Воспаление и иммунные нарушения основные патологические процессы при диффузных болезнях соединительной ткани 2


Нестероидные противовоспалительные препараты



страница17/130
Дата13.04.2019
Размер3.47 Mb.
ТипГлава
1   ...   13   14   15   16   17   18   19   20   ...   130
2.1.2. Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) с клинической точки зрения присущ ряд общих свойств: 1) неспе­цифичность противовоспалительного эффекта, т. е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этио­логических и нозологических особенностей (схема 2.2); эта не­специфичность определяется рядом общих особенностей механиз­ма действия НПВП; 2) сочетание противовоспалительных, боле­утоляющих и жаропонижающих свойств; 3) относительно хорошая переносимость, что связано, по-видимому, с быстрым выведением из организма; 4) тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов; 5) связывание с альбумином сыворотки крови, причем между раз­личными противовоспалительными препаратами, а также между ними и некоторыми иными лекарствами существует конкуренция за пункты связывания.

Это свойство имеет существенное значение, поскольку, с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают ожидаемого постоянного действия, а с другой — освобожденные из связи с альбумином лекарства в течение определенного времени могут создать в крови необычно высокую концентрацию и вызвать ряд побочных эффектов.

Группа НПВП включает салицилаты, пиразолоновые препара­ты, производные ряда органических кислот: индолуксусной (индометацин, сулиндак), фенилуксусной (вольтарен), пропионовой (бруфен, напроксен), антраниловой (мефенаминовая кислота, понстан, опирин, клотам) и др. Характерна различная химическая структура перечисленных средств, дающая основание полагать, что их одинаковый конечный (противовоспалительный) эффект опосредуется влиянием на разные патогенетические звенья воспа­ления.



Выделяют несколько наиболее важных механизмов антивоспалительного действия, которые признаются общими для разных групп препаратов. Большинство этих механизмов, перечисляемых ниже, по-видимому, многокомпонентны, т. е. в рамках каждого из них однотипное влияние разных групп лекарств может реализо­ваться неодинаковыми путями.

Схема 2.2.tif. Факторы и системы, влияющие на интенсивность ревматоидного воспаления. Нестероидные противовоспалительные препараты действуют только на представленные в нижней части схемы неспецифические факторы. На иммун­ный процесс, явившийся причиной данного воспаления, они не влияют.

  1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного про­цесса.

  2. Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выхо­ду в клетку и за ее пределы лизосомных гидролаз, способных ока­зывать (в достаточных концентрациях) повреждающее действие на любые тканевые компоненты.

  3. Торможение выработки макроэргических соединений (преж­де всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Поскольку воспаление слагается из ряда эндоэргических реакций, оно весьма чувствительно к недостатку энергии. В связи с этим уменьшение выработки АТФ способно приводить к некоторому угнетению воспалительного процесса.

  4. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспа­ления. К последним в широком смысле этого понятия можно от­нести простагландины, гистамин, серотонин, брадикинин, продукты иммунных реакций (лимфокины), лизосомные и активированные сывороточные ферментные системы (в частности, система компле­мента), т. е. различные по происхождению, химической и биоло­гической сущности неспецифические эндогенные «повреждающие факторы», проявляющие свой эффект вторично по отношению к действию первичных причинных факторов воспаления. Одни и те же медиаторы воспаления могут активироваться или синтезиро­ваться в увеличенном количестве независимо от природы первич­ных факторов (химической, физической, иммунной и т. д.).

  5. Модификация субстрата воспаления, т. е. некоторое изме­нение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, пре­пятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факто­рами, а тем самым и проявлению действия последних.

  6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению поствоспалитель­ного склеротического процесса, поскольку коллаген — основной белок склеротических тканей — имеет клеточное (фибробластическое) происхождение.

Прочие механизмы действия, представленные на схеме 2.2, более гипотетичны. Так, предположение об освобождении нестероидными препаратами естественных противовоспалительных ве­ществ из комплекса с белками плазмы исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином, т. е. оно основывается на сугубо косвенных данных.

  1. Сравнительно недавно была создана концепция существен­ной роли активных кислородных радикалов (в частности, супероксидного аниона и гидроксильного радикала) в генерации и под­держании воспаления. В соответствии с этим полагают, что лечеб­ный эффект НПВП в значительной степени связан с торможением продукции или инактивацией токсичных радикалов кислорода. Такая точка зрения нуждается в конкретных доказательствах. Пока имеются сведения, что только бутадион в терапевтических концентрациях действительно угнетает продукцию супероксидного аниона фагоцитами человека.

  2. За последние годы намечаются контуры новой гипотезы, в соответствии с которой лечебный эффект НПВП может быть от­части объяснен их стимулирующим влиянием на продукцию эндо­генных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа эндорфинов) и уменьшающих выраженность вос­паления. Фактических доказательств этой гипотезы еще явно не­достаточно.

  3. Тормозящее влияние на гемокоагуляцию (прежде всего свойственное почти всем НПВП угнетение агрегации тромбоци­тов), по-видимому, оказывается дополнительным, как бы вторич­ным фактором антивоспалительного эффекта. Уменьшение интен­сивности свертывания в капиллярах воспаленных областей препят­ствует нарушению микроциркуляции (которое способно привести к расстройству функции соответствующих органов и затрудняет поступление противовоспалительных лекарств в очаг воспаления), а также уменьшает активность системы фактора Хагемана, спо­собной по принципу порочного круга усилить уже существующий воспалительный процесс.

После введения в лечебную практику кортизона высказывалось мнение, что эффект НПВП связан со стимуляцией ими секреции эндогенных глюкокортикоидов. Конкретные исследования, однако, не подтвердили эту точку зрения.

Все рассмотренные механизмы являются в принципе неспеци­фическими, и поэтому соответствующая направленность лекарст­венных препаратов способна давать противовоспалительный эф­фект независимо от природы воспаления. Многим группам проти­вовоспалительных средств свойственны общие механизмы лечеб­ного действия (салицилаты и индометацин уменьшают проницае­мость капилляров; салицилаты, индометацин и пиразолоновые про­изводные тормозят синтез АТФ; почти все угнетают продукцию простагландинов и т. д.). В то же время представления об удель­ном значении конкретных механизмов действия НПВП со време­нем пересматриваются. Необходимо иметь в виду, что значение даже бесспорно доказанных свойств НПВП в реализации их соб­ственно терапевтического эффекта во многом неясно. В последние годы, например, подчеркивалось, что наиболее вероятный общий механизм лечебного действия этих препаратов заключается в тор­можении синтеза простагландинов за счет угнетения фермента циклооксигеназы. Универсальность данной концепции сомнитель­на, так как один из сильнейших НПВП — бутадион — оказался крайне слабым ингибитором циклооксигеназы, а слабейшие пре­параты — мефенаминовая кислота и опирин — сильными ингиби­торами. Кроме того, не доказано, что в развитии ревматического воспаления простагландинам действительно принадлежит особая роль. Представляется вероятным, что механизм действия НПВП неединообразен, и в зависимости от особенностей воспалительного процесса и конкретного препарата реализуются различные пути противовоспалительного влияния — как рассмотренные выше, так и, возможно, еще не установленные. Сочетание антивоспалительных, болеутоляющих и жаропони­жающих свойств практически у всех НПВП нельзя считать слу­чайным. Установлено, что введение в организм ряда медиаторов воспаления (брадикинин, простагландины) вызывает также ощуще­ние боли и повышение температуры тела. Поэтому, угнетая эти медиаторы, рассматриваемые средства дают, помимо антивоспа­лительного, непосредственный анальгетический и жаропонижаю­щий эффект. Несмотря на возможную связь этих влияний, необ­ходимо иметь в виду, что даже в случае их действительного соче­тания они могут резко отличаться по степени выраженности. Кли­нически очень важно дифференцировать болеутоляющее и собст­венно противовоспалительное действие лекарств. У ряда больных с воспалительными заболеваниями болевой синдром может быть самым ярким клиническим симптомом. Поэтому любое уменьше­ние боли иногда рассматривается как проявление противовоспа­лительного влияния, хотя в принципе такой подход неправилен (морфин в подобных случаях также уменьшил бы боль, не обладая антивоспалительными свойствами).

Непосредственное влияние НПВП на иммунную систему не дока­зано. Однако у некоторых больных они проявляют, по-видимому, некоторое «вторичное» иммунодепрессивное действие, поскольку снижение капиллярной проницаемости в ряде случаев способно несколько затруднить контакт иммунокомпетентных клеток с ан­тигеном, а антител — с субстратом; стабилизация лизосомных мембран в макрофагах ограничивает расщепление плохо раствори­мых антигенов, необходимое для развития последующих этапов иммунной реакции и т. д.

Многие стороны терапии НПВП остаются дискуссионными, чему в значительной степени способствует резкое увеличение ко­личества этих препаратов на мировом рынке. Вновь приобретают остроту вопросы о предпочтительности конкретных лекарств, целе­сообразности введения в практику новых НПВП и даже о суще­ствовании реальных различий между конкретными препаратами этого класса.

Подобные сомнения могут быть разрешены только адекватным сопоставлением основных НПВП по стандартным программам в однотипных клинических условиях. Ниже мы приводим резуль­таты такого сопоставления 12 различных НПВП и 3 групп плацебо, проведенного у больных ревматоидным артритом в двойном слепом и в открытом испытаниях (табл. 2.1 и 2.2). Результаты двойного слепого испытания показали, что наиболее выраженное собственно противовоспалительное действие оказывают вольтарен и индометацин. По благоприятному сочетанию положительного лечебного эффекта и хорошей переносимости вольтарен выступает на первый план среди НПВП.

Открытые испытания не только подтвердили эффективность и хорошую переносимость вольтарена и напроксена, но и предоста­вили ряд важных сведений о новых НПВП, получивших, по дан­ным зарубежной литературы, положительную оценку. Прежде всего это касается ренгазила (пирпрофена) и пироксикама (рокдкама, эразона), оказывающих непосредственное противовоспаительное действие.

Таблица 2.1

Обобщенные данные двойных слепых испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов



Препарат

Боль

Скованность

Суставной индекс

Сила

кисти


Число воспаленных су­ста­вов

Окруж­ность проксимальных межфаланговых су­ставов кистей рук

Побочные эффек­ты,%

Лечебный эффект,

выраженность

длительность

Вольтарен

+

+

+

+

+

+

+

11

94,6

Индометацин

+

+

+

+

+

+



39

89

Напроксен

+

+

+



+





20

80

Бутадион

(фенилбутазон)



+

+

н

Н

+





30

90




























Дифталон

+

+

н

Н

+





30

90

Опирин









+





40

50

Плацебо

+

+

+









11

45

Плацебо















20

50

Плацебо







+







10

33



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   13   14   15   16   17   18   19   20   ...   130


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница