В современной классификации все известные и вновь открываемые клинические формы амилоидоза группируются в зависимости от типа амилоида и лежащих в его основе белков-предшественников



Скачать 23.83 Kb.
Дата05.01.2018
Размер23.83 Kb.

За последние два десятилетия существенно изменились многие представления, касающиеся проблемы амилоидоза, что прежде всего относится к установлению гетерогенности белкового состава амилоидных фибрилл, позволившему приблизиться к пониманию механизмов развития отдельных форм амилоидоза, создать новую классификацию амилоидоза и обосновать дифференцированные подходы к лечению (R.A.Kyle, M.A.Gertz, 1997).

В современной классификации все известные и вновь открываемые клинические формы амилоидоза группируются в зависимости от типа амилоида и лежащих в его основе белков-предшественников. В соответствии с этим принципом, первичный амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломой, отнесены к общему иммуноглобулиновому типу, строящемуся из моноклональных легких цепей (AL) иммуноглобулинов. Установление общего белка-предшественника для этих вариантов данного типа амилоидоза дало возможность понять его происхождение из особого амилоидогенного клона плазматических клеток или В-лимфоцитов и определить новую тактику лечения, направленную на подавление или полную эрадикацию этого клона (R.A.Kyle, M.A.Gertz, 1997). Однако, точная природа структурного и функционального дефекта клеток-продуцентов (плазмоклеточной дискразии) при обоих вариантах AL-амилоидоза не установлена, также как не определены ее клинические эквиваленты (J.S.Malpas и соавт., 1995).

В новой классификации отражен также современный взгляд на принадлежность вторичного (реактивного) амилоидоза, а также амилоидоза, развивающегося в рамках периодической болезни и синдрома Макла-Уэллса, относимого ранее к группе семейных наследственных амилоидозов, к одному АА-типу, общим патогенетическим механизмом которого является отложение белка острой фазы воспаления - SAA.

Уточнение клинических и морфологических дифференциально-диагностических критериев АА и AL-амилоидоза, как наиболее распространенных типов системного амилоидоза приобрело большую актуальность не только с позиций классификационных изменений, но особенно в связи с разным отношением к методам лечения.

Несмотря на многообразие клинических проявлений системный амилоидоз вне зависимости от его типа, представляет собой преимущественно нефрологическую проблему (частота выявления поражения почек при АА-амилоидозе варьирует от 91% - M.A.Gertz, R.A.Kyle, 1991, до 100% -Н.А.Мухин, 1983). При AL-амилоидозе, традиционно считающегося преимущественно кардиопатическим, частота вовлечения почек также достаточно высока (у 80% больных по данным М.Skinner, 1995). Для амилоидной нефропатии характерна стадийность течения: от протеинурии к нефротическому синдрому и почечной недостаточности (Н.А.Мухин, 1981), однако, механизмы, определяющие такую клиническцю эволюцию поражения почек при амилоидозе изучена недостаточно.

Амилоидную нефропатию долгое время рассматривали как проявление «мезенхимальной белковой дистрофии» (В.В.Серов, 1977), традиционно противопоставляя гломерулонефриту с его признанным имму но воспалительным механизмом. Между тем, нарушения фагоцитарной активности макрофагов, хемотаксиса и некоторых других клеточных и молекулярных медиаторов воспалительной природы выявлялись и при амилоидозе (Л.В.Козловская, 1987), что дает основания предполагать возможность общих закономерностей прогрессирования амилоидоза и гломерулонефрит/

вывода.

1. АА-амилоидоз выявляется у лиц обоего пола преимущественно молодого возраста (моложе 38 лет); предрасполагающим заболеванием чаще всего является ревматоидный артрит, в клинической картине преобладают симптомы амилоидной нефропатии - у 100% больных, и гепатолиенального синдрома - у 55,2%.



2. AL-амилоидозом заболевают лица обоего пола преимущественно пожилого возраста (старше 48 лет), клиническая картина характеризуется полиморфизмом, наиболее частые проявления -поражение почек (100%), сердца (82,4%) и гепатолиенальный синдром (88,2%); менее частые - вегетативная нейропатия (64,7%), макроглоссия (41,2%), кожный геморрагический синдром (41,2%). В эволюции поражения сердца при AL-амилоидозе важным этапом является нарушение диастолической функции с утолщением и гипокинезией миокарда в качестве предвестника; рестриктивные нарушения внутрисердечной гемодинамики наблюдаются не у всех больных.

3. Признаки плазмоклеточной дискразии при первичном AL-амилоидозе не имеют существенных отличий от плазматической дискразии при I стадии миеломной болезни.

4. Поражению почек при АА-амилоидозе свойственна последовательная смена протеинурической стадии нефротической и стадией ХПН, при AL-амилоидозе стадийность течения нефропатии удается проследить не всегда, что можно считать особенностью этого типа амилоидоза.

5. В развитии амилоидной нефропатии, независимо от ее типа, пусковым и ведущим фактором является гломерулярный амилоидоз, выраженность которого отражает давность нефропатии и не прямо коррелирует с выраженностью протеинурии. Наступление почечной недостаточности и дальнейший прогноз нефропатии определяется нарастанием объема интерстиция (фиброза в почке), формирующегося относительно автономно от гломерулярного амилоидоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Дифференциальная диагностика АА и AL-амилоидоза по клиническим критериям предполагает учет возраста и полиморфизма клинической картины. Начало болезни после 48 лет, и последовательное вовлечение многих органов являются высокоспецифичными признаками AL-амилоидоза. Начало болезни в молодом возрасте (до 38 лет) крайне редко встречается при AL-амилоидозе и наряду с преимущественным поражением почек указывает на АА-тип, важным аргументом в пользу АА-амилоидоза является обнаружение связи с предрасполагающим заболеванием, в первую очередь ревматоидным артритом.

2. Диагностика AL-амилоидоза включает обнаружение признаков плазмоклеточной дискразии по данным стернальной пункции и иммуноэлектрофореза сыворотки крови и мочи. Для первичного AL-амилоидоза характерен плазмоцитоз костного мозга в пределах 10%, умеренная степень белковой дискразии (парапротеин в крови менее 2,5г/дл, экскреция белка Бенс-Джонса в моче менее 2,5г/сут) и отсутствие костных деструкций, свойственных миеломе.

3. Для определения прогноза амилоидного поражения почек и при АА, и при AL-амилоидозе важное значение имеет оценка в биоптатах почек объема интерстиция (фиброза почки).


Отличительным свойством амилоида по сравнению с другими фибриллярными протеидами стромы является способность к двойному лучепреломлению в сочетании с дихроизмом, что проявляется свечением в поляризованном свете предварительно окрашенных конго-красным препаратов амилоида с изменением красного цвета конгофильных амилоидных отложений на яблочно-зеленый (дихроизм). Это свойство свидетельствует о высокой упорядоченности структуры амилоида, подобно коллагену, который также обладает свойством двойного лучепреломления, однако коллаген не способен к дихроизму. Уникальные свойства амилоида связаны с обилием участков кросс-β-складчатой конформации в составе амилоидной фибриллы. Окраска тиофлавином Т, при которой определяют светло зеленую флюоресценцию, более чувствительна, чем окраска конго-красным но менее специфична, поэтому рекомендуют применять оба этих метода для более точной диагностики амилоидоза.

АА-амилоидоз чаще всего развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, а также при хронических нагноениях, туберкулезе, аутовоспалительных наследственных периодических лихорадках

АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA - острофазового белка, продуцируемого в значительных количествах в ответ на воспаление. По этой причине АА-амилоидоз называют также реактивным или вторичным. Любое хроническое воспалительное заболевание, сопровождающееся активацией маркеров острой фазы воспаления, может рассматриваться как фактор риска АА-амилоидоза. Среди маркеров острой фазы воспаления наиболее практически приемлемым показателем является уровень "С"-реактивного белка, продукция которого коррелирует с продукцией SAA. Однако для оценки риска амилоидоза и интенсивности образования амилоида предпочтительно определять уровень SAA. Убедительным показателем хронического характера воспаления является также анемия хронических заболеваний, для диагностики которой важно выявить избыточный уровень ферритина крови. Поскольку SAA активно продуцируется синовиальной оболочкой суставов, дополнительным фактором риска амилоидоза является манифестация воспалительного заболевания суставным синдромом.

Все клинические формы AL-амилоидоза обусловлены единым этиологическим фактором – В-лимфоцитарной дискразией, характеризующейся формированием аномального клона плазматических или В-клеток в костном мозге, который продуцирует иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью.

15.Наиболее типичным проявлением амилоидоза почек является протеинурия более 0,5г/сут, чаще нефротического уровня. Иногда при множественной миеломе важное значение приобретает иммунохимическое электрофоретическое исследование мочи для отличия альбуминурии в рамках амилоидоза и протеинурии переполнения (наличие в моче белка Бенс-Джонса, реакция термопреципитации белка Бенс-Джонса не обладает достаточной информативностью). Для установления связи протеинурии с амилоидозом необходимо также исключить протеинурию, связанную с диабетической нефропатией и гипертонической почкой.

16.Характерным проявлением амилоидоза сердца является низкая амплитуда желудочковых комплексов на ЭКГ (менее 5мм в отведениях от конечностей). Патологические Q-зубцы у больных амилоидозом нередко являются псевдоинфарктными (вследствие электрически нейтральных отложений амилоида, имитирующих рубцовые изменения, обусловленные ИБС), однако при значительном амилоидозе коронарных артерий возможны и истинные инфаркты миокарда. 17.Наиболее четким указанием на амилоидоз сердца является утолщение межжелудочковой перегородки и/или задней стенки левого желудочка более 12мм при УЗИ, особенно когда эти изменения сочетаются с низкоамплитудной ЭКГ. Но вместе с тем важно исключить истинную гипертрофию миокарда левого желудочка у лиц с наличием потенциальных причин для ее возникновения (артериальная гипертензия и др.). 20.Утолщение свободной стенки правого желудочка у пациентов без легочной и артериальной гипертензии является указанием на высокую вероятность инфильтративного поражения миокарда правого желудочка, при моноорганном кардиальном амилоидозе таким пациентам может быть рекомендована биопсия миокарда. 21.Признаком амилоидоза печени является ее увеличение, с высокой специфичностью можно диагностировать амилоидоз печени у больных системным амилоидозом с гепатомегалией более 15см по данным компьютерной томографии. У больных амилоидозом обычно выявляют также холестаз (повышение щелочной фосфатазы и/или гамма-глютамилпептидазы в 1,5 раза по сравнению с нормой 22.Диагностика периферической амилоидной полиневропатии основывается в первую очередь на клинической оценке неврологических проявлений – обычно выявляют различные нарушения чувствительности. Из-за поражения преимущественно мелких немиелинизированных волокон электромиография и исследование скорости проведения нервного импульса обычно неинформативны для ранней диагностики амилоидной полиневропатии. 23.Поражение вегетативной нервной системы чаще всего проявляется ортостатической гипотензией разной степени тяжести. Другими частыми проявлениями поражения вегетативной нервной системы являются моторная диарея и дисфункции мочевого пузыря. 24.Диарея вследствие инфильтрации амилоидом стенки желудочно-кишечного тракта возникает редко, такую диарею трудно дифференцировать от моторной диареи в рамках поражения вегетативной нервной системы. Наиболее надежно вовлечение желудочно-кишечного тракта при амилоидозе устанавливают по результатам морфологического исследования

Лечение АА типа амилоидоза.

Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника SAA, что достигают лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим путем (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли лёгкого при бронхоэктатической болезни), опухоли, туберкулеза. Особое значение в настоящее время придают лечению ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими ЛС – метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом, назначаемая на длительный срок (более 12 мес), способствует более редкому развитию амилоидоза. У пациентов с уже развившимся амилоидозом лечение цитостатиками позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии - снижение протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизация функций почек. У части пациентов удаётся предотвратить развитие ХПН или замедлить её прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Об эффективности лечения цитостатиками свидетельствует также нормализация концентрации С-реактивного белка в крови. Средством выбора для лечения АА амилоидоза при периодической болезни служит колхицин. При его постоянном приёме можно полностью прекратить рецидивирование приступов у большинства больных и затормозить у них развитие амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный, возможно, пожизненный приём колхицина в дозе 1,8-2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии ХПН начальную дозу ЛС уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя при снижении концентрации креатинина в крови возможно вновь повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке. Больные хорошо переносят данное ЛС. При развитии диспепсии (наиболее частом побочном эффекте колхицина) нет необходимости в отмене ЛС, т.к. она, как правило, исчезает самостоятельно или при назначении ферментных препаратов.

У больных ревматоидным артритом и серонегативными полиартритами необходимо постоянное пожизненное лечение различными схемами базисной терапии. Отдают предпочтение современным ингибиторам ФНО-α, интерлейкина-1 или интерлейкина-6, анти-СD20-агентам. Для многолетнего приема удобно применение метотрексата в небольших дозах (7,5мг в неделю). Менее желательно, но не противопоказано также лечение глюкокортикоидами. После оценки эффективности и безопасности базисной терапии оправдано присоединение терапии колхицином 2мг/сут.

ОАМ рано отмечается протеинурия, которая имеет тенденцию к неуклонному нарастанию, лейкоцитурия (при отсутствии признаков пиелонефрита), микрогематурия, цилиндрурия.

Б/х показатели крови хар-ся гипоальбуминемией, гиперглобулинемией, гиперхолестеринемией, повышением активности щелочной фосфотазы, гипербилирубинемией, электролитным дисбалансом (гипонатриемией и гипокальциемией), повышением содержания фибриногена и b-липопротеидов. В ОАК - лейкоцитоз, анемия, повышение СОЭ. При исследовании копрограммы нередко выявляется выраженная степень стеатореи («жирного стула»), креатореи (значительного содержания в испражнениях мышечных волокон), амилореи (присутствия в кале большого количества крахмала).

В связи с выраженными метаболическими нарушениями при амилоидозе почек на ЭКГ может регистрироваться аритмия и нарушения проводимости; при ЭхоКГ — кардиомиопатия и диастолическая дисфункция. УЗИ брюшной полости выявляет увеличение селезенки и печени. При рентгенографии ЖКТ определяется гипотония пищевода, ослабление перистальтики желудка, ускорение или замедление пассажа бария по кишечнику. На УЗИ почек визуализируется их увеличение (большие жировые почки).

Достоверным методом диагностики амилоидоза служит биопсия почки. Морфологическое исследование биоптата после окраски конго красным при последующей электронной микроскопии в поляризованном свете выявляет зеленое свечение, характерное для амилоидоза почек. Амилоид может выявляться по ходу сосудов, канальцев, в клубочках. В некоторых случаях производится биопсия слизистой прямой кишки, кожи, десны, печени.

ЛЕЧЕНИЕ:

В терапии вторичного амилоидоза почек немалую роль играет успешность лечения основного заболевания. В случае полного стойкого излечивания первичной патологии нередко регрессируют и симптомы амилоидоза почек.

Пациентам с амилоидозом почек требуется изменение пищевого рациона: необходимо длительное, в течение 1,5-2 лет, употребление сырой печени (по 80-120 мг/сут.), ограничение белка и соли (особенно при почечной и сердечной недостаточности); повышенное потребление углеводов; пищи, богатой витаминами (особенно витамином С) и солями калия.

Патогенетическими препаратами для лечения амилоидоза почек являются производные 4-аминохинолина (делагил, резохин, хингамин), десенсибилизирующие средства (супрастин, пипольфен, димедрол), колхицин, унитиол и др. Симптоматическая терапия при амилоидозе почек включает назначение диуретиков, гипотензивных препаратов, переливание плазмы, альбумина и т. д. Целесообразность использования кортикостероидов цитостатиков дискутируется.



В терминальной стадии амилоидоза почек может потребоваться хронический почечный диализ или трансплантация почки.

Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница