Воспаление и иммунные нарушения основные патологические процессы при диффузных болезнях соединительной ткани 2



страница16/130
Дата13.04.2019
Размер3.47 Mb.
ТипГлава
1   ...   12   13   14   15   16   17   18   19   ...   130
2.1.1. Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды — группа препаратов, включающая ес­тественные гормоны коры надпочечников (кортизол — гидрокортизон; кортизон) и их синтетические аналоги, имеющие близкие физиологические и фармакологические свойства. Это единствен­ная группа лекарственных средств, обладающая сочетанными бы­стро проявляющимися противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами.

Лучшими среди глюкокортикостероидов по стойкости и выра­женности лечебного противовоспалительного эффекта, а также по переносимости являются преднизолон и метилпреднизолон (солюмедрол), но опыт применения последнего гораздо меньший. Преднизон оказывает терапевтическое влияние лишь после того, как в организме больного превратится в преднизолон, поэтому назначе­ние его менее целесообразно.

Триамцинолон (полькортолон, кенакорт), хотя в меньшей сте­пени задерживает натрий и воду, вызывает у ряда больных похудание, слабость, мышечные атрофии и более часто гастродуоденальные язвы и вазомоторный синдром с приливами крови к голо­ве и т. д. В связи с этим для длительного лечения применять его нежелательно.

Дексаметазон (дексазон) сильнее подавляет функцию коры надпочечников и может вызывать значительную задержку жидкос­ти с развитием недостаточности кровообращения.

Кортизон, как и АКТГ, в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей эффективностью и худшей пере­носимостью.

Поскольку своеобразным «олицетворением» лечебных возмож­ностей глюкокортикостероидов, несомненно, следует считать пред­низолон, дальнейшие сведения о фармакокинетике и терапевти­ческом применении относятся прежде всего к этому препарату.

Преднизолон легко всасывается из желудочно-кишечного трак­та, но хуже и в меньшей степени из полости сустава, конъюнктивального мешка и кожи. В плазме прежде всего связывается с особым белком — кортикостероидсвязывающим а2глобулином (транскортином), относящимся к агликопротеинам. Последний белок обладает выраженным сродством к кортикостероидам, но количественно его связывающая способность невелика. Поэтому при высоких концентрациях гормонов быстро наступает его насы­щение, и в связывании кортикостероидов начинает принимать участие альбумин. Последний не обладает специальным сродством к кортикостероидам (связывает и многие другие лекарства), но тем не менее способен связывать большие количества гормонов. Различные кортикостероиды конкурируют между собой за места связывания с альбумином. Преднизолон связывается с ним не столь полно и прочно, как кортизол. Приведенные закономерности имеют определенное клиническое значение. Так, назначение высо­ких доз преднизолона больным с гипоальбуминемией может при­вести к необычно высокой концентрации свободного (несвязан­ного) преднизолона, что повышает вероятность развития побоч­ных эффектов.

Преднизолон быстро (но медленнее, чем кортизол) метаболизируется в печени и в конъюгированном виде выводится с мочой. Период полуочищения плазмы составляет около часа, а через 2— 3 ч препарат практически исчезает из крови. Однако метаболиче­ские эффекты в тканях сохраняются в течение многих часов. Не­которые препараты способны влиять на концентрацию преднизо­лона и других кортикостероидов. В частности, фенобарбитал и рифампицин интенсифицируют метаболизм этих гормонов и тем самым уменьшают их лечебное действие. Риск гипергликемии им потери калия увеличивается при одновременном назначении преднизолона и гипотиазида (и других мочегонных средств этой груп­пы). Особенно важно, что одновременное применение глюкокортикостероидов и ацетилсалициловой кислоты настолько понижает уровень последней в крови, что ее концентрация оказывается ниже терапевтической [Hart F., 1978].

Физиологические эффекты глюкокортикостероидов рассматри­ваются в основном как антиинсулиновые и включают регуляцию белкового, углеводного, липидного и нуклеинового обмена. Влия­ние на белковый обмен преимущественно катаболическое, прояв­ляющееся в повышенном распаде белков и увеличенном выделе­нии азотистых продуктов. В то же время содержание гликогена в печени увеличивается, причем синтез его повышается за счет использования продуктов белкового и липидного обмена (гликонеогенез). В качестве исходных продуктов гликонеогенеза исполь­зуются аминокислоты из костей, кожи, мышц и соединительной ткани, мобилизованные как вследствие повышенного катаболизма белка, так и в связи с угнетением его синтеза. Возникающее при этом повышение уровня аминокислот в крови стимулирует секре­цию глюкагона, также способствующего гликонеогенезу. Глюкокортикостероиды необходимы для мобилизации жирных кислот, поскольку они делают возможной активацию клеточной липазы липидмобилизующими веществами — катехоламинами и гипофизарными пептидами. Синтез нуклеиновых кислот в большинстве тканей тела угнетается, но в печени синтез РНК (так же как син­тез белка и ряда ферментов) стимулируется.

Специфическое влияние глюкокортикостероида на чувствитель­ную к его эффектам клетку начинается с взаимодействия стероида и специфического белка — стероидного рецептора, находящегося в цитоплазме. Затем комплекс стероид — рецептор транспорти­руется к ядру, где взаимодействует с хроматином (по-видимому, с ДНК). В результате синтезируется специфическая РНК-посред­ник, индуцирующая в цитоплазме синтез специфического белка, который и опосредует конкретные физиологические эффекты глю­кокортикостероидов. Влияние рассматриваемых гормонов на структурные белки и жировую ткань различно в разных частях тела. Так, даже фармакологические дозы могут существенно уменьшить содержание белка в костном матриксе позвонков, но мало влияют на длинные кости; нередко наблюдается сочетание увеличенного отложения жира на брюшной стенке и между лопат­ками с уменьшением жировой ткани конечностей.

Глюкокортикостероиды поддерживают достаточное количество экстрацеллюлярной воды, препятствуя ее поступлению в клетки. Они подавляют секрецию гипофизом антидиуретического гормона и повышают скорость клубочковой фильтрации, что в сочетании с прямым влиянием на канальцы увеличивает «клиренс свободной воды». Они также угнетают секрецию АКТГ, выработку соматотропного гормона гипофизом и соматомединов печенью.

Глюкокортикоиды оказывают определенное влияние на психику человека. Значительные эмоциональные расстройства наблю­даются как при их избытке в организме, так и при недостаточ­ности.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов зависит в значительной степени от их нормализующего влияния на повы­шенную проницаемость капилляров. Стероиды поддерживают нор­мальную реакцию сосудов микроциркуляторного русла на сосудо­суживающие стимулы, препятствуя тем самым влиянию медиато­ров воспаления, расширяющих эти сосуды и повышающих их про­ницаемость. Они угнетают также миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, что связывается с торможением эндотелиального при­липания лейкоцитов в воспаленной области и их последующего диапедеза. Этот эффект объясняют, в частности, антагонизмом с фактором, ограничивающим миграцию лейкоцитов, который вы­рабатывается лимфоцитами и макрофагами. Предполагается также тормозящее воздействие на хемотаксис нейтрофилов и их способ­ность к фагоцитозу, хотя общее количество нейтрофилов в пери­ферической крови при кортикостероидной терапии увеличивается за счет стимуляции их выхода из костного мозга. Кортикостероиды препятствуют накоплению в очагах воспаления моноцитов как в связи с замедлением освобождения зрелых моноцитов из кост­ного мозга, так и вследствие уменьшения их подвижности, хемотаксической и бактерицидной активности. Подавляется и актив­ность фибробластов, что может приводить к ограничению склеро­тических процессов.

В течение многих лет противовоспалительное влияние глю­кокортикоидов объяснялось стабилизацией лизосомных мембран, но за последнее время ряд исследователей не подтвердили эти данные. Были пересмотрены также представления о влиянии кортикостероидов на синтез простагландинов. Ранее полагали, что преднизолон и аналогичные препараты не оказывают заметного действия на метаболизм простагландинов (в отличие от явного антипростагландинового эффекта нестероидных противовоспали­тельных препаратов за счет торможения фермента простагландинсинтетазы). Позже было выяснено, что в действительности назначение кортикостероидов приводит к уменьшению синтеза простагландинов, но совершенно иным путем. Оказалось, что, не влияя на простагландинсинтетазу, они угнетают активность фермента фосфолипазы, освобождающего арахидоновую кислоту из сложных комплексов в клеточных мембранах. Поскольку простагландины синтезируются именно из арахидоновой кислоты, уменьшение образования последней под влиянием кортикостерои­дов приводит в конечном итоге и к уменьшению образования простагландинов, ограничивая тем самым интенсивность воспали­тельного процесса.

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов реализуется разными путями. Наиболее очевидным из них является литическое действие на лимфоидную систему, особенно на Т-лимфоциты, от­ветственные прежде всего за клеточные иммунные реакции. В соответствии с этим последние тормозятся наиболее отчетливо (включая аллергические реакции замедленного типа и трансплан­тационный иммунитет). Помимо непосредственного подавляющего влияния на Т-лимфоциты, имеют значение уменьшение количества циркулирующих моноцитов и торможение их функции, поскольку нормально функционирующие моноциты играют существенную «вторичную» роль в развитии клеточных иммунных реакций. Хотя В-лимфоциты менее чувствительны к литическому и соответствен­но тормозящему влиянию глюкокортикоидов, эти препараты в определенной степени угнетают и гуморальные иммунные реак­ции — синтез иммуноглобулинов и конкретных антител. Следует учитывать угнетение способности моноцитов метаболизировать антигены и передавать их в адекватной форме В-лимфоцитам.

Клинически очевидное подавление иммунных реакций глюкокортикоидами может зависеть не только от собственно иммунодепрессивного действия, но и от нормализации капиллярной про­ницаемости (затруднение контакта антигенов с антителами, пре­пятствие прохождению иммунных комплексов через основную мембрану сосудов), а также от неспецифического противовоспа­лительного эффекта, проявляющегося по отношению к любым типам воспаления (в том числе и к иммунному) независимо от вызвавших его процессов.

Чрезвычайно быстрое лечебное действие глюкокортикоидов при острых иммунных кризах (например, аутоиммунном гемолизе, аутоиммунной тромбоцитопении и т. д.) дает основание полагать, что эти препараты препятствуют также реакции антигена с анти­телом, но конкретные механизмы такого влияния пока неизвестны.

При ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют почти исключительно в виде таблеток. Преднизолон выпускается в таблетках по 5 мг, а также по 1 и 2,5 мг, преднизон — по 1 и 5 мг, метилпреднизолон — по 2—4 и 16 мг, триамцинолон (кенакорт, полькортолон) — по 1—2 и 4 мг, метиленпреднизолон (декортилен) — по 6 и 12 мг, дексаметазон — по 0,5, 0,75 и 2 мг, бетаметазон — по 0,5 мг, параметазон — по 2 мг, кортизон — по 25 мг. По антивоспалительному лечебному эффекту 5 мг преднизолона ориентировочно эквивалентны 5 мг преднизона, 4 мг метилпреднизолона или триамцинолона, б мг метиленпреднизолона, 0,75 мг дексаметазона или бетаметазона, 2 мг параметазона, 25 мг кортизона или гидрокортизона.

Если невозможно вводить эти препараты внутрь, их можно использовать в суппозиториях (при этом дозу увеличивают на 25—50%). Практически единственным глюкокортикоидом, кото­рый мог бы применяться для длительного парентерального лече­ния, является гидрокортизон, но он значительно уступает преднизолону и другим современным препаратам по переносимости. Остальные глюкокортикоиды, существующие в виде инъекционных форм (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон), при внут­римышечном и тем более внутривенном введении метаболизируются значительно быстрее, в связи с чем их действие кратковременно и в большинстве случаев недостаточно для проведения дли­тельного лечения. Для получения эквивалентного лечебного эф­фекта парентерально пришлось бы вводить дозы, в 2—4 раза боль­шие, чем при назначении внутрь, и использовать частые инъекции. За последние годы предприняты удачные попытки создания парен­теральных пролонгированных препаратов (в частности, триамцинолаацетонида, или кеналога), используемых, однако, не для активного «подавляющего» лечения, а в основном в качестве средств поддерживающей или местной (внутрисуставной) терапии кортикостероидами.

Сфера терапевтического применения глюкокортикоидов чрез­вычайно широка. Они показаны практически при всех формах активного ревматизма, прежде всего при первичном ревмокардите. У больных с активностью процесса II и особенно III степени ре­зультаты заметно лучше, чем при I степени. При затяжном и тем более непрерывно рецидивирующем течении эффект гормонотера­пии очень скромный или отсутствует. Обычно у больных ревма­тизмом применяют средние дозы преднизолона (25—30 мг/сут), лишь в случаях максимальной активности с диффузным миокар­дитом, серозитами и т. д. дозу увеличивают до 40 мг. После до­стижения лечебного эффекта дозу постепенно уменьшают: на 2,5 мг преднизолона каждые 5—7 дней. Курс лечения 1—2 мес, курсовая доза 500—800 мг или несколько выше. Минимальной действующей суточной дозой преднизолона при ревматизме следует считать 10 мг. Препарат в меньшей дозе назначают по существу лишь для посте­пенной его отмены, хотя у больных ревматизмом, в отличие от больных другими диффузными болезнями соединительной ткани, синдром отмены практически не бывает выражен даже при резком прекращении стероидной терапии.

Лечебное действие стероидов сказывается на всех проявлениях ревматизма, в том числе и на хорее. Наиболее выражено оно при экссудативных проявлениях болезни (артриты, плеврит, перикар­дит, диффузный миокардит). Ряд ревматологов считают, что с по­мощью глюкокортикоидов возможно полное излечение ревмати­ческого вальвулита и предупреждение формирования пороков сердца. Однако окончательно этот вопрос еще не решен. У боль­ных с выраженной недостаточностью кровообращения (IIБ и III стадии) стероиды следует применять только в тех случаях, ког­да она связана с кардитом в бесспорно большей степени, чем с дистрофией миокарда. В противном случае кортикостероидная терапия может усугубить миокардиодистрофию.

При ревматоидном артрите глюкокортикоиды назначают боль­ным лишь с максимальной активностью процесса, особенно при суставно-висцеральных и лихорадочных формах болезни, а также в случаях неэффективности иного лечения. Обычно применяют 10—20 мг преднизолона в сутки, при тяжелых формах с высокой лихорадкой и висцеропатиями — до 40 мг. Отменяют препарат медленно: вначале дозу уменьшают на 1/2 таблетки, а при суточной дозе около 15 мг — на 1/4 таблетки в течение 5—7 дней, в дальнейшем еще медленнее. Синдром отмены часто бывает выражен. У ряда больных с наиболее упорным течением болезни преднизолон приходится назначать непрерывно многие месяцы и годь поддерживающей дозе (5—10 мг/сут). При лечении больных ревматоидным артритом гормональные препараты комбинируют с нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин, ацетилсалициловая кислота и т. д.) и средствами длительного действия (хлорохин, соли золота).

Широкое применение при ревматоидном артрите нашли внутрисуставные введения кортикостероидов, особенно у больных упорным процессом в отдельных группах суставов. Широко используют гидрокортизон. Его вводят с интервалами 5—7 дней в кру ные суставы по 100—125 мг, в средние — по 50—75 мг, в ме кие — по 12—25 мг. В последнее время с этой целью применяют гораздо более активный препарат кеналог, его дозы составляют соответственно 20—40 мг, 10—20 и 4—10 мг.

Эффективна кортикостероидная терапия при СКВ. Именно благодаря длительному применению кортикостероидов удалось значительно улучшить течение и прогноз этого заболевания. Без кортикостероидов удается обходиться лишь больным хроническими формами с минимальной активностью и преимущественным поражением кожи и суставов. При обострениях хронических форм, особенно при подостром и остром течении, преднизолон назначая в зависимости от активности и остроты течения по 40—80 мг/сут. Высокие дозы (60—80 мг) наиболее показаны при поражения ЦНС. У больных с острейшими (аутоиммунными) волчаночным, кризами дозу можно повысить до 100 мг и более. Высокие дозы при этом заболевании назначают в течение нескольких месяце до полного угасания клинической активности процесса. Дозу снижают постепенно. Чем больше она снижена, тем осторожнее должно быть последующее снижение. При подострых и острых формах полностью прекратить гормональную терапию обычно не удается, поддерживающие дозы (10—15 мг преднизолона в сутки) принимают непрерывно в течение многих лет. Лишь у больных с нетяжелыми обострениями хронических форм возможна сравни­тельно быстрая отмена глюкокортикоидов — за 2—4 мес.

Больным системной склеродермией глюкокортикоиды также назначают курсами средней продолжительности при обострениях хронических форм и длительно — при подострых (или редко встречающихся острых) формах. Однако дозы значительно ниже: 20—40 мг преднизолона в сутки. При узелковом периартериите и дерматомиозите (особенно при острых формах) лечение прово­дят большими дозами кортикостероидных препаратов (до 60— 80 мг/сут), но необходимость их практически постоянного назна­чения возникает реже, так как у этих больных гораздо больше вероятность развития ремиссий после длительного курса терапии. При особенно тяжелых вариантах системных артериитов и СКВ (в частности, при люпуснефрите) у ряда больных отмечался хо­роший эффект от капельного внутривенного введения мегадоз метилпреднизолона (1000 мг/сут) в течение 3 дней. Эта так назы­ваемая пульс-терапия не только давала непосредственный поло­жительный эффект, но и улучшала реакцию больного на иное ле­чение, в частности на иммунодепрессанты.

Переносимость кортикостероидов при рассмотренных заболева­ниях, особенно в случаях длительного приема, различна. Перено­симость их относительно хуже у больных ревматизмом, лучше — при ревматоидном артрите, наилучшая — при СКВ, системной склеродермии, дерматомиозите, узелковом полиартериите. Воз­можно, это связано с тем, что глюкокортикоиды, будучи физиоло­гическими противовоспалительными агентами, полнее усваиваются при заболеваниях с более выраженным и системным воспалитель­ным процессом. Особенно яркий, почти специфический эффект дает преднизолон при ревматической полимиалгии и гигантоклеточном артериите и в несколько меньшей степени — при эозинофильном фасциите.

Кортикостероидную терапию часто применяют при различных аллергических заболеваниях и синдромах — миокардитах, васкулитах, саркоидозе, сывороточной болезни и т. д., особенно при тяжелых формах их. То же относится и к преимущественно мест­ным (моноорганным) аллергическим заболеваниям (ирит, ринит, и др.). В подобных случаях используют и специальные лекарст­венные формы для местного применения: мази, капли, растворы для наружной аппликации. Побочных явлений при коротких кур­сах гормональной терапии почти не бывает. У отдельных больных отмечаются повышение аппетита, прибавка массы тела, округление лица, эйфория, возбудимость, расстройства сна, появление аспае vulgares. Иногда возникают тяжесть или боль в эпигастральной области, изжога, умеренно повышается АД. При длительном на­значении кортикостероидов, особенно в суточных дозах 30—40 мг и более, побочные эффекты более часты и выражены; по существу они являются отражением физиологического действия глюкокортикоидов. Нередко развивается также синдром Иценко — Кушинга с лунообразным округлением лица, ожирением гипофизарного типа, гипертрихозом, гипертонией, астенией, появлением striae distensae. Эти симптомы после снижения доз кортикоидов и тем более после отмены оказываются обратимыми.

Наиболее опасно ульцерогенное действие кортикостероидов. Сравнительно чаще язвы развиваются в двенадцатиперстной киш­ке, в желудке и реже — в других отделах кишечника. Кортикостероидной терапии присущ определенный риск обострения хро­нических инфекций, в том числе туберкулеза (в связи с иммунодепрессивным влиянием), так же как и опасность явных клиниче­ских проявлений повышенного катаболизма белков: остеопороза, в редких случаях даже переломов и асептических некрозов костей. Обострение инфекций на фоне стероидной терапии может протекать со стертой клинической картиной и поэтому трудно диагностируется в связи с подавлением кортикостероидами вос­палительных проявлений инфекционного процесса, снижением лихорадочной реакции и уменьшением болевого синдрома. Из других побочных эффектов возможны диабетогенное действие, расстройства менструального цикла, задержка жидкости и натрия, мышечная слабость (чаще в связи с приемом триамцинолона), повышенное выведение калия и кальция, очень редко — развитие катаракты, психозов, панкреатита, нейропатии, плохо рассасываю­щихся кожных кровоизлияний, синдрома псевдоопухоли мозга у детей (отек диска зрительного нерва).

При длительном назначении детям кортикостероидов возмож­ны нарушения роста и процессов окостенения, запаздывание по­лового созревания. Обычно побочные явления гормональной тера­пии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. По по­казаниям назначают гипотензивные или седативные средства, пре­параты калия, мочегонные. При первых же диспепсических симп­томах необходимо назначать антацидную терапию и исследовать испражнения (реакция на кровь), большое значение имеют конт­рольные гастроскопии. Обострения хронической инфекции преду­преждают назначением адекватных антибиотиков. Катаболическое действие можно уменьшить применением анаболических средств (неробол и др.) и препаратов кальция.

У больных, принимающих преднизолон в суточных дозах, пре­вышающих 10 мг (или эквивалентные дозы других стероидов), повышен риск развития неадекватных реакций на стрессовые на­грузки. Это связывают с тем, что глюкокортикоиды тормозят про­дукцию гипоталамусом кортикотропинстимулирующего фактора, вследствие чего развивается гипофункция коры надпочечников, приводившая в отдельных случаях к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями: травмами, наркозом, операциями и т. д. Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники (небольшое хирургическое вмешательство, значительное физическое утомление, нервно-психические, перегрузки и т. д.) целесообразно намного повысить суточную дозу (на 2,5—5 мг преднизолона), начиная за день до предполагаемой повышенной нагрузки и кончая через день после ее прекращения. При больших нагрузках на надпочечник типа обширных хирурги­ческих вмешательств доза стероидов повышается значительно, причем их приемы внутрь иногда целесообразно сочетать с внут­ривенным введением для более активной профилактики коллапса.

При наличии прямых показаний гормональная терапия вполне возможна при беременности. У больных с многомесячным при­емом поддерживающих доз преднизолона эту дозу в течение по­следней недели беременности повышают (на 5—10 мг), а после родов начинают постепенно снижать до прежней величины. В груд­ном молоке преднизолон обнаруживают в очень малых количест­вах и он не вреден для ребенка.

Наиболее серьезными противопоказаниями к назначению кор­тикостероидов являются язвенные поражения пищеварительного тракта, особенно двенадцатиперстной кишки и желудка, сахарный диабет, психозы, сопутствующий туберкулез, гнойные инфекции, гипертония, тяжелые дистрофические изменения сердца (которые усугубляются в результате этого вида лечения), выраженное ожи­рение. Однако в связанных с основным заболеванием жизненно опасных ситуациях (при острой СКВ) этими противопоказаниями, как и рассмотренными ранее тяжелыми осложнениями, нередко приходится пренебрегать, используя все возможные адекватные вспомогательные средства (антацидные, гипотензивные, антибио­тики, инсулин и т. д.).



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   12   13   14   15   16   17   18   19   ...   130


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница