Руководство по антиинфекционной химиотерапии (Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова) 2000-2007 нииах сгма



страница25/70
Дата22.04.2016
Размер5.32 Mb.
ТипРуководство
1   ...   21   22   23   24   25   26   27   28   ...   70

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении амфотерицина В с миелотоксичными препаратами (метотрексат, хлорамфеникол и др.) возрастает риск развития анемии и других нарушений кроветворения.

При сочетании амфотерицина В с нефтротоксичными препаратами (аминогликозиды, циклоспорин и др.) увеличивается риск тяжелых нарушений функции почек.

При сочетании амфотерицина В с некалийсберегающими диуретиками (тиазидными, петлевыми) и глюкокортикоидами повышается риск развития гипокалиемии, гипомагниемии.

Амфотерицин В, вызывая гипокалиемию и гипомагниемию, может повышать токсичность сердечных гликозидов.

Амфотерицин В (стандартный и липосомальный) несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими электролиты. При использовании систем для в/в введения, установленных для введения других ЛС, необходимо промыть систему 5% раствором глюкозы.

Информация для пациентов

При использовании нистатина, леворина и натамицина строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Соблюдать правила хранения препаратов. Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Азолы

Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС для системного (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) и местного (бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол) применения. Следует отметить, что первый из предложенных «системных» азолов — кетоконазол — после введения в клиническую практику итраконазола свое значение практически утратил ввиду высокой токсичности и в последнее время чаще используется местно.

Механизм действия

Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14α-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол — основной структурный компонент грибковой мембраны. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидно.



Спектр активности

Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности. К итраконазолу чувствительны основные возбудители кандидоза (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), Aspergillus spp., Fusarium spp., C.neoformans, дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), S.schenckii, P.boydii, H.capsulatum, B.dermatitidis, C.immitis, P.brasiliensis и некоторые другие грибы. Резистентность часто встречается у C.glabrata и C.krusei.

Кетоконазол по спектру близок к итраконазолу, но не действует на Aspergillus spp.

Флуконазол наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), криптококка и кокцидиоида, а также дерматомицетов. К нему несколько менее чувствительны бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Не действует на аспергиллы.

Азолы, используемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов, M.furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол умеренно активен в отношении некоторых анаэробов (бактероиды, G.vaginalis) и трихомонад.

Фармакокинетика

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. При этом для всасывания кетоконазола и итраконазола необходим достаточный уровень кислотности в желудке, поскольку, реагируя с соляной кислотой, они превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. Биодоступность итраконазола, назначаемого в виде капсул, выше при приеме с пищей, а в виде раствора — натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1–2 ч, кетоконазола и итраконазола – через 2–4 ч.

Для флуконазола характерна низкая степень связывания с белками плазмы (11%), в то время как кетоконазол и итраконазол связываются с белками почти на 99%.

Флуконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляют 52–85% концентрации в плазме крови. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и создает очень низкие концентрации в СМЖ.

Итраконазол, будучи высоко липофильным, распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Способен накапливаться в тканях, которые особо предрасположены к грибковому поражению, таких как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, гениталии, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время, в «водные» среды — слюну, внутриглазную жидкость, СМЖ — итраконазол практически не проникает.

Кетоконазол и итраконазол метаболизируются в печени, экскретируются преимущественно ЖКТ. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазол лишь частично метаболизируется, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения кетоконазола — 6–10 ч, итраконазола — 20–45 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Период полувыведения флуконазола — 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 3–4 сут.

Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе, концентрация флуконазола в плазме при проведении этой процедуры уменьшается в 2 раза.

Азолы для местного применения создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и нижележащих пораженных слоях кожи, причем создаваемые концентрации превосходят МПК для основных грибов, вызывающих микозы кожи. Наиболее длительно сохраняющиеся концентрации характерны для бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19–32 ч (в зависимости от ее плотности). Системная абсорбция через кожу минимальна и не имеет клинического значения. При интравагинальном применении абсорбция может составлять 3–10%.



Нежелательные реакции

Общие для всех системных азолов

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор.

ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона (чаще при использовании флуконазола).

Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха.



Дополнительно для итраконазола

Сердечно-сосудистая система: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.



Печень: гепатотоксические реакции (редко)

Метаболические нарушения: гипокалиемия, отеки.

Эндокринная система: нарушение выработки кортикостероидов.

Дополнительно для кетоконазола

Печень: тяжелые гепатотоксические реакции, вплоть до развития гепатита.

Эндокринная система: нарушение выработки тестостерона и кортикостероидов, сопровождающееся у мужчин гинекомастией, олигоспермией, импотенцией, у женщин — нарушением менструального цикла.

Общие для местных азолов

При интравагинальном применении: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.



Показания

Итраконазол

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория.

Отрубевидный лишай.

Кандидоз пищевода, кожи и слизистых оболочек, ногтей, кандидозная паронихия, вульвовагинит.

Криптококкоз.

Аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В).

Псевдоаллешериоз.

Феогифомикоз.

Хромомикоз.

Споротрихоз.

Эндемичные микозы.

Профилактика микозов при СПИДе.



Флуконазол

Инвазивный кандидоз.

Кандидоз кожи, слизистых оболочек, пищевода, кандидозная паронихия, онихомикоз, вульвовагинит.

Криптококкоз.

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория.

Отрубевидный лишай.

Споротрихоз.

Псевдоаллешериоз.

Трихоспороз.

Некоторые эндемичные микозы.



Кетоконазол

Кандидоз кожи, пищевода, кандидозная паронихия, вульвовагинит.

Отрубевидный лишай (системно и местно).

Дерматомикоз (местно).

Себорейная экзема (местно).

Паракокцидиоидоз.



Азолы для местного применения

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит.

Дерматомикозы: трихофития и эпидермофития гладкой кожи, кистей и стоп при ограниченных поражениях. При онихомикозе малоэффективны.

Отрубевидный лишай.

Эритразма.

Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы азолов.

Беременность (системно).

Кормление грудью (системно).

Тяжелые нарушения функции печени (кетоконазол, итраконазол).

Возраст до 16 лет (итраконазол).



Предупреждения

Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью.

Беременность. Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводилось. Кетоконазол проходит через плаценту. Флуконазол может нарушать синтез эстрогенов. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов у животных. Системное применение у беременных не рекомендуется. Интравагинальное применение не рекомендуется в I триместре, в других — не более 7 дней. При наружном использовании следует соблюдать осторожность.

Кормление грудью. Азолы проникают в грудное молоко, причем флуконазол создает в нем наиболее высокие концентрации, близкие к уровню в плазме крови. Системное применение азолов при кормлении грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Адекватные исследования безопасности итраконазола у детей до 16 лет не проводились, поэтому его не рекомендуется использовать в этой возрастной группе. У детей риск гепатотоксичности кетоконазола выше, чем у взрослых.

Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек возможно нарушение экскреции флуконазола, вследствие чего может потребоваться коррекция режима дозирования.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью нарушается экскреция флуконазола, что может сопровождаться его кумуляцией и токсическими эффектами. Поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования флуконазола. Требуется периодический контроль клиренса креатинина.



Нарушение функции печени. В связи с тем, что итраконазол и кетоконазол метаболизируются в печени, у пациентов с нарушением ее функции возможна их кумуляция и развитие гепатотоксических эффектов. Поэтому кетоконазол и итраконазол таким пациентам противопоказаны. При использовании данных антимикотиков необходимо проводить регулярный клинический и лабораторный контроль (активность трансаминаз ежемесячно), особенно при назначении кетоконазола. Строгий контроль функции печени необходим также у людей, страдающих алкоголизмом, или получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Сердечная недостаточность. Итраконазол может способствовать прогрессированию сердечной недостаточности, поэтому он не должен использоваться для лечения микозов кожи и онихомикозов у пациентов с нарушением сердечной функции.

Гипокалиемия. При назначении итраконазола описаны случаи гипокалиемии, которая ассоциировалась с развитием желудочковой аритмии. Поэтому при его длительном использовании необходим мониторинг электролитного баланса.



Лекарственные взаимодействия

Антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы уменьшают биодоступность кетоконазола и итраконазола, так как понижают кислотность в желудке и нарушают превращение азолов в растворимые формы.

Диданозин (содержащий буферную среду, необходимую для повышения рН желудка и улучшения всасывания препарата) также уменьшает биодоступность кетоконазола и итраконазола.

Кетоконазол, итраконазол и, в меньшей степени, флуконазол являются ингибиторами цитохрома Р-450, поэтому могут нарушать метаболизм следующих ЛС в печени:

пероральных антидиабетических (хлорпропамид, глипизид и др.), результатом может быть гипогликемия. Требуется строгий контроль глюкозы в крови с возможной коррекцией дозировки антидиабетических препаратов;

непрямых антикоагулянтов группы кумарина (варфарин и др.), что может сопровождаться гипокоагуляцией и кровотечениями. Необходим лабораторный контроль показателей гемостаза;

циклоспорина, дигоксина (кетоконазол и итраконазол), теофиллина (флуконазол), что может приводить к повышению их концентрации в крови и токсическим эффектам. Необходим клинический контроль, мониторинг концентраций препаратов с возможной коррекцией их дозировки. Существуют рекомендации об уменьшении дозы циклоспорина в 2 раза с момента сопутствующего назначения итраконазола;

терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида. Рост их концентрации в крови может сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелых, потенциально фатальных желудочковых аритмий. Поэтому сочетания азолов с указанными препаратами недопустимы.

Сочетание итраконазола с ловастатином или симвастатином сопровождается повышением их концентрации в крови и развитием рабдомиолиза. Во время лечения итраконазолом статины должны быть отменены.

Рифампицин и изониазид усиливают метаболизм азолов в печени и понижают их концентрации в плазме, что может являться причиной неудач при лечении. Поэтому азолы не рекомендуется применять в сочетании с рифампицином или изониазидом.

Карбамазепин уменьшает концентрацию итраконазола в крови, что может быть причиной неэффективности последнего.

Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут блокировать метаболизм кетоконазола и итраконазола и повышать их концентрации в крови. Одновременное применение эритромицина и итраконазола не рекомендуется в связи с возможным развитием кардиотоксичности последнего.

Кетоконазол нарушает метаболизм алкоголя и может вызывать дисульфирапоподобные реакции.

Информация для пациентов

Препараты азолов при приеме внутрь следует запивать достаточным количеством воды. Кетоконазол и капсулы итраконазола необходимо принимать во время или сразу после еды. При пониженной кислотности в желудке эти препараты рекомендуется принимать с напитками, имеющими кислую реакцию (например, с колой). Необходимо соблюдать интервалы не менее 2 ч между приемами указанных азолов и препаратов, понижающих кислотность (антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы).

Во время лечения системными азолами нельзя принимать терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин. При лечении итраконазолом — ловастатин и симвастатин.

Нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Не использовать азолы системно при беременности и кормлении грудью. Интравагинальное применение азолов противопоказано в I триместре беременности, в других — не более 7 дней. При лечении системными азолами следует применять надежные методы контрацепции.

Перед началом интравагинального применения азолов внимательно изучить инструкцию по применению препарата. При беременности обсудить с врачом возможность использования аппликатора. Использовать только специальные тампоны. Соблюдать правила личной гигиены. Следует иметь в виду, что некоторые интравагинальные формы могут содержать ингредиенты, повреждающие латекс. Поэтому следует воздержаться от использования барьерных контра­цептивов из латекса во время лечения и в течение 3 дней после его завершения.

Не допускать попадания препаратов для местного применения на слизистую оболочку глаз, носа, рта, открытые раны.

При лечении микозов стоп необходимо поводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Аллиламины

К аллиламинам, являющимся синтетическими антимикотиками, относятся тербинафин, применяемый внутрь и местно, и нафтифин, предназначенный для местного использования. Основными показаниями к применению аллиламинов являются дерматомикозы.

Механизм действия

Аллиламины обладают преимущественно фунгицидным действием, связанным с нарушением синтеза эргостерола. В отличие от азолов аллиламины блокируют более ранние стадии биосинтеза, ингибируя фермент скваленэпоксидазу.



Спектр активности

Аллиламины обладают широким спектром противогрибковой активности. К ним чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Micro-sporum spp.), M.furfur, кандиды, аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, криптококк, споротрикс, возбудители хромомикоза.

Тербинафин активен in vitro также против ряда простейших (некоторые разновидности лейшманий и трипаносом).

Несмотря на широкий спектр активности аллиламинов, клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов.



Фармакокинетика

Тербинафин хорошо всасывается в ЖКТ, причем биодоступность практически не зависит от приема пищи. Практически полностью (на 99%) связывается с белками плазмы. Обладая высокой липофильностью, тербинафин распределяется во многие ткани. Диффундируя через кожу, а также выделяясь с секретами сальных и потовых желез, создает высокие концентрации в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластинках, волосяных фолликулах, волосах. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения — 11–17 ч, возрастает при почечной и печеночной недостаточности.

При местном применении системная абсорбция тербинафина менее 5%, нафтифина — 4–6%. Препараты создают высокие концентрации в различных слоях кожи, превышающие МПК для основных возбудителей дерматомикозов. Всосавшаяся порция нафтифина частично метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом. Период полувыведения — 2–3 дня.

Нежелательные реакции

Тербинафин внутрь

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, изменения и потеря вкуса.

ЦНС: головная боль, головокружение.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона.

Гематологические реакции: нейтропения, панцитопения.

Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.



Другие: артралгия, миалгия.

Тербинафин местно, нафтифин

Кожа: зуд, жжение, гиперемия, сухость.



Показания

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория (при ограниченном поражении — местно, при распространенном — внутрь).

Микоз волосистой части головы (внутрь).

Онихомикоз (внутрь).

Хромомикоз (внутрь).

Кандидоз кожи (местно).

Отрубевидный лишай (местно).

Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы аллиламинов.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 2 лет.

Предупреждения

Аллергия. Данные о перекрестной аллергии к тербинафину и нафтифину отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из препаратов другой следует применять с осторожностью.

Беременность. Адекватных исследований безопасности аллиламинов не проводилось. Применение у беременных не рекомендуется.



Кормление грудью. Тербинафин проникает в грудное молоко. Применение у кормящих грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Адекватные исследования безопасности у детей до 2 лет не проводились, поэтому не рекомендуется использовать в этой возрастной группе.

Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек возможно нарушение экскреции тербинафина, вследствие чего может потребоваться коррекция режима дозирования.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью нарушается экскреция тербинафина, что может сопровождаться его кумуляцией и токсическими эффектами. Поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования тербинафина. Необходим периодический контроль клиренса креатинина.

Нарушение функции печени. Возможно повышение риска гепатотоксичности тербинафина. Необходим адекватный клинический и лабораторный контроль. При развитии выраженных нарушений функции печени на фоне лечения тербинафином препарат следует отменить. Строгий контроль функции печени необходим при алкоголизме и у людей, получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Лекарственные взаимодействия

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин и др.) могут усиливать метаболизм тербинафина и увеличивать его клиренс.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (циметидин и др.) могут блокировать метаболизм тербинафина и понижать его клиренс.

В описанных ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования тербинафина.



Информация для пациентов

Тербинафин внутрь можно принимать независимо от приема пищи (натощак или после еды), следует запивать достаточным количеством воды.

Нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Не использовать аллиламины при беременности и кормлении грудью.

Не допускать попадания препаратов для местного применения на слизистую оболочку глаз, носа, рта, открытые раны.

При лечении микозов стоп необходимо проводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.
Препараты разных групп
Гризеофульвин

Один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяется только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами.



Механизм действия

Обладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Избирательно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, гризеофульвин придает вновь образуемому кератину устойчивость к грибковому поражению. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому клинический эффект развивается медленно.





Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   21   22   23   24   25   26   27   28   ...   70


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница