонных артерий, внедрено в практику клиники ОАО «Медицина» для скрининга синдрома инсулинорезистентности, в том числе наличия висцерального ожирения.



Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» 23 марта 2010г. Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва 6-8 октября 2009г.



Публикации.

Материалы проведенных исследований представлены в 3 опубликованных работах.



Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы; материалы и методы; глава, описывающая результаты собственных исследований и обсуждение), выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы включает 20 работ отечественных и 125 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 26 рисунками.



СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 100 клинически здоровых пациентов (50 женщин и 50 мужчин) в возрасте от 25 до 55 лет (средний возраст составил 39,4 ± 0,7 лет для мужчин и 40,6 ± 0,9 лет для женщин) с индексом массы тела (ИМТ) не более 30 кг/м2.

Критериями исключения из исследования являлись клинически значимые сердечно - сосудистые заболевания, гипертоническая болезнь 2-3 стадии и/или прием гипотензивных препаратов, сахарный диабет 2 типа, врожденные нарушения липидного обмена, прием лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм глюкозы, курение, менопауза у женщин.

Проводилось анкетирование пациентов с целью сбора анамнестических данных для оценки состояние здоровья и наследственности. Для исключения ИБС был использован модифицированный опросник Роуза. Измеряли рост, массу тела, объем талии, уровень артериального давления, рассчитывали ИМТ (индекс Кетле) по формуле: вес (кг) / рост (м)2.

Определяли показатели углеводного обмена (уровень глюкозы и иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак и через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы. Наличие ИР устанавливали по индексу НОМА-IR более 2,1, который рассчитывали по формуле: ИРИ натощак (мкМЕ/мл) * глюкоза натощак (ммоль/л)] / 22,5. (Matthews et al, 1985). Липидный профиль оценивали по уровням общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерину липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерину липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), определенному по формуле Фридвальда в модификации Д. Б. Шестова: ХС ЛПНП = ОХС – (ТГ/2,2 + ХС ЛПВП) (Friedewald et al, 1972; Шестов Д.Б., 1985), коэффициенту атерогенности (КА), рассчитанному по формуле: КА = (ОХС – ХС ЛВП)/ХС ЛВП (Климов А.Н., 1977). Клинико-лабораторную характеристику синдрома ИР оценивали по критериям EGIR (2002):

Гиперинсулинемия + любых 2 признака:



  • глюкоза натощак в плазме крови ≥ 6,1 ммоль/л

  • ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л

  • ТГ  2,0 ммоль/л

  • АД 140/90 мм рт. ст.

  • Объем талии  94 см (мужчин) ;  80 см (женщин)

Для оценки эндокринной функции жировой ткани использовали измерение уровней лептина и адипонектина в сыворотке иммуноферментным методом набором DRG ELISA (США).

Проводилось цветовое дуплексное сканирование общих сонных артерий (ОСА) с целью определения толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ). Стандартизованное измерение ТКИМ ОСА проводилось в 3 точках на 1 см проксимальнее ее бифуркации по задней (по отношению к датчику) стенки артерии. Исследование ТКИМ проводились как на правой, так и на левой сонной артерии, с отдельной оценкой средней величины для правой и левой сторон и учетом максимальной величины по 6 точкам справа и слева.

Для дополнительной оценки распределения жира в абдоминальной области выборочно проводилось компьютерная томография (КТ) брюшной полости с пероральным контрастированием. Висцеральный жир определялся путем выделения интраабдоминального, интраперитониального пространства. Объем висцеральной жировой ткани (ВЖТ) и общей жировой ткани (ОЖТ) в см3 измерялся автоматически с использованием программы "Volume". Зона интереса на уровне L-4, высотой 11,5 мм, пороговые значения плотности для выделения жировой клетчатки с -250 до -90 HU . Далее площадь ОЖТ, ВЖТ и подкожной жировой ткани (ПЖТ) рассчитывали по формуле: объем (ОЖТ, ПЖТ, ВЖТ) : h, где h равно 11,5 мм. При площади висцерального жира 130 см2 и более, пациентов относили к висцеральному типу ожирения (Despres J, Lamarche В., 1993).

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета статистических программ SPSS версии 11.0. Количественные показатели описывали в терминах среднего значения и стандартной ошибки среднего (Mm), достоверность различий между группами оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия между качественными показателями оценивали методом χ2. Результаты признавали значимыми при уровне вероятности P≤0,05.



Результаты исследования

Уровни адипокинов у пациентов с инсулинорезистентностью

Сравнительный анализ проводили в 2-х группах: основной – с ИР и контрольной группе. При исследовании средних уровней адипокинов было выявлено, что в группе лиц с ИР, при сравнении с контрольной группой, был достоверно ниже средний уровень адипонектина (13,4±0,7 мкг/мл против 18,5±1,1 мкг/мл соответственно, Р=0,03), определялась тенденция к увеличению среднего уровня лептина (18,41,1 нг/мл в основной группе против 14,30,9 нг/мл в группе контроля, Р=0,07) (рис.1).




Р=0,07



Р=0,03




мкг/мл

Рис. 1. Средние уровни адипонектина и лептина у пациентов с ИР и в контрольной группе.



* - статистически достоверные различия между группами (Р<0,05)

В большинстве работ продемонстрирована взаимосвязь между уровнями адипокинов и инсулинорезистентностью у пациентов с ожирением (Minocci A.V., Savia L.B., 2003; Fontana J.C., Eagon M.C., 2007). В нашем исследовании проводилось изучении уровней лептина и адипонектина у пациентов c нормальной массой тела. Полученные результаты указывают на то, что у пациентов с ИМТ менее 30 кг/м2 изменение уровней адипокинов связано в большей степени со снижением уровня адипонектина, чем с увеличением уровня лептина.

Эти данные согласуются с результатами немногочисленных работ, в которых проведенные исследования позволили предположить, что у лиц с ожирением в развитии и прогрессировании ИР в большей степени играет роль повышение концентрации лептина, в то время как у пациентов без выраженного ожирения - снижение уровня адипонектина (Фирова Э. М., Денисенко А. Д., 2007; Silha J.V, Krsek M.С., Skrha J.А., et al. 2008). При этом вклад каждого из адипокинов зависит от степени ожирения и распределения жировой ткани.

Взаимосвязь лептина и адипонектина с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности

В предыдущих исследованиях показано, что многие из патологических проявлений синдрома ИР имеют непосредственную связь с широким спектром гормонального воздействия адипокинов (Строев Ю.И., Цой М.В., Чурилов Л.П., 2007; Dietz J.J., Iglesias P.А., 2003; Skurk C.D., Alberti-Huber, C.Е., 2007).

Для определения роли адипокинов в развитии метаболических нарушений, связанных с ИР, в нашем исследовании была оценена связь концентрации адипонектина и лептина с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности, диагностированными по критериям EGIR (2002).

При анализе взаимосвязи лептина и адипонектина с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности, было выявлена достоверная обратная корреляция между уровнем адипонектина и ОТ, показателями АД, уровнем базального инсулина, индексом HOMA-IR, уровнем ТГ, КА. При этом уровень лептина прямо коррелировал только с уровнем постпрандиального ИРИ (табл.1).



Таблица 1

Статистически значимые коэффициенты корреляции между уровнями адипокинов и компонентами синдрома инсулинорезистентности

Показатели

лептин

адипонектин

ОТ, см

0,11

-0,42**

САД, мм рт.ст.

0,02

-0,39**

ДАД ,мм рт.ст.

0,02

-0,40**

Глюкоза натощак, ммоль/л

0,16

-0,15

Глюкоза через 2 часа, ммоль/л

0,05

-0,16

ИРИ натощак, мкМЕ/мл

0,12

-0,25*

ИРИ через 2 часа, мкМЕ/мл

0,27**

-0,12

НОМА-IR

0,12

-0,27**

ТГ, ммоль/л

0,12

-0,36**

КА

0,14

-0,29**

* р0,05; ** р 0,01; *** р 0,001
Достоверной корреляции между уровнями адипокинов и другими показателями липидного обмена в нашем исследовании выявлено не было.

Многоцентровые исследования показали, что уровень адипонектина плазмы обратно пропорционален степени ожирения, массе висцеральной жировой ткани и величине ОТ (Fasshauer M.В., Paschke R.А., 2004; Han S.H., Quon M.J., Kim J.A., 2007; You, B.J., Nicklas J.В., Ding, B.W., et al., 2008), что подтверждается в нашей работе. При изучении взаимосвязи уровня адипонектина с ОТ, выявлена достоверная обратная корреляция между этими показателями (R=-0,42, Р<0,01). В ряде работ было выявлено, что снижение показателя адипонектинемии имеет более тесные корреляционные взаимоотношения с гиперинсулинемией и ИР, чем с ожирением в целом и массой жировой ткани, а низкий уровень адипонектина в плазме крови предшествует возникновению инсулинорезистентности (Tschritter O.В., Fritsche A.L., Thamer C.А., еt al., 2006; Wannamethee S.G., Lowe G.D., еt al., 2007). Возможно, что при ожирении снижение секреции этого гормона взаимосвязано с нарушением метаболизма глюкозы. Другие наблюдения показали, что повышенный уровень адипонектина предохраняет от развития СД 2 типа независимо от наличия ожирения (Spranger J.А., Kroke A.В., Mohling M.К., et al. 2005; Trujillo M.E., Scherer P.E., 2006). Вероятно, что уменьшение количества адипонектина само по себе, а не как следствие ожирения, ответственно за развитие СД 2 типа. Эти данные подтверждаются и в нашей работе. При исследовании взаимосвязи уровня адипонектина с показателями углеводного обмена, была обнаружена тесная обратная корреляция между уровнем адипонектина и уровнем базального инсулина (R=-0,25, Р0,05), а также индексом НОМА-IR (R=-0,27, Р0,01). Клинические исследования, проведенные ранее, показали, что низкий уровень адипонектина ассоциируется с атерогенным липидным профилем и высокими показателями артериального давления (Kanaya A.M., Harris T.А., Goodpaster B.H., еt al., 2006;Yatagai T.А., Nagasaka S.О., Taniguchi A.А., еt al., 2008), что подтверждается в нашей работе. При изучении взаимосвязи уровня адипонектина с уровнем АД показано, что в изучаемой группе уровень адипонектина достоверно обратно коррелировал с уровнями систолического и диастолического артериального давления (для САД R=-0,39, Р<0,01, для ДАД R=-0,40, Р<0,01). При исследовании взаимосвязи уровня адипонектина с показателями липидного обмена, выявлена тесная обратная корреляция между уровнем адипонектина и уровенем ТГ (R=-0,36, Р0,05), КА (R=-0,29, Р0,01). Однако возможно, что связь между средними уровнями адипонектина и ТГ в значительной степени определяется влиянием других метаболических показателей, из которых наиболее значимым является индекс НОМA-IR. В некоторых работах представлены данные о независимой от ИМТ связи концентраций ТГ и адипонектина (Kern PA, Di Gregorio GB, 2005; Fasshauer M, Paschke R, Stumvoll M, 2006). Однако не всем авторам удалось обнаружить данные взаимодействия. Так в работах Фировой Э. М. и Танянского Д.А. с соавт. (2008) и Lawlor D.A. (2007) уровень адипонектина не имел независимой связи с содержанием ТГ, но обладал независимой связью с концентрацией ХС ЛПВП. В настоящем исследовании связь уровня адипонектина с содержанием ХС ЛПВП была весьма слабой. Полученные данные позволяют предполагать, что важной причиной снижения содержания адипонектина являются ИР и висцеральное ожирение. В свою очередь, снижение концентрации адипонектина оказывает влияние на прогрессирование нарушений липидного обмена, ассоциированных с ИР. Учитывая тот факт, что HOMA-IR является косвенным показателем ИР, а ОТ - висцерального ожирения, можно предположить, что у пациентов с нормальной массой тела адипонектин является связующим звеном между ИР и метаболическим ожирением.

Существуют единичные работы, указывающие на наличие положительной корреляции между концентрациями лептина и инсулина натощак независимо от массы тела или типа распределения жировой ткани у лиц с нормогликемией (Seufert J.А., 2004; Silha J.V., Krsek M.В., Skrha J.V., et al., 2006). В отличие от них, в нашем исследовании уровень лептина прямо коррелировал только с уровнем постпрандиального ИРИ (R=0,27, Р0,01). Отсутствие тесных взаимосвязей уровня лептина с показателями углеводного и липидного обменов в изучаемой группе объясняется тем, что наши пациенты были без ожирения. Возможно, у данных пациентов отсутствовала лептинрезистентность, с которой большинство авторов связывают гиперлептинемию и метаболические нарушения (Leibel R.L.., 2005; Tong, W. Y., Fujimoto, S.E., et al., 2008). Кроме этого известно, что повышение уровня постпрандиального инсулина является ранним маркером развития ИР (Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Considine R.V., et al., 2001). Результаты проведенного исследования позволили предположить, что лептин начинает оказывать воздействие при дальнейшем прогрессировании ИР и нарастании висцеральной жировой ткани.



Клинические случаи

Полученные нами результаты указывают, что адипонектин является связующим звеном между ИР и метаболическим ожирением, а низкий уровень адипонектина является косвенным показателем висцерального ожирения и наличия синдрома инсулинорезистентности, что подтверждается в наших клинических случаях.

В качестве клинических примеров представлены истории болезни четырех пациентов (2 мужчин и 2 женщин) с низким и нормальным уровнем

адипонектина, которым было сделано КТ брюшной полости, и определены площади ОЖТ, ВЖТ и ПЖТ( рис.2).


Рис.2. Клинические случаи


В наших клинических случаях мужчина и женщина с низким уровнем адипонектина при отсутствии клинических жалоб, хорошем самочувствии и отсутствии видимой соматической патологии в анамнезе, имели висцеральное ожирение, а также нарушения липидного и углеводного обменов, связанного, вероятно, со снижением чувствительности тканей к инсулину, а также с метаболической активностью ВЖТ. Эти данные подтверждают тот факт, что низкий уровень адипонектина может быть косвенным показателем наличия ИР и ВО и, возможно, является одним из маркеров синдрома ИР.

Уровни лептина и адипонектина у женщин и мужчин с ИР

Для более детального исследования полученных результатов и их возможной связи с ИР, группы пациентов были разделены по половому признаку. П


ри изучении средних уровней адипокинов в исследуемой группе было выявлено, что у женщин, по сравнению с мужчинами, были достоверно выше средние уровни адипонектина и лептина. Так средний уровень адипонектина у женщин составил 20,5±1,3 мкг/мл против 14,1±0,9 мкг/мл у мужчин (Р=0,001), средний уровень лептина у пациенток был 19,7±1,6 нг/мл против 10,9±1,1 нг/мл у пациентов (Р=0,001) (рис. 3).




Р=0,001




Р=0,001

*


*


мкг/мл


нг/мл



* - статистически достоверные различия между группами (Р<0,05)

Рис. 3. Средние уровни адипонектина и лептина у мужчин и женщин


Учитывая полученные данные по уровням адипокинов в общей группе пациентов с ИР, для более детального исследования возможных особенностей в показателях адипокинов у мужчин и женщин с ИР, исследуемые группы были разделены на подгруппы с ИР и контрольные группы.

В результате исследования было выявлено, что у мужчин с ИР был достоверно ниже средний уровень адипонектина и достоверно выше средний уровень лептина, по сравнению с группой контроля (10,4±1,0 мкг/мл против 15,1±1,0 мкг/мл, (Р=0,03) и 14,1±1,2 мкг/мл против 9,7±0,6 мкг/мл соответственно, (Р=0,01)). Средние уровни адипокинов в группе пациентов с ИР были в пределах крайних значений нормы. В отличие от мужчин, у женщин с ИР, по сравнению с группой контроля, имелась тенденция к снижению среднего уровня адипонектина и повышению среднего уровня лептина (рис.4).



мужчины


женщины



нг//мл

мкг/мл


нкг/мл

Рис. 4. Средние уровни адипокинов у пациентов с ИР и контрольной группе в зависимости от пола


В многочисленных исследованиях показано половое различие в содержании адипокинов (Vettor R.А., De Pergola G.В., Pagano C.А., et al.,2004; Meier U.А., Gressner A.M., 2007). Так, у женщин уровни лептина и адипонектина выше чем у мужчин, что подтверждается и в нашей работе. Немаловажную роль на уровни адипокинов оказывают различные гормоны, в том числе тестостерон, эстрогены, глюкокортикоиды. При этом у мужчин, чаще чем у женщин, встречается гипоадипонектинемия, что возможно является еще одной причиной более высокой заболеваемости сердечно-сосудистой патологией у данного пола. Обращает внимание, что хотя и существует дисбаланс адипокинов у пациентов и пациенток с ИР, но он более выражен у мужчин с ИР, чем у женщин с ИР. Возможно, что это связано с более выраженным висцеральным ожирением у пациентов, чем у пациенток. Учитывая молодой возраст женщин и отсутствие менопаузы, также можно предположить защитное влияние эстрогенов на гормональную функцию жировой ткани.

Степень изменения сосудистой стенки у мужчин и женщин с дисбалансом адипокинов

На сегодняшний день существует множество теорий патогенеза атеросклероза, однако ни одна из них не смогла полностью раскрыть механизмы заболевания и определить роль всех факторов риска. Возможно, что именно первичные биохимические нарушения в большинстве случаев являются главной движущей силой заболевания (Sidney C.S., Jerilyn A.О., Steven N.B., et al., 2006). С открытием гормональной активности жировой ткани, новое видение этой проблемы стало связываться с изучением сложных взаимосвязей между ожирением, инсулинорезистентностью, лептинорезистентностью, гипоадипонектиемией, нарушением обмена липидов и атеросклерозом.



Таблица 2

Значение ТКИМ ОСА у мужчин в зависимости от уровня адипонектина

(N=50)

показатели

1 группа

адипонектин>16,0

(n=16)


2 группа

16,0≥адипонектин≥11,4

(n=18)


3группа

адипонектин<11,4

(n=16)


Р

тренда


ТКИМ ОСА ср. слева,мм

0,66±0,02

0,69±0,01

0,78±0,04

0,014

ТКИМ ОСА ср. справа,мм

0,65±0,02

0,68±0,03

0,75±0,02

0,009

ТКИМ ОСА, средняя мм

0,66±0,02

0,69±0,03

0,77±0,03

0,007

ТКИМ ОСА, max мм

0,69±0,03

0,72±0,01

0,81±0,01

0,018

В нашей работе для определения предполагаемой роли адипокинов в формировании начальных проявлений атеросклероза все обследованные были разделены на 3 группы (тертили) по концентрации в крови данных адипокинов. В результате было выявлено, что у пациентов, в большей степени у мужчин, уменьшение содержания адипонектина в крови сопровождалось повышением показателей ТКИМ ОСА по всем шести точкам, с тенденцией приближения их к верхней границе нормативных значений.

Так у мужчин изучаемой группы со снижением уровня адипонектина достоверно увеличивается ТКИМ ОСА слева с первой по третью группу (с 0,66±0,02 мм до 0,78±0,04 мм соответственно, р=0,014) и справа с 0,65±0,02 мм в первой группе до 0,75±0,02 мм в третьей группе (р=0,009), ТКИМ ОСА средняя в первой группе с 0,66±0,02 мм, до 0,77±0,03 мм в третьей группе (р=0,007); ТКИМ ОСА мах с 0,69±0,03 мм в первой до 0,81±0,01 мм в третьей группе (р=0,018), а в группе мужчин с минимальными значениями адипонектина - ТКИМ ОСА максимальное превышает норму (табл.2).

Таблица 3

Значение ТКИМ ОСА у женщин в зависимости от уровня адипонектина

(N=50)

показатели

1 группа

адипонектин>26,5

(n=17)


2 группа-

26,5≥адипонектин≥12,4

(n=17)


3 группа

адипонектин<12,4

(n=16)


Р

тренда


ТКИМ ОСА ср. слева,мм

0,65±0,02

0,67±0,01

0,69±0,04

0,018

ТКИМ ОСА ср. справа,мм

0,66±0,02

0,68±0,03

0,69±0,02

0,021

ТКИМ ОСА, средняя мм

0,65±0,02

0,68±0,03

0,69±0,03

0,025

ТКИМ ОСА, max мм

0,70±0,06

0,72±0,02

0,74±0,01

0,016

У женщин при снижении уровня адипонектина показатели ТКИМ ОСА слева увеличиваются с 0,65±0,02 мм в первой группе до 0,69±0,04 мм в третье группе (р=0,018); ТКИМ ОСА справа с 0,66±0,02 мм в первой группе до 0,69±0,02 мм в третье группе; ТКИМ ОСА средняя в первой группе с 0,65±0,02 мм, до 0,69±0,03 мм в третьей группе (р=0,021); ТКИМ ОСА мах с 0,70±0,06 мм в первой до 0,74±0,01 мм в третьей группе (р=0,016) (табл.3). Тесная обратная зависимость между уровнем адипонектина и ТКИМ ОСА у пациентов также подтверждается высокими значениями коэффициента корреляции (R=-0,446, Р<0,001 у мужчин и R=-0,286, р<0,05 у женщин).

При этом следует отметить, что наблюдалось достоверное увеличение доли пациентов с локальным утолщением ТКИМ ОСА выше нормативных значений у мужчин и женщин с 1 по 3 группу (у пациентов с 12,5% в 1 группе, 23,5% случаев во 2 группе и 48,1% случаев в 3 группе, у пациенток с 1 по 3 группу 6,25 %, 18,8%, 38,8% соответственно) (рис.5).

Рис.5 Доля мужчин и женщин с локальным утолщением ТКИМ ОСА

более 0,8 мм в изучаемых группах
Наши результаты подтверждают данные различных авторов (Furtuno A.М., Rodriguez A.I., Gomez-Ambrosi J.А., et al., 2005; Maahs D.M., Ogden L.G., Kinney G.L., 2006; Nakamura Y.А., Hoshino K.М., 2008). Так, Nakamura Y.А. и его коллеги проследили некоторые аспекты влияния адипонектина на процесс развития ишемической болезни сердца и её осложнений. Было установлено, что, концентрация адипонектина в крови больных ИБС резко снижена и уменьшение этого показателя у мужчин протекает почти в 2 раза интенсивнее, чем у женщин. Наиболее активно концентрация адипонектина понижается при клинических проявлениях ишемической болезни сердца, таких как стенокардия и инфаркт миокарда. Показано, что чем ниже концентрация адипонектина в крови, тем выше риск развития нарушений коронарного кровотока и инфаркта миокарда. Ученые предполагают, что биологический эффект адипонектина связан с противодействием накоплению жиров в стенках артерий. По-видимому, это позволяет снизить вероятность образования тромбов, которые могут приводить к инфаркту миокарда.

В отличие от адипонектина, в нашем исследовании увеличение уровня лептина не сопровождалось повышением показателей ТКИМ ОСА у мужчин и женщин. Данные литературы о влиянии лептина на атерогенез достаточно противоречивы. С одной стороны, прослеживается связь лептина с развитием инсулинорезистентности и атеросклероза (Langenberg, J.С., Bergstrom C.А, 2006; Rasouli T.О., Kern M.А., 2008). Однако существует и иная точка зрения – лептин защищает организм от развития инсулинорезистентности и обладает антиатерогенным эффектом (Chiba T.О., Shinozaki S.А., Nakazawa T.М., 2008). Возможно, прогрессирование ожирения в условиях ИР и присоединение лептинрезистентности являются причинами того, что атерогенное действие лептина начинает превалировать над антиатерогенным.



Прогностическая значимость адипокинов и других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний для выявления ранних проявлений атеросклеротического поражения общих сонных артерий

Для выявления вклада адипокинов, а также каждого взятого в отдельности клинико-лабораторного показателя синдрома инсулинорезистентности в возникновении ранних признаков развития атеросклероза в соответствии с изменениями ТКИМ ОСА, был проведен пошаговый множественный регрессионный анализ у пациентов исследуемой группы. Основная цель анализа — подтвердить наличие взаимосвязей и ранжировать изучаемые факторы по силе их влияния на изменение ТКИМ ОСА. В математическую модель регрессионного анализа были включены переменные, для которых наличие связи с развитием атеросклеротического поражения каротидных артерий является более или менее обоснованным предположением. К ним отнесены общеизвестные факторы риска, входящие в синдром инсулинорезистентности, и адипокины (лептин и адипонектин). В качестве зависимой переменной, отражающей ранние признаки атеросклеротического процесса, было принято максимальное значение ТКИМ ОСА.

В одномерном анализе наибольший коэффициент корреляции у пациентов в нашем исследовании выявлен между ТКИМ ОСА индексом НОМА- IR и, на 2-ом месте адипонектин (рис.6).

Однако этот анализ не учитывает внутренние взаимосвязи, после многомерного пошагового анализа следующего по значимости при учете всех пяти факторов на 1-ое место выходят возраст, адипонектин сохраняет свою вторую позицию (табл.4).



Рис.6. Достоверные корреляционные зависимости между ТКИМ ОСА max

и факторами, включенными в регрессионную модель, (N=100).
Таким образом, факторами, оказывающими наибольшее влияние на раннее проявление атеросклеротического поражения каротидных артерий у пациентов изучаемой группы, по данным многомерного пошагового регрессионного анализа, является возраст, косвенный показатель нарушения чувствительности тканей к инсулину НОМА-IR, адипонектин, объем талии. Значение вероятности для полученной модели в целом, рассчитанное по критерию Фишера (F=18,9), составило менее 0,001.
Таблица 4

Независимые клинические и лабораторные факторы, связанные с ранними проявлениями атеросклеротического поражения (по данным множественного пошагового регрессионного анализа)


Зависимая переменная

Независимые переменные

F

R2

Мах ТКИМ ОСА, мм

Возраст (р<0,001)

Адипонектин (р=0,028)

НОМА-IR (р=0,039)

ОТ (р=0,048)



18,9

0,432

Это означает, что построенная регрессионная модель достаточно адекватно описывает взаимосвязь признаков. Основным результатом проведенного анализа можно считать получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения ТКИМ ОСА у пациентов изучаемой группы.

В результате работы нами была показана роль уже известных факторов риска развития атеросклероза, таких как возраст, ИР (диагностированная по индексу HOMA-IR), висцеральное ожирение, (установленного на основании измерения ОТ). Кроме этого была определена значимая прогностическая роль адипонектина, как независимого фактора риска развития начальных проявлений атеросклероза. На сегодняшний день, адипонектин возможно является главным кандидатом на роль «защитника организма» от развития СД 2 типа и ССЗ.

Выводы


  1. У пациентов без ожирения с инсулинорезистентностью, при сравнении с контрольной группой, достоверно ниже средний уровень адипонектина (13,4±0,7 мкг/мл против 18,5±1,1 мкг/мл соответственно, Р=0,03), имелась тенденция к увеличению среднего уровня лептина (18,41,1 нг/мл в основной группе против 14,30,9 нг/мл в группе контроля, Р=0,07).

  2. Уровни адипокинов тесно связаны с клинико-лабораторными показателями компонентов синдрома инсулинорезистентности. Выявлены достоверные обратные связи уровня адипонектина с объемом талии (R=-0,42, Р<0,01), уровнями артериального давления (для систолического и диастолического артериального давления R=-0,39, Р<0,01 и R=-0,40, Р<0,01 соответственно), триглицеридов (R=-0,36, Р0,05), базального иммунореактивного инсулина (R=-0,25, Р0,05), индексом НОМА-IR (R=-0,27, Р0,01), коэффициентом атерогенности (R=-0,29, Р0,01). Лептин прямо коррелировал только с уровнем постпрандиального иммунореактивного инсулина (R=0,27, Р<0,01) .

  3. Дисбаланс адипокинов в условиях инсулинорезистентности более выражен у мужчин, чем у женщин. У пациентов с инсулинорезистентностью был достоверно ниже уровень адипонектина и достоверно выше уровень лептина по сравнению с группой сравнения (10,4±1,0 мкг/мл против 15,1±1,0 мкг/мл, (Р=0,03) и 14,1±1,2 нг/мл против 9,7±0,6 нг/мл, (Р=0,01) соответственно). У пациенток с инсулинорезистентностью определялась тенденция к снижению уровня адипонектина и повышению уровня лептина по сравнению с группой контроля (17,5±1,1 мкг/мл против 21,1±1,0 мкг/мл, (Р=0,4) и 22,1±1,2 нг/мл против 18,3±0,9 нг/мл, (Р=0,1) соответственно).

  4. С уменьшением уровня адипонектина отмечалось увеличение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий (R=-0,446, Р<0,001 для мужчин и R=-0,286, Р=0,01 для женщин). С увеличением уровня лептина повышение показателей толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий у мужчин и женщин в нашем исследовании не прослеживается.

  5. По данным многомерного регрессионного анализа увеличение возраста, индекса НОМА-IR, объема талии и уменьшение адипонектина явились значимыми прогностическими факторами атеросклеротического поражения сосудистой стенки общих сонных артерий у бессимптомных пациентов с нормальной массой тела.

Практические рекомендации

Для проведения эффективных профилактических мероприятий у клинически здоровых пациентов с нормальной массой тела необходимо проводить индивидуальную оценку риска развития атеросклероза с учетом количества висцеральной жировой ткани.

При наличии факторов риска развития синдрома инсулинорезистентности, определение концентрации гормонов жировой ткани лептина и адипонектина могут быть использованы как маркеры предрасположенности к развитию синдрома инсулинорезистентности и его отдельных компонентов.

Использование данных об уровнях адипокинов может быть использовано для раннего прогнозирования развития синдрома инсулинорезистентности и разработки индивидуальной программы профилактики сердечно - сосудистых заболеваний в работе терапевта, семейного врача и врача-кардиолога.


Список работ, опубликованных по теме диссертации.
  1. Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Курушкина О.В. Метаболический синдром и распределение жировой ткани: точки соприкосновения и противоречивость взаимоотношений // Профилактическая медицина.2010. № 1. С. 2225.


  2. Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Курушкина О.В. Уровни лептина и адипонектина у мужчин без ожирения с инсулинорезистентностью. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, Москва, 2009. – С.304.

  3. Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Курушкина О.В. Низкий уровень адипонектина и начальные проявления атеросклероза у мужчин без ожирения с инсулинорезистентнсотью // Материалы IV Российского национального конгресса терапевтов, Москва, 2009.– С.212.



Каталог: fileadmin -> rsmu -> documents -> science -> uchenii sovet -> news 2010 september
news 2010 september -> Умеренные когнитивные нарушения у больных с сосудистым поражением головного мозга 14. 01. 11 нервные болезни
uchenii sovet -> Полиненасыщенные жирные кислоты в комплексной терапии различных форм псориаза на примере жителей Приморского края ( клинико-экспериментальное исследование ) 14. 00. 11 кожные и венерические болезни
uchenii sovet -> Эндоскопия в диагностике и лечении экссудативного среднего отита у детей 14. 00. 04 Болезни уха, горла и носа
uchenii sovet -> Затяжное течение острых средних отитов у детей раннего возраста (клинико-аудиологические аспекты) 14. 00. 04 Болезни уха, горла и носа
uchenii sovet -> Морфогенез метаплазий, дисплазий и аденокарцином в пищеводе Барретта (иимуногистохимическое исследование) 14. 00. 15 патологическая анатомия
news 2010 september -> «инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа» 14. 01. 08 Педиатрия 03. 02. 02 Вирусология
news 2010 september -> Ранняяя диагностика травматических повреждений и органных нарушений у детей с сочетанной травмой 14. 01. 19 детская хирургия
news 2010 september -> Клинико иммунологическая характеристика пиодермий в условиях иммуномодулирующей терапии 14. 01. 10 Кожные и венерические болезни


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница