Руководство по антиинфекционной химиотерапии (Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова) 2000-2007 нииах сгма


ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ. ГЕПАТИТЫ



страница58/70
Дата22.04.2016
Размер5.32 Mb.
ТипРуководство
1   ...   54   55   56   57   58   59   60   61   ...   70

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ. ГЕПАТИТЫ.

Вирусные гепатиты - наиболее частая причина развития заболеваний печени. В настоящее время описано 7 гепатотропных вирусов - А, В, С, D, E, G, TTV. Из них наибольшую проблему представляют вирусы гепатита В (ВГВ), С (ВГС) и D (ВГD) в связи с высокой частотой развития хронических форм инфекции и в последующем таких тяжелых поражений печени как цирроз и ГЦК. По данным ВОЗ в мире около 400 млн носителей ВГВ и 170 млн инфицированных ВГС. У 350 млн пациентов имеет место ХГВ и у 127 млн - ХГС. ВГВ является причиной смерти 1-2 млн пациентов в год, смертность от осложнений ХГВ занимает 9 место в общей структуре смертности. Частота развития ХГВ у пациентов, перенесших острую инфекцию, составляет 5% у взрослых, 10% у подростков и около 90% при перинатальном инфицировании. Частота развития ХГС после острой инфекции 75-85%.

Специфическая противовирусная терапия в настоящее время разработана и применяется для лечения ХГВ, ХГС, ХГD и острого гепатита С. Основными целями проведения противовирусной терапии ХВГ являются: предупреждение развития цирроза, ГЦК, замедление прогрессирования болезни. Ближайшие цели противовирусной терапии: нормализация уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), сероконверсия HBeAg => HBeAb (у пациентов с ХГВ), подавление репликативной активности вируса, улучшение гистологической картины. Полная эрадикация вируса достигается редко.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В1

В клинической практике широко применяются два препарата для лечения ХГВ - альфа-ИФН и ламивудин, ряд препаратов находятся на разных стадиях клинических испытаний (энтекавир, фамцикловир, адефовир). Кроме того, изучается эффективность комбинированной терапии альфа-ИФН + ламивудин. Показанием к проведению терапии (табл.1) является активный ХГВ (репликативная форма ХГВ), признаками которого являются обнаружение HВеAg, HBV ДНК в сыворотке крови, повышенный уровень сывороточных трансаминаз, морфологические признаки ХГВ по данным пункционной биопсии печени. У HBeAg-/HBeAb+ пациентов, реже выявляется репликация HBV и активный воспалительный процесс в печени. Однако у части таких пациентов репликация HBV продолжается и заболевание находится в активной форме (HBeAg-негативный ХГВ). В таких ситуациях отсутствие HВeAg обусловлено мутацией вируса в pre-core регионе, в результате чего HВeAg не секретируется.



1 Диагностическими критериями хронического гепатита В являются: наличие в крови HBsAg > 6 месяцев; HBV ДНК в сыворотке крови >105 копий/мл при определении методом ПЦР или положительный результат при исследовании неамплификационными методами; постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ/АСТ в сыворотке крови; гистологическая картина хронического гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени і4).

Таблица 1. Рекомендации по лечению хронического гепатита В

HbeAg

HBV ДНК*

АЛТ

Тактика лечения

+

+

< 2 верхних границ нормы

Низкая эффективность альфа-ИФН и ламивудина. Наблюдение пациента, назначение терапии при повышении АЛТ.

+

+

> 2 верхних границ нормы

Препарат выбора - альфа-ИФН. При отсутствии ответа на альфа-ИФН, и при противопоказаниях к применению альфа-ИФН - ламивудин

-

+

> 2 верхних границ нормы

Препарат выбора ламивудин.

-

-

Выше нормы менее чем в 2 раза

Лечения не требуется

+/-

+

Цирроз печени

Компенсированный: предпочтительнее терапия ламивудином, терапия альфа-ИФН требует тщательного наблюдения.
Декомпенсированный: терапия ламивудином. Оптимальная продолжительность лечения не установлена.

+/-

-

Цирроз печени

Компенсированный: наблюдение пациента
Декомпенсированный: трансплантация печени.

* Концентрация HBV ДНК >105 копий/мл при использовании ПЦР или положительный результат при использовании неамплификационных методов.

Терапия хронического гепатита В альфа-ИФН

Используется один из стандартных режимов дозирования (табл. 2). Полный ответ (нормальный уровень АЛТ и отсутствие ДНК HBV в крови, сероконверсия HBeAg => НBеAb на протяжении > 6 мес после завершения терапии) регистрируется у 25-40% взрослых и у 50% детей. У 10-45% пациентов между 8-й и 12-й неделями от начала терапии альфа-ИФН отмечается повышение уровня сывороточных трансаминаз в 5-20 раз по сравнению с исходными - так называемый "цитолитический криз". Его развитие объясняется разрушением гепатоцитов в результате иммунного ответа на вирусные антигены. Наличие цитолитического криза расценивают как хороший прогностический признак, но, в то же время, его отсутствие не всегда свидетельствует о плохом ответе на проводимую терапию. Терапия альфа-ИФН ХГВ, вызванного pre-core мутантом HBV (HBsAg+, HBeAg-, HBeAb+, HBV ДНК+), менее эффективна, чем терапия заболевания, ассоциированного с "диким" штаммом (HBsAg+, HBeAg+, HBV ДНК+).



Таблица 2. Режимы дозирования препаратов, применяемых для терапии гепатитов

Препарат

Хронический гепатит В

Хронический гепатит С

Хронический гепатит D

Острый гепатит С

Рекомбинантный альфа-ИФН

10 млн МЕ 3 раза в неделю или 5 млн МЕ/сут в течение 16-24 нед
Суммарная доза ИФН - 30-35 млн ME/нед

3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю в течение 48 нед

5 млн ME/сут или 10 млн ME 3 раза в неделю в течение 12 нед

5 млн МЕ/сут в течение 4 недель, затем 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 20 нед

Пегилированный альфа-ИФН

Схема не разработана

0,5-2,0 мкг/кг п/к 1 раз в неделю в течение не менее 6 мес

Не применяется

Не применяется

Ламивудин

0,1 г/сут в течение 12 мес

Не применяется

Не применяется

Не применяется

Комбинированная терапия рибавирин + альфа-ИФН

Не применяется

Рибавирин 1,0 г/сут (масса тела до 75 кг) и 1,2 г/сут (масса тела более 75 кг) + альфа-ИФН - 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю в течение 48 нед*

Рибавирин 1,0 г/сут (масса тела до 75 кг) и 1,2 г/сут (масса тела более 75 кг) + альфа-ИФН - 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю в течение 48 нед*

Не применяется

* Возможно уменьшение дозы альфа-ИФН до 1,5 млн МЕ при развитии серьезных НР и рибавирина до 0,6 г/сут при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л

Терапия ХГВ ламивудином

Стандартный курс терапии ламивудином проводится в течение 12 мес (табл. 2). Препарат эффективен при инфицировании как "диким" штаммом, так и pre-core мутантом.

В качестве препарата выбора ламивудин может рассматриваться в следующих случаях: HBeAg- пациенты (pre-core мутант HBV), наличие противопоказаний к назначению альфа-ИФН, неэффективность предшествующей терапии альфа-ИФН, плохая переносимость альфа-ИФН, декомпенсированный цирроз печени. Оптимальный ответ на лечение ламивудином наблюдается у пациентов с исходным уровнем АЛТ в 5 раз выше верхней границы нормы.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ГЕПАТИТА С

Показано, что применение альфа-ИФН при остром ВГС в течение первых 3-4 мес уменьшает риск развития хронического гепатита на 40-50%. Предполагается более выраженный ответ на терапию при режиме высоких доз и длительном курсе лечения, однако число исследований по данной проблеме ограничено.



ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

Существует 4 варианта терапии ХГС, которые в порядке возрастания эффективности можно разместить следующим образом:



  • монотерапия альфа-ИФН;

  • альфа-ИФН + рибавирин;

  • монотерапия пег-ИФН;

  • пег-ИФН + рибавирин.

На стадии клинических испытаний находится левовирин - левовращающий изомер рибавирина, который, по предварительным данным, реже вызывает НР.

Выбор антимикробных препаратов

В настоящее время в качестве стартовой терапии рассматривается комбинация альфа-ИФН + рибавирин. Кроме того, она показана пациентам, у которых монотерапия альфа-ИФН оказалась неэффективна. Монотерапия альфа-ИФН может проводиться в случае противопоказаний к применению рибавирина (табл. 3), однако более рациональной в данной ситуации является монотерапия пег-ИФН. Монотерапия альфа-ИФН рекомендуется в качестве стартовой при наличии следующих условий:



  • генотип ВГС 2 или 3;

  • наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза по данным биопсии печени;

  • невысокий уровень РНК ВГС (менее 2 x 106копий/мл);

  • низкий уровень активности АЛТ (не более 3 норм), регистрируемый до начала терапии ИФН;

  • молодой возраст (до 40 лет) на момент заражения;

  • женский пол, отсутствие избыточной массы тела;

  • отсутствие повышенного уровня железа в сыворотке крови;

  • отсутствие холестаза.

Таблица 3. Показания и противопоказания к терапии хронического гепатита С

Показания *

Противопоказания

альфа-ИФН

рибавирин

Персистирующее повышение уровня сывороточных трансаминаз
Определение HCV РНК в сыворотке
Портальный фиброз или умеренное воспаление по данным биопсии печени

Тяжелая депрессия
Декомпенсированный цирроз печени
Злоупотребление алкоголем
Наркомания
Аутоиммунные заболевания
Выраженная нейтропения или тромбоцитопения
Неконтролируемый диабет
Неконтролируемая гипертензия

Анемия (гемоглобин менее 110 г/л), гемоглобинопатия
ИБС
Беременность
Неадекватная контрацепция
Заболевания периферических сосудов
Гемодиализ
Подагра

* В идеальном варианте пациенты должны соответствовать всем критериям

Оценка эффективности терапии ХГС альфа-ИФН проводится на 12-й неделе терапии, в случае отсутствия эффекта терапия альфа-ИФН отменяется в связи с низкой вероятностью вирусологического ответа на терапию. При интерферонотерапии ХГС (в отличие от ХГВ) цитолитический криз отсутствует, что, прежде всего, связано с различиями в патогенезе этих заболеваний. Полный ответ (нормальный уровень АЛТ и отсутствие РНК ВГС в крови на протяжении 6 мес и более после завершения терапии) регистрируется у 10-30% пациентов. Несмотря на то, что повышение дозы и/или продолжительности терапии альфа-ИФН приводит к увеличению частоты вирусологического ответа на момент окончания курса лечения, повышения частоты полного ответа на терапию не происходит. Поэтому в качестве методов повышения эффективности терапии рассматривают комбинированную терапию и/или применение пегилированных производных интерферона.

Применение комбинированной терапии (альфа-ИФН + рибавирин) позволяет повысить эффективность терапии до 30-65% (28-31% при генотипе ВГС 1, 4, 5, 6 и 64-66% при генотипе 2 или 3). Использование пег-ИФН позволяет добиться полного эффекта у 45-50%, а комбинация пег-ИФН с рибавирином - у 54-56% пациентов. Лечение пег-ИФН проводят в течение 1 года. Если через 6 мес терапии не происходит элиминации РНК HCV из сыворотки, терапию отменяют. Особенности терапии отдельных категорий пациентов (с рецидивом или отсутствием ответа после монотерапии альфа-ИФН, с циррозом печени) приведены в табл. 4.

Таблица 4. Терапия отдельных категорий пациентов с хроническим гепатитом С


Категория пациентов

Рекомендуемая терапия

Не ответившие на монотерапию альфа-ИФН

Оптимальные режимы не установлены, применение комбинации альфа-ИФН + рибавирин позволяет достичь полного ответа не более чем у 10% пациентов

Рецидив после монотерапии альфа-ИФН

Рибавирин + альфа-ИФН. Полный ответ - 30% (генотип 1), 73% (не 1 генотип)

Не ответившие на комбинированную терапию альфа-ИФН + рибавирин

Оптимальные режимы не установлены

ХГС на фоне компенсированного цирроза печени

Пег-ИФН. Полный ответ - 26%, стойкий вирусологический* - 34%, гистологический - 54%

Коинфекция HCV + ВИЧ

Рибавирин + альфа-ИФН. Частота полного ответа ниже на 13-15%, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции

* Отсутствие HCV РНК через 24 нед после окончания терапии

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА D

Рекомендуются высокие дозы альфа-ИФН (табл. 1) до достижения нормализации уровня сывороточных трансаминаз и далее в течение 12 мес. К концу терапии биохимический и вирусологический ответ отмечается у 50% пациентов, однако полный ответ на терапию регистрируется только у 10% больных.



ВЫБОР АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Вирус иммунодефицита человека принадлежит к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Выделяют два типа вируса, отличающиеся структурой генома и серологическими характеристиками: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. В мире, по разным оценкам, от 30 до 50 млн человек заражены ВИЧ, и следует ожидать, что большая часть из них умрет в течение 10 ближайших лет, при этом каждый, вероятно, заразит еще несколько десятков человек. Начиная с 1996 г., в России отмечается массовое распространение ВИЧ-инфекции. В течение 2000-2001 гг. ВИЧ-инфекция распространилась практически на всю территорию России, а прирост числа вновь зарегистрированных случаев составил в 2000 г. более 85 тыс. Число зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции у граждан России к началу 2002 г. составило более 180 тыс. человек.

В последнее десятилетие отмечается значительный прогресс в области терапии ВИЧ-инфекции, в первую очередь это обусловлено появлением новых классов АРВП и новых препаратов. Быстрое внедрение новых препаратов, пересмотр тактики лечения, разработка новых схем терапии определяют необходимость частого пересмотра международных и национальных руководств в данной области клинической практики. Быть в курсе последних изменений в этой сфере позволяет изучение соответствующих руководств и книг, бесплатно размещаемых в сети Интернет по адресам:

www.hivatis.org; www.hopkins-aids.edu.

ПОКАЗАНИЯ К АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Взрослые и подростки

Четкими показаниями к началу АРТ у пациентов с хронической ВИЧ-инфекцией являются развитие симптомов иммунодефицита (СПИД), а также содержание CD4-лимфоцитов менее 0,2 x 109/л (200/мкл) при наличии или отсутствии клиники СПИДа. У пациентов без клинических проявлений необходимость назначения АРТ зависит как от числа CD4-лимфоцитов, так и от концентрации РНК ВИЧ (табл. 1). АРТ также показана пациентам с острой ВИЧ-инфекцией при наличии выраженной клинической симптоматики (мононуклеозоподобный синдром, лихорадочный период более 14 дней, развитие вторичных заболеваний).



Таблица 1. Показания для начала АРТ у взрослых и подростков с хронической ВИЧ-инфекцией *

Клиника СПИДа

Число CD4+ клеток,
109/л (1/мкл)

УровеньРНК ВИЧ (ПЦР),
копий/мл

Рекомендации

Есть

Любое

Любой

Лечение

Нет

< 0,2 (200)

Любой

Лечение

Нет

> 0,2 (200)
< 0,3 (350)

> 20 000

< 20 000

Лечение

Наблюдение



Нет

> 0,35 (350)

> 55 000

< 55 000

Лечение

Наблюдение



* Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Developed by the panel on Clinical Developed by the panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services. February 4, 2002

Дети

АРТ у детей проводится в следующих случаях *:



1.

Наличие клинических симптомов, связанных с ВИЧ-инфекцией;

2.

Умеренная или выраженная иммуносупрессия (категория 2,3) - уменьшение абсолютного или относительного содержания CD4+ T-лимфоцитов;

3.

Детям старше 1 года с бессимптомной ВИЧ-инфекцией и нормальным содержанием CD4-клеток, АРТ может быть отложена, если риск прогрессирования заболевания низкий. В этом случае необходим регулярный контроль уровня РНК ВИЧ, содержания CD4-клеток и клинического состояния. АРТ начинают в следующих случаях:

  • высокая концентрация РНК ВИЧ или ее нарастание;

  • быстрое снижение абсолютного или относительного содержания CD4+ T-лимфоцитов до уровня умеренного иммунодефицита (категория 2);

  • развитие симптомов иммунодефицита.

На сегодняшний день нет данных клинических исследований по эффективности АРТ у детей до 1 года, поэтому решение о необходимости терапии данной категории пациентов принимается индивидуально, в зависимости от клинических, иммунологических или вирусологических показателей.

* Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. The Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children. December 14, 2001

СХЕМЫ ТЕРАПИИ

Выбор терапевтической схемы обычно определяется индивидуально, с учетом особенностей жизни больного, сведений о предшествующем лечении АРВП, оппортунистических и других заболеваниях, сопутствующей терапии.

Применение монотерапии нецелесообразно в связи с малой эффективностью и высокой вероятностью развития резистентности вируса в течение первых 3 мес лечения. Использование зидовудина как монотерапии ВИЧ-инфекции оправдано лишь в случае развития клинической симптоматики тяжелых оппортунистических заболеваний и отсутствии малейшей возможности для проведения комбинированной АРТ (хотя бы 2 НИОТ).

Использование 2 НИОТ для комбинированной АРТ (зидовудин + диданозин или зидовудин + зальцитабин) показано в первую очередь пациентам с умеренно выраженным уменьшением числа CD4-лимфоцитов до 0,20-0,35 x 109/л (200-350/мкл) и во всех остальных случаях, когда показана комбинированная АРТ, а возможности для применения трех АРВП нет.



ВЫСОКОАКТИВНАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

Использование 3- или 4-компонентных схем носит название высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Внедрение в клиническую практику трехкомпонентной АРТ (2 НИОТ + 1 ИП или ННИОТ) позволило добиться уменьшения вирусной нагрузки ниже уровня определения, а также повышения числа CD4-лимфоцитов у большинства пациентов. При этом уменьшается частота развития ЦМВ-ретинитов, пневмоцистной пневмонии, микобактериальной инфекции, а также обратное развитие элементов саркомы Капоши.

Схема ВААРТ (табл. 2) может включать: три препарата из группы НИОТ, два НИОТ + один или два препарата из группы ИП, два НИОТ + один ННИОТ, НИОТ + ННИОТ + ИП.

Таблица 2. Рекомендуемые схемы ВААРТ
(выбирается одна строчка из колонки А и одна строчка из колонки В)
***


ВААРТ выбора

Колонка А
Индинавир
Ифавиренц
Нелфинавир
Ритонавир + Индинавир
Ритонавир + Саквинавир

Колонка В
Зидовудин + Диданозин
Зидовудин + Ламивудин
Диданозин + Ламивудин
Ставудин + Диданозин
Ставудин + Ламивудин

Альтернативные схемы

Колонка А
Абакавир
Ампренавир
Невирапин
Нелфинавир + Саквинавир
     (в виде мягких капсул)
Ритонавир
Саквинавир
     (в виде мягких капсул)

Колонка В
Зидовудин + Зальцитабин

* Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Developed by the panel on Clinical Developed by the panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services. February 4, 2002

В качестве схем стартового режима ВААРТ рекомендуется применение 3 НИОТ, 2 НИОТ + ИП или ННИОТ. Схемы, включающие препараты из всех 3 классов антиретровирусных средств (НИОТ + ННИОТ + 1 или 2 ИП), следует назначать при неудаче терапевтической схемы 2-го уровня.





Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   54   55   56   57   58   59   60   61   ...   70


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница