Руководство по антиинфекционной химиотерапии (Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова) 2000-2007 нииах сгма



страница27/70
Дата22.04.2016
Размер5.32 Mb.
ТипРуководство
1   ...   23   24   25   26   27   28   29   30   ...   70

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

Существует несколько групп противовирусных препаратов, различающихся по клинико-фармакологическим характеристикам и особенностям практического использования:

противогерпетические,
противоцитомегаловирусные,
противогриппозные,
препараты расширенного спектра,
антиретровирусные.
ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

К основным противогерпетическим ЛС с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях, относятся четыре близких по структуре препарата из группы аналогов нуклеозидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Причем валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир, соответственно. Все эти ЛС блокируют синтез ДНК у размножающихся вирусов герпеса, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии.

При резистентности ВПГ и вируса varicella-zoster применяют фоскарнет в/в*.

Для местного применения используются ацикловир, пенцикловир, идоксуридин, фоскарнет и тромантадин.

В России при офтальмогерпесе применяется отечественный препарат полудан, обладающий интерфероногенными и иммуномодулирующими свойствами, однако рандомизированных клинических испытаний этого препарата не проводилось.

Аналоги нуклеозидов

Механизм действия

Ацикловир является родоначальником противогерпетических препаратов – блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикловира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. Препарат обладает очень низкой токсичностью, так как не действует на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивен в здоровых клетках.

Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. Пенцикловир имеет длительный внутриклеточный период полувыведения (7–20 ч), что значительно выше, чем у ацикловира (менее 1 ч). Но он обладает меньшим сродством к вирусной ДНК-полимеразе, чем фосфорилированный ацикловир.

В целом, все три препарата (ацикловир, валацикловир и фамцикловир) при приеме внутрь имеют сравнимую клиническую эффективность.

Фоскарнет образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и ЦМВ.

Спектр активности

Наиболее чувствительны к ацикловиру ВПГ 1 и 2 типа. Вирус varicella-zoster более чем в 20 раз, а ЦМВ в 470 раз менее чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ 1 типа. Пенцикловир очень близок к ацикловиру по активности в отношении к ВПГ 1 и 2 типа и вируса varicella-zoster.

Резистентность к противогерпетическим препаратам является редким явлением, особенно у пациентов с нормальным иммунитетом. Ацикловирорезистентные штаммы при умеренном иммунодефиците могут встречаться у 6–8% пациентов, а у пациентов, длительно получавших иммуносупрессивную терапию, и при СПИДе резистентность возрастает до 17%. Следует учитывать, что ацикловирорезистентные штаммы также устойчивы к валацикловиру и фамцикловиру. В этом случае препаратом выбора является фоскарнет*.

* Лекарственная форма для в/в введения не зарегистрирована в России


Фармакокинетика

Для перорального применения используются три препарата: ацикловир, валацикловир и фамцикловир, а в/в вводится только ацикловир. Наиболее низкую биодоступность при приеме внутрь имеет ацикловир (15–20%), но даже суточная доза 0,8–1,0 г достаточна для подавления ВПГ. Валацикловир является валиновым эфиром ацикловира, предназначенным для приема внутрь, и имеет значительно более высокую биодоступность (54%). В процессе всасывания в ЖКТ и в печени он превращается в ацикловир.

Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70–80%. В ЖКТ превращается в пенцикловир, который затем фосфорилируется в клетках, пораженных вирусом.

Пенцикловир применяют только наружно, так как при приеме внутрь он имеет очень низкую биодоступность (5%).

Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки.

Как ацикловир, так и пенцикловир экскретируются преимущественно почками, на 60–90% в неизмененном виде. Ацикловир выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Препараты имеют примерно сходный период полувыведения – 2–3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) период полувыведения значительно возрастает, что требует коррекции доз и режимов введения.

Фармакокинетика фоскарнета при местном применении не исследована.

Нежелательные реакции

Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, НР развиваются редко.



Местные

Жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении;

флебит при в/в введении.

Системные

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: у 1–4% пациентов при в/в введении ацикловира отмечаются заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Симптомы обычно появляются в первые 3 сут лечения, связаны с высоким уровнем ацикловира в сыворотке крови (более 25 мкг/мл) и постепенно исчезают по мере его понижения. Факторы риска: почечная недостаточность, сопутствующее применение других нейротоксичных препаратов, интерферона, метотрексата.



Почки: вследствие кристаллизации препарата в почечных канальцах у 5% пациентов при в/в введении развивается обструктивная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией. Факторы риска: детский возраст, быстрое в/в введение, большие дозы, высокие концентрации ацикловира в плазме, обезвоживание, заболевания почек, сопутствующее применение других нефротоксичных препаратов (например, циклоспорина). Меры профилактики: обильное питье. Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия.

Другие: головная боль, головокружение (чаще у пожилых людей).

Валацикловир по переносимости близок к ацикловиру для перорального приема. Особенностью являются редкие случаи развития тромботической микроангиопатии у пациентов с иммуносупрессией (больные СПИДом, онкологические пациенты), получающих множественную фармакотерапию.

По профилю безопасности у взрослых фамцикловир близок к ацикловиру. Наиболее частыми НР являются головная боль и тошнота.

Показания

Инфекции, вызванные ВПГ 1 и 2 типа:

инфекции кожи и слизистых оболочек;

офтальмогерпес (только ацикловир);

генитальный герпес;

герпетический энцефалит;

неонатальный герпес.

Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster:

опоясывающий лишай;

ветряная оспа;

пневмония;

энцефалит.

Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).

Местная терапия

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ.



Противопоказания

Аллергические реакции.



Предупреждения

Беременность. Безопасность системной терапии ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром беременных полностью не доказана. Назначение ацикловира в I триместре беременности не увеличивает риска возникновения врожденных дефектов, по сравнению со средним уровнем в популяции. Результаты применения валацикловира и фамцикловира при беременности носят предварительный характер и не могут быть основанием для их регулярного применения. Однако ацикловир может с осторожностью применяться у беременных внутрь как во время первичного эпизода, так и при рецидивах герпеса.

Кормление грудью. Ацикловир проникает в грудное молоко, поэтому ацикловир и валацикловир следует применять с осторожностью женщинам, кормящим грудью.

Педиатрия. Основным препаратом для применения в педиатрии является ацикловир, так как он наиболее хорошо изучен у детей. Имеются рекомендации о возможности применения валацикловира и фамцикловира у детей старше 12 лет с иммунодефицитом. Однако валацикловир нельзя применять у детей с иммунодефицитом, вызванным ВИЧ. Дозу ацикловира у детей до 12 лет лучше рассчитывать на площадь поверхности тела: 0,25 г/м2, вместо 5 мг/кг; 0,5 г/м2, вместо 10 мг/кг.

Гериатрия. Учитывая возрастное понижение функции почек, перед началом терапии, особенно внутрь в больших дозах и при в/в введении, следует оценивать клубочковую фильтрацию. Может потребоваться коррекция режима дозирования.

Нарушение функции почек. Перед применением системных противогерпетических препаратов желательно определять клубочковую фильтрацию. Это обязательно следует делать при использовании внутрь в больших дозах и при в/в введении. У пациентов с нарушением функции почек дозу следует уменьшить. У пациентов, получающих гемодиализ, валацикловир применяют в дозе, рекомендуемой при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин, причём препарат лучше принимать после сеанса гемодиализа.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы ацикловира и валацикловира не требуется, однако опыт применения этих препаратов у пациентов с тяжелым нарушением функции печени недостаточен. При печеночной недостаточности дозу фамцикловира следует уменьшить.

СПИД. При использовании валацикловира в больших дозах (0,8–3,2 г/сут) у пациентов со СПИДом отмечено повышение частоты развития тромботической микроангиопатии. При длительной супрессивной терапии валацикловиром в дозе 0,25–1 г/сут частота её развития не повышается.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании ацикловира с аминогликозидами или другими нефротоксичными ЛС возрастает риск неблагоприятного воздействия на почки.

При сочетании ацикловира с зидовудином увеличивается риск развития нейротоксических реакций.

При сочетании валацикловира с циметидином увеличивается концентрация в крови ацикловира.



Информация для пациентов

Применение противогерпетических препаратов следует начинать как можно раньше, после появления первых симптомов заболевания. Внутрь можно принимать независимо от приема пищи.

Следует строго соблюдать предписанный режим назначений во время всего курса лечения, не прекращать лечение раньше положенного срока. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее. Не принимать ее, если почти наступило время приема следующей дозы (не удваивать дозу).

Необходимо проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Пораженные участки кожи следует содержать в чистоте и по возможности не носить плотно прилегающую к ним одежду. При герпетических высыпаниях на половых органах воздерживаться от половых контактов до полного заживления изъязвлений. Прием противогерпетических препаратов не предотвращает передачу генитального герпеса при половом контакте, поэтому рекомендуется пользоваться барьерными методами контрацепции (презерватив).

Применение противогерпетических препаратов не ведет к полному излечению, так как вирус герпеса сохраняется в организме в неактивном (латентном) состоянии.


Идоксуридин

Противогерпетический препарат, который применяется только в офтальмологии для лечения и профилактики инфекций, вызванных ВПГ.



Нежелательные реакции

Раздражение, боль, зуд краснота, отек, помутнение роговицы, появление пятен или точечных дефектов на эпителии роговицы.

Аллергические реакции в редких случаях.

Показания

Герпетический кератит, вызванный ВПГ, особенно эпителиальная форма, поверхностная «древовидная» форма.

Профилактика рецидивов герпетического кератита в раннем послеоперационном периоде после лечебной кератопластики.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату.

Беременность.

Предупреждения

Не применять при глубоких формах кератита.

Соблюдать осторожность при совместном применении с глюкокортикоидами.

Неэффективен при аденовирусных конъюнктивитах.



Тромантадин

Тромантадин является производным амантадина, применяющегося для терапии гриппа. Противовирусное действие обусловлено торможением репликации герпесвирусов.

В настоящее время вместо тромантадина применяют более активные препараты из группы ациклических нуклеозидов (ацикловир и др.).

Нежелательные реакции

Контактный дерматит.



Показания

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ и varicella-zoster.



Противопоказания

Аллергические реакции на препарат.



Предупреждения

Данные о безопасности применения тромантадина при беременности и кормлении грудью отсутствуют.


Таблица. Противогерпетические препараты.
Основные характеристики и особенности применения


МНН

Лекформа ЛС

F
(внутрь), %

Т½, ч*

Режим дозирования

Особенности ЛС

Ацикловир

Табл. 0,2 г; 0,4 г и 0,8 г
Капс. 0,2 г
Сусп. 0,2 г/5 мл
Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г и 1,0 г в амп.
Крем 5% Мазь 5%
Глаз. мазь 3%

15–20

2–3

Внутрь
Взрослые и дети: 0,2 г - 5 раз в сутки или по 0,4 г каждые 8 ч в течение 5 дней
Пациенты с иммунодефицитом: 0,4 г - 5 раз в сутки в течение 5–10 дней.
Для супрессивной терапии генитального герпеса - 0,2–0,4 г каждые 8–12 ч в течение 1 года и более.
При герпесе varicella-zoster - 0,8 г - 5 раз в сутки в течение 7–10 дней.
При ветряной оспе у детей 2–16 лет - 20 мг/кг (но не более 0,8 г) каждые 6 ч в течение 5 дней.
Для профилактики и супрессивной терапии при Herpes zoster у пациентов с иммунодефицитом после трансплантации - 0,4–0,8 г каждые 6 ч до 3–6 мес.
В/в
Взрослые и дети старше 12 лет: 5 мг/кг каждые 8 ч в течение 7 дней.
Дети до 12 лет - 0,25 г/м2.
При слизистокожном герпесе у пациентов с иммунодефицитом - 5 мг/кг каждые 8 ч в течение 7 дней.
При герпесе varicella-zoster у пациентов с иммунодефицитом - 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 7–10 дней.
При герпетическом энцефалите - 10–15 мг/кг каждые 8 ч в течение 2–3 недель.
При неонатальном герпесе - 1,5–3 г/м2/сут в 3 введения в течение 3 нед.
Местно
Крем или мазь 5% наносят на пораженные участки кожи. Глаз. мазь 3% закладывают в нижний конъюнктивальный мешок 5–6 раз в сутки в течение 5–10 дней

Ведущий противогерпетический препарат.
Действует только на клетки, пораженные вирусом.
Обладает хорошей переносимостью.
Основной противогерпетический препарат для детей.
Препарат выбора для в/в введения.
При использовании 5 раз в сутки препарат принимают каждые 4 ч, независимо от приема пищи, с ночным перерывом 8 ч.
В/в вводят медленно, не менее чем за 1 ч. На 1 г ацикловира вводят 1 л жидкости. В/в ацикловир имеет выраженную щелочную реакцию и при попаданию под кожу может вызывать раздражение и флебит, поэтому необходимо не допускать его экстравазации.
При местном применении менее эффективен, чем при системном.
Крем или мазь 5% используют только при инфекциях кожи и слизистых оболочек. При офтальмогерпесе местно применяют только глаз. мазь 3%

Валацикловир

Табл. 0,5 г

54

3

Внутрь
Взрослые и дети старше 12 лет:
при слизистокожном герпесе  - 0,5 г каждые 12 ч в течение 5 дней;
при слизистокожном герпесе у пациентов с иммунодефицитом - 1 г каждые 12 ч в течение 5–10 дней;
при опоясывающем лишае - 1 г каждые 8 ч в течение 7–10 дней.
При первичном эпизоде генитального герпеса -0,5 г каждые 12 ч в течение 5 дней.
При рецидивах генитального герпеса - 0,5 г каждые 12 ч в течение 3–5 дней.
При длительной супрессивной терапии рецидивирующего генитального герпеса - 0,5 г каждые 24 ч или по 0,25–0,5 г каждые 12 ч.
Для профилактики ЦМВ инфекции после трансплантации - 2 г каждые 6 ч в течение 3 мес

Отличия от ацикловира:
- пролекарство ацикловира, при всасывании
превращается в ацикловир;
- применяется только внутрь;
- имеет более высокую биодоступность и более
длительный Т½;
- принимается с меньшей кратностью (2 раза в сутки);
- не используется у детей;
- у пациентов со СПИДом при приеме в больших дозах иногда вызывает тромботическую микроангиопатию

Пенцикловир

Крем 1%

-

-

Местно
Крем наносят на пораженные участки каждые 2 ч (в дневное время) в течение 4 дней

По структуре и спектру активности близок к ацикловиру.
Отличия от ацикловира:
- эффективен на поздних стадиях Herpes labialis (папула, везикула);
- применяется только местно;
- создает более высокие внутриклеточные кон-         центрации;
- имеет более длительный Т½

Фамцикловир

Табл. 0,25 г

70–80

2–3

Внутрь
Взрослые: при слизистокожном и генитальном герпесе - 0,25 г каждые 8 ч (при первичном эпизоде) и 0,125 г каждые 12 ч (при рецидивах) в течение 5 дней
При слизистокожном герпесе у пациентов с иммунодефицитом - 0,5 г каждые 12 ч в течение 5–10 дней.
Для супрессивной терапии генитального герпеса - 0,25 г при нормальном иммунитете и 0,5 г при иммунодефиците каждые 12 ч в течение 1 года и более.
При опоясывающем лишае - 0,25–0,5 г каждые 8 ч в течение 7–10 дней

Отличия от ацикловира:
- пролекарство пенцикловира, при всасывании
        превращается в пенцикловир;
- применяется только внутрь;
- имеет более высокую      биодоступность;
- имеет более длительный Т½;
- принимается с меньшей         кратностью (2–3 раза в сутки);
Имеет более узкие показания:
- инфекции, вызванные      H. simplex:
генитальный герпес, слизистокожный герпес;
- опоясывающий лишай (Herpes zoster) у пациентов без иммунодефицита

Идоксуридин

Глаз. кап. 0,1% во флак.-кап.

-

-

Местно
Закапывают по 2 капли в конъюнктивальный мешок каждый час днем и каждые 2 ч ночью. При улучшении состояния по 1 капле каждые 2 ч днем и каждые 4 ч ночью.
Продолжают еще в течение 3–5 дней после исчезновения клинических симптомов
Длительность терапии не более 3 нед

Применяется в офтальпологии для лечения инфекций вызванных ВПГ:
герпетический кератит, особенно эпителиальная форма, поверхностная «древовидная» форма;
профилактика рецидивов герпетического кератита в раннем послеоперацион-            ном периоде после лечебной кератопластики

Фоскарнет

Крем 3,13% в тубах по 3 г

-

-

Местно
Наносят на пораженные участки 6 раз в сутки

Показания: инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ.
Контролируемые клинические исследования не проводились

Тромантадин

Гель 1%

-

-

Местно
Наносят на пораженные участки 3–5 раз в сутки, слегка втирают

Является производным амантадина.
Показания: инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ и вирусом varicella-zoster



ПРОТИВОЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

Данная группа включает следующие АМП - ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир.

Ганцикловир по структуре, метаболизму и механизму действия очень близок к ацикловиру, но значительно более токсичен. Для индукции эффекта при ЦМВ ретините ганцикловир применяется в/в, для поддерживающей терапии - внутрь. В зарубежных странах также имеется специальная лекарственная форма в виде внутриглазных имплантатов, которая применяется при ЦМВ ретините у пациентов со СПИДом.

Валганцикловир* представляет собой пролекарство для перорального приема, которое в организме превращается в ганцикловир. В отличие от последнего имеет значительно более высокую биодоступность (60%).

Фоскарнет** (тринатрия фосфоноформат) является органическим аналогом неорганического пирофосфата. Вводится в/в, обладает высокой нефротоксичностью. Активен в отношении не только ЦМВ, но и против ВПГ, резистентных к ацикловиру (см. Противогерпетические препараты).

Цидофовир* является производным цитозина, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Вводится в/в, обладает высокой нефротоксичностью. Применяется при ЦМВ ретините у пациентов со СПИДом.



*  Не зарегистрирован в России


** В России зарегистрирован только крем
Ганцикловир

Механизм действия

В клетках, пораженных ЦМВ, ганцикловир превращается в активную форму - ганцикловира трифосфат, который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.



Спектр активности

Главное клиническое значение заключается в действии на ЦМВ.



Фармакокинетика

Ганцикловир как правило вводится только в/в, реже применяется внутрь. Период полувыведения в плазме составляет 3,5 ч, внутриклеточный - 12 ч, по сравнению с 1–2 ч у ацикловира. Ганцикловир для перорального приема имеет более длительный период полувыведения (5 ч), низкую биодоступность (8–9%), поэтому применяется исключительно для поддерживающей (супрессивной) терапии. Ганцикловир практически не метаболизируется и выводится почками.



Нежелательные реакции

НР при приеме противоцитомегаловирусных препаратов отмечаются довольно часто и требуют особого внимания.



Гематологические реакции (до 40%): нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Отмечены случаи тяжелой персистирующей нейтропении, осложненной фатальной инфекцией. Фактор риска: СПИД. Меры профилактики: регулярный контроль картины крови, коррекция дозы в случае необходимости. Меры помощи: отмена препарата, применение гранулоцитарно-макрофагаль­ного колониестимулирующего фактора.

ЖКТ: диарея (44%), анорексия, рвота.

Нервная система: нейропатия (9%).

Местные реакции: флебит, катетер-ассоциированные инфекции. Меры профилактики: вводить медленно, не менее чем за 1 ч.

Общие реакции: лихорадка (у 48% пациентов), озноб, потливость, зуд, вторичная бактериальная инфекция

У животных описана мутагенность, тератогенность, нарушения сперматогенеза при приеме больших доз, вплоть до бесплодия.





Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   23   24   25   26   27   28   29   30   ...   70


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница