Воспаление и иммунные нарушения основные патологические процессы при диффузных болезнях соединительной ткани 2


Примечание. Здесь и в табл. 2.2: + достоверная положительная динамика — отсутствие динамики, Н — обследование не проводилось. Лечебный эффект оценива ется врачом



страница18/130
Дата13.04.2019
Размер3.47 Mb.
ТипГлава
1   ...   14   15   16   17   18   19   20   21   ...   130
Примечание. Здесь и в табл. 2.2: + достоверная положительная динамика — отсутствие динамики, Н — обследование не проводилось. Лечебный эффект оценива ется врачом.

Таблица 2.2

Обобщенные данные открытых испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов

Препарат

Боль

Скованность

Су­

Сила

Число

Окруж­

Побоч­

Лечеб­










став­

кисти

вос

ность

ные

ный













ной




па

прокси

эффек­

эффект,







выра­

дли­

ин­




лен

мальных

ты,%

%







жен­ность

тель­ность

декс




ных

су­


межфаланговых

























ста­

суставов

























вов

кистей




























рук







Вольтарен

+

+




+

+

+

+

4

91

Напроксен

+




+

+

+





0

80

Диуцифон

+

+

+



+





40

80

Ренгазил:




























капсулы

+



+





+



0

77

свечи

+



+





+



25

78

Флугалин

+

+



+







5

70

Роксикам

+

+

+







+

21

72

Эра зон

+

+

+







+

10

70

Иробуфен

+

+

+



+





0

60

Ибупрофен

+



+









0

50

Биаризон

——



——









43

22

Хорошо зарекомендовал себя также флугалин. Мы применяли его в основном в тех случаях, когда предыдущая нестероидная терапия была недостаточно эффективной. Побочные реакции наблюдались редко. Очевидный лечебный эффект дают также дифтаон, напроксен, в меньшей степени — бруфен.

В строго контролируемых исследованиях мы показали явно недостаточный терапевтический эффект ряда НПВП, о которых зарубежной печати имелись только положительные отзывы. Это касается актола, дроксарила, меброна, капрофена (имадила), опирина, мефенаминовой кислоты. В последующие годы международ­ной опыт подтвердил наши заключения, и в настоящее время эти НПВП практически не применяются. По поводу мефенаминовой мслоты было предпринято специальное двойное слепое исследование, в котором ее эффективность не превысила эффект плацебо.

Вопреки сугубо оптимистическим утверждениям в литературе, препарат биаризон (проквазон) в обычно применяемых дозах (800—1200 мг/сут) при сопоставлении с результатами использо­вания плацебо отличался чрезвычайно низкой эффективностью и плохой переносимостью. У большинства больных он был отменен либо в связи с неэффективностью, либо вследствие осложнений. Одно из последних оказалось весьма тяжелым — универсальная эритродермия с упорным зудом и лихорадкой, потребовавшая на­значения сверхвысоких доз преднизолона.

Особое внимание привлекает назначение плацебо, которое в разных сериях наблюдений дало различные результаты — от до­стоверного уменьшения болевого синдрома и утренней скованности до полного отсутствия эффекта. Еще важнее, что побочные эффек­ты при использовании плацебо регистрируются до 20%, а частота клинического улучшения по заключению врача достигает 50%. Эти наблюдения дают, таким образом, границы колебаний пока­зателей неслучайных осложнений и лечебного эффекта. Очевидно, при открытом ориентирующем испытании любого нового НПВП он может считаться перспективным лишь в том случае, когда час­тота положительных результатов превышает 50%. Аналогичным образом побочные эффекты, встречающиеся реже чем в 20% слу­чаев, могут оказаться случайными. На этом основании было сдела­но первое заключение о недостаточной эффективности опирина и хорошей переносимости вольтарена и напроксена.

Вопрос о сущности плацебо-эффекта — один из наиболее ин­тересных в медицине. Мы ранее отмечали, что плацебо у больных ревматоидным артритом способно приводить не только к субъек­тивному, но и к объективному улучшению с быстрым уменьшени­ем воспалительных изменений суставов. Таким образом, это улуч­шение нельзя объяснить только самовнушением в связи с ожида­нием эффекта нового лекарства. Мы полагаем, что в основе пла­цебо-эффекта лежит связанное с положительной эмоциональной настроенностью повышение тонуса симпатической нервной систе­мы, приводящее к повышению активности аденилатциклазы и тем самым к повышению уровня цАМФ. Нарастание последнего спо­собствует торможению воспалительного процесса. Предполагают также, что при этом может усилиться продукция эндорфинов и противовоспалительных эндогенных пептидов, но данная концеп­ция пока не имеет какого-либо фактического подтверждения.

Сам факт существования плацебо-эффекта указывает на почти не учитывавшуюся ранее возможность усиления терапевтического действия НПВП намеренным подчеркиванием врачом преиму­ществ назначаемого препарата и внушением больному оптимизма. Это создает условия для некоторого суммирования плацебо-эффекта и собственно противовоспалительного действия используе­мого препарата. Справедливость подобного допущения поддается проверке в клинических условиях. Возможно, именно реализация оптимистической настроенности в торможении воспаления (в част­ности, путем нарастания уровня цАМФ) хотя бы частично объ­ясняет наблюдения многих авторов, касающиеся роли положи­тельных эмоций для больных ревматоидным артритом и более бла­гоприятного течения болезни у бодрых и жизнерадостных людей.

Весьма интересен вопрос о причинах положительных оценок в иностранной литературе таких препаратов, как опирин и биаризон, которые в наших наблюдениях оказались явно неэффектив­ными. Это зависит, по-видимому, отчасти от того, что зарубежные авторы изучали указанные препараты у амбулаторных больных при наиболее легком течении болезни, у которых можно ожидать развития плацебо-эффекта при назначении любого нового веще­ства. В связи с этим при изучении новых НПВП желательно проводить первые открытые испытания у тех больных ревматоид­ным артритом, у которых обострение возникло, несмотря на лече­ние одним из известных средств этого типа. Лишь при таком усло­вии можно рассчитывать, что получивший положительную оценку НПВП будет обладать реальными преимуществами по сравнению с уже применяющимися.

Ряд новых возможностей лечения НПВП открывается при их использовании в более высоких (по сравнению с рекомендуемыми) дозах. Соответствующие исследования были проведены нами при клиническом изучении пироксикама и флугалина. При назначении обычных доз пироксикама (20 мг/сут) и флугалина (150— 200 мг/сут) результат терапии больных ревматоидным артритом был низким. Повышение дозы на 200—300% приводило к разви­тию яркого клинического эффекта. Существенно, что достоверно­го нарастания побочных действий при этом не происходило. Среди 40 больных, получавших флугалин, у половины оказалась неэф­фективной даже доза 300 мг/сут, и улучшение было достигнуто только после назначения 400 мг/сут. Среди 42 больных, лечивших­ся пироксикамом, стандартная суточная доза 20 мг была доста­точной лишь у 5, а 40 мг — у 19; у 18 больных эффективной ока­залась лишь доза 60 мг. В указанных высоких дозах пироксикам, по заключению больных, был предпочтительнее остальных НПВП и оказывал истинное противовоспалительное действие с уменьше­нием экссудативных явлений в суставах, тенденцией к снижению СОЭ и возможностью в ряде случаев уменьшить суточную дозу преднизолона.

Ранее нами было показано также значительное нарастание противовоспалительного эффекта вольтарена у резистентных к обычной терапии больных при увеличении его суточных доз до 200—300 мг. Переносимость препарата при этом оказалась хо­рошей.

Использование узкого диапазона стандартных доз связано с представлением о закономерном нарастании осложнений при уве­личении суточных доз. По нашему мнению, лекарственные ослож­нения обусловлены индивидуальными особенностями пациента в не меньшей степени, чем лечебный эффект. При назначении сред­них доз препарата чаще выявляют его переносимость, но не по­тенциальные терапевтические возможности. Поэтому при повыше­нии дозы лечебное действие может возрастать больше, нежели по­бочное, что и было подтверждено нашими наблюдениями. Их ре­зультаты опровергают также гипотезу о существовании больных, «отвечающих» и «не отвечающих» на терапию конкретными НПВП. Больной, который был полным «неответчиком» на сред­нюю дозу данного НПВП, может стать ярким «ответчиком» на значительно увеличенную дозу. Ясно, что при этом речь идет не о качественном несоответствии индивидуального воспалительного процесса конкретному НПВП, а о количественной недостаточнос­ти избранной дозы для подавления воспаления.

Нельзя согласиться также с распространенным мнением о па­раллелизме лечебного противовоспалительного и побочного дей­ствия НПВП. Вольтарен, остающийся лучшим по своему противо­воспалительному влиянию, практически лишен тяжелых побоч­ных эффектов. В то же время весьма слабые НПВП вышли из упо­требления не столько из-за малого лечебного эффекта, сколько из-за вызываемых ими тяжелых осложнений: мефенаминовая кис­лота, как оказалось, вызывает гемолитическую анемию, оксиназин (бензидамин) — зрительные галлюцинации, алклофенак — тяже­лые кожные реакции. Целесообразно воздерживаться от введения в широкую практику тех НПВП, которые при предварительных испытаниях давали нестандартные побочные эффекты, выходящие за рамки свойственных многим НПВП желудочно-кишечных рас­стройств, банальных кожных аллергических реакций, легкой го­ловной боли и т. д. Недооценка этого привела к развитию тяжелых осложнений (с частыми смертельными исходами) в результате назначения беноксапрофена, вызывавшего тяжелые фотодермато­зы и печеночную недостаточность, и очень сильного анальгетического НПВП зомепирака, послужившего причиной анафилактиче­ских реакций, в том числе тяжелых шоков. В настоящее время эти НПВП сняты с производства.

Определенные резервы оптимизации нестероидной терапии могут быть найдены при изучении хронофармакологии НПВП. Наши исследования показали, что синхронизация приема напроксена (в том числе в увеличенной дозе) с максимальной выраженностью болевого синдрома в течение суток способна приводить к более яркому лечебному эффекту по сравнению с обычным стандартным применением этого препарата. В соответствии с этим принципом у каждого больного уточняли время максимальных артралгий и большую часть суточной дозы давали за час до этого срока, а ос­тавшуюся часть — через 12 ч после первого приема. Так, при су­точной дозе напроксена 0,75 г за час до максимальных болей на­значали 0,5 г, при суточной дозе 1,25 г — 0,75 г. Примечательно, что при назначении больших доз напроксена (1,5 г/сут) без учета суточной динамики болевого синдрома анальгетическое действие не превышало действия обычной дозы 0,75 г/сут.

Большие надежды возлагаются на изучение клинической фармакокинетики НПВП. Действительно, конкретные закономерности фармакокинетики позволяют объяснить ряд особенностей клини­ческого эффекта препаратов. В частности, противовоспалительное действие вольтарена, быстро выводящегося из крови, по длитель­ности не уступает действию многих НПВП, выводящихся из кро­ви в несколько раз медленнее. Это объясняется тем, что вольтарен, быстро покидая кровяное русло, задерживается в синовиальной жидкости воспаленных суставов на сравнительно длительный срок. В то же время классические показатели фармакокинетики НПВП очень часто не обнаруживают полного соответствия проявлениям их фармакодинамики. Так, в наших совместных с А. И. Мамистовой исследованиях при оценке средних результатов установлен параллелизм между принятой дозой напроксена и его концентра­цией в плазме, но при этом не отмечено никакой закономерной связи между плазменной концентрацией препарата и его лечеб­ным эффектом. Оказалось, например, что по мере развития клини­ческого улучшения у больных ревматоидным артритом концентра­ция напроксена снижалась, повышалась и оставалась без перемен примерно с одинаковой частотой.

Мы обратили внимание на своеобразную нелогичность режима назначения НПВП в зависимости от периода их полувыведения из плазмы. Считается аксиомой, что чем длительнее этот период, тем реже следует принимать лекарство. Поэтому вольтарен (сред­ний период полувыведения 2 ч), напроксен (12 ч) и пироксикам (40 ч) назначают соответственно 3, 2 и 1 раз в сутки При этом парадоксальным образом упускают из виду, что бутадион, период полувыведения которого может достигать 175 ч, традиционно дают 3 раза в сутки, и при этом отнюдь не происходит такого нараста­ния кумуляции и токсичности, которое соответствовало бы пред­ставлениям о значении периода полувыведения. Кроме того, мы убедились, что применение пироксикама в дозе 20 мг 1 раз в день у больных ревматоидным артритом, как правило, явно недоста­точно.

Очевидно, что при регулярном приеме НПВП их метаболизм подчиняется более сложным закономерностям, чем простой баланс между поступлением лекарства в организм и его выведением.

До последнего времени окончательно не выяснен вопрос о вза­имодействии НПВП между собой и с другими лекарственными препаратами. Предположение о некотором антагонизме между разными НПВП при их одновременном назначении, по-видимому, следует считать не подтвердившимся (хотя их концентрация в крови в подобных случаях может немного изменяться за счет не­одинакового связывания с белками плазмы). Высказывается мне­ние, что НПВП способны несколько уменьшать эффект гипотензивных препаратов, хотя в действительности при этом АД может повышаться вследствие прямого действия НПВП, особенно индометацина (в частности, из-за уменьшенной продукции простагландинов).

Вытеснение нестероидными препаратами из комплекса с сы­вороточными белками других лекарств (например, антидиабети­ческих и антикоагулянтов с усилением их фармакологического действия) имеет весьма малое клиническое значение, причем в основном при назначении бутадиона. Современные новые НПВП, как правило, хорошо сочетаются с другими лекарствами.

Современная нестероидная противовоспалительная терапия привела к значительным успехам в лечении больных ревматоидным артритом и располагает возможностями для дальнейшего углубления и совершенствования.

Ниже рассматриваются основные НПВП.

2.1.2.1. Производные салициловой кислоты

Салицилаты — производные салициловой (оксибензойной) кислоты — самая старая группа антиревматических средств. Среди них в настоящее время используется почти исключительно ацетилсалициловая кислота (аспирин). Салицилат нат­рия практически не употребляется в связи с худшей переноси­мостью, салициламид — вследствие меньшей эффективности.

Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из пищевари­тельного тракта. Максимальная концентрация в плазме отмечается через 2 ч после однократного приема. После всасывания прони­кает в различные ткани и жидкости организма, в том числе в си­новиальную жидкость и в молоко; легко преодолевает плацентар­ный барьер. Ацетилсалициловая кислота фармакологически актив­на, не требует гидролиза до салициловой кислоты. Выделяется преимущество с мочой, причем прием щелочных препаратов за­метно усиливает выделение салицилатов, уменьшая тем самым их концентрацию в крови. Одновременное назначение глюкокортикостероидов и ацетилсалициловой кислоты уменьшает концентрацию последней (иногда до весьма низких цифр). Сочетание ацетилса­лициловой кислоты с другими НПВП (индометацин, напроксен и т. д.) может несколько снизить концентрацию последних, но этот факт, по-видимому, не имеет существенного значения. В основе лечебного действия салицилатов при ревматических заболеваниях лежит их противовоспалительный эффект, завися­щий от снижения этими препаратами повышенной капиллярной проницаемости, уменьшения энергетической обеспеченности воспа­ления (торможение выработки АТФ, необходимой для поддержа­ния воспалительных реакций) и угнетения синтеза простагландинов. Достоверным иммунодепрессивным влиянием салицилаты в обычных дозах, по-видимому, не обладают. В то же время, помимо собственно противовоспалительного, они оказывают неспецифиче­ское жаропонижающее и обезболивающее действие, уменьшают процессы тромбообразования за счет торможения агрегации тром­боцитов, умеренно снижают уровень сахара в крови и стимулируют дыхательный центр.

Перечисленные свойства объясняют широкое применение ацетилсалициловой кислоты в медицине, причем основным показани­ем к ее назначению служит воспалительный процесс, особенно в сочетании с болевым синдромом и лихорадкой. Выпускается в таблетках по 0,5 г. Практически больные не переносят более 3— 4 г ацетилсалициловой кислоты в сутки, и именно это количество препарата считается в настоящее время основной лечебной дозой. Препарат следует назначать только после еды.

В ревматологии ацетилсалициловая кислота в течение десяти­летий широко применялась при ревматизме (самостоятельно или в сочетании с кортикостероидами). Однако в настоящее время в связи с введением в практику более мощных нестероидных препа­ратов — вольтарена и индометацина — ее значение в терапии больных ревматизмом заметно уменьшилось. Этому способствует также установленное снижение концентрации препарата преднизолоном.

Вопрос о возможности предотвратить формирование поро­ков сердца в результате салициловой терапии остался нерешен­ным. Относительно больший эффект ацетилсалициловая кислота дает при минимальной активности ревматизма, меньший — при средней и высокой.

Есть больные ревматизмом, которые из-за плохой переноси­мости других антиревматических средств, противопоказаний к ним или иных причин вынуждены лечиться только ацетилсалициловой кислотой (в дозе 3—4 г в день). В отдельных случаях некоторые свойства этого препарата делают его применение особенно пред­почтительным по сравнению с другими противоревматическими средствами. Например, у больных с сопутствующим сахарным диа­бетом (при котором кортикостероиды противопоказаны) можно рассчитывать даже на небольшое гипогликемизирующее действие ацетилсалициловой кислоты, что связано с увеличением перифе­рической ассимиляции глюкозы. Салицилаты практически не вы­зывают задержки жидкости и поэтому могут применяться при ле­чении больных с выраженной недостаточностью кровообращения (тем более на фоне минимальной активности ревматизма). При тяжелой недостаточности кровообращения повышается наклонность к тромбообразованию, что также поддается коррекции с помощью ацетилсалициловой кислоты: препарат не только слегка снижает синтез протромбина, но и активно тормозит агрегацию тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота считается обязательным компо­нентом курсов профилактического лечения больных ревматизмом (как круглогодичных, так и сезонных). При этом ее назначают весной и осенью в течение 3—4 нед по 2—3 г/сут. Такая методи­ка применения препарата не может считаться полностью обосно­ванной: профилактирующее влияние ацетилсалициловой кислоты при назначении ее в неактивной фазе болезни не доказано. Оче­видно, рациональнее было бы назначать ацетилсалициловую кис­лоту или другие НПВП в тех случаях, когда возникают конкрет­ные условия для развития рецидива: интеркуррентные инфекции, охлаждение, хирургические операции и т. д.

Ацетилсалициловая кислота используется и в терапии ревматоидного артрита. Наибольшее самостоятельное значение препарат имеет при нетяжелых, чисто суставных формах болезни, проте­кающих с небольшой активностью процесса. Вместе с хлорохином или препаратами золота он еще сравнительно недавно составлял основу поддерживающей терапии у соответствующих больных. За последние годы в связи с появлением более эффективных и хоро­шо переносимых нестероидных средств применение ацетилсалици­ловой кислоты при ревматоидном артрите стало скорее исключе­нием. При лечении «больших коллагенозов» роль ацетилсалицило­вой кислоты очень незначительная и сугубо вспомогательная. Ее применение более обосновано при относительно доброкачествен­ных хронических формах этих заболеваний с преобладанием сус­тавного синдрома. Широко используется этот препарат для лече­ния больных артрозами, в том числе с элементами вторичного синовита. Ему присущи также умеренное урикозурическое действие и определенный эффект при остром приступе подагры (при ис­пользовании не менее 5 г/сут). Из-за сочетания противовоспали­тельных свойств с жаропонижающими и болеутоляющими ацетилсалициловая кислота нередко включается в лечебный комплекс при многих инфекционных заболеваниях и разнообразных болез­нях с болевым синдромом (неврит, невралгия, мигрень и т. д.). Следует иметь в виду, что если собственно противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты проявляется при суточной дозе 3—4 г и более, то анальгетический эффект можно получить при гораздо меньших дозах. Отмечается тенденция шире исполь­зовать мягкие антикоагулянтные свойства ацетилсалициловой кис­лоты при атеросклерозе (особенно с нарушением коронарного кровообращения или при угрозе тромбоза мозговых сосудов), хроническом тромбофлебите (если не показаны более эффектив­ные бутадион или индометацин и т. д.).

Побочное действие салицилатов при назначе­нии 3—4 г/сут наблюдается сравнительно часто, но весьма редко проявляется тяжелыми осложнениями. Наиболее часты отрыжка, изжога, ощущение тяжести или боли в эпигастральной области, тошнота, реже — шум в ушах, небольшое преходящее снижение слуха, слабое головокружение. Иногда отмечаются потливость, нечеткость зрения, гипервентиляция, жажда, рвота. Все эти явле­ния обратимы и после отмены препарата или уменьшения дозы быстро исчезают. В редких случаях развиваются гиперпирексия, нарушения электролитного баланса, токсическая энцефалопатия (при использовании больших доз и почти исключительно у детей), желудочные или кишечные кровотечения, возникающие вследствие диапедеза или образования эрозий, язв (обычно в же­лудке). Возникновение язв желудка обычно связывается с антипростагландиновым эффектом ацетилсалициловой кислоты. Име­ются данные о небольшом снижении салицилатами уровня сыво­роточного железа, что может предрасполагать к гипохромной анемии. У лиц с врожденным дефицитом глюкозобфосфатдегидрогеназы ацетилсалициловая кислота может вызвать небольшой гемолиз. У некоторых больных возможны признаки обратимой миокардиодистрофии с отрицательной динамикой ЭКГ и т. д. Ал­лергические реакции (кожные сыпи, вазомоторный ринит, бронхоспазм, тромбоцитопения) очень редки. Поскольку существуют дан­ные о незначительном учащении аномалий плода и нарастании хромосомных повреждений в лимфоцитах человека под влиянием ацетилсалициловой кислоты, салицилаты не следует назначать в период беременности без строгих показаний. Противопоказаны они при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

2.1.2.2. Пиразолоновые препараты

К группе этих препаратов относят ряд производных пиразолона, обладающих сочетанием противовоспалительных, болеуто­ляющих и жаропонижающих свойств, выраженных в разной сте­пени. Ведущий представитель пиразолоновых производных — бутадион (фенилбутазон). Он относится к наиболее сильным НПВП и по степени антивоспалительного действия соизмерим толь­ко с вольтареном и индометацином, поэтому в дальнейшем изложе­нии основное внимание уделяется именно бутадиону.

Бутадион, как и остальные пиразолоновые препараты, быстро всасывается из пищеварительного тракта. Максимального уровня в плазме после приема внутрь он достигает через 2 ч, а после внутримышечной инъекции — через 6—8 ч (из-за связывания с тканями в месте введения).

В отличие от большинства НПВП бутадион выводится из крови сравнительно медленно (из-за более медленного метаболизма) — период полувыведения составляет 29—175 ч. В крови при обычных дозах около 98% препарата связано с белками плазмы (в основ­ном с альбумином). В случае назначения высоких доз бутадиона большая его часть оказывается не связанной с белками и метаболизируется гораздо быстрее. По-видимому, в этом заключается объяснение того, что при назначении доз, превышающих 0,6 г/сут, почти не происходит дальнейшего нарастания концентрации бутадиона в плазме. Специфического сродства к какой-либо ткани не отмечено, но в воспалительном фокусе содержание этого пре­парата в 2 раза выше по сравнению с окружающей тканью. Бутадион метаболизируется преимущественно в печени с образованием оксифенбутазона и у гидроксифенбутазона. Первое из этих ве­ществ также дает противовоспалительный эффект и используется в качестве самостоятельного лекарственного препарата, а второе почти не влияет на воспаление, но обладает выраженными урикозурическими свойствами. Оба эти метаболита выделяются с мочой.

Бутадион оказывает отчетливое противовоспалительное дейст­вие в связи с торможением синтеза простагландинов и выработки АТФ, а также с угнетением активности протеолитических фер­ментов; по-видимому, меньшее значение имеют уменьшение про­ницаемости капилляров и торможение воспалительной пролифера­ции. Кроме того, ему свойственны неспецифические жаропони­жающие и обезболивающие эффекты, антикоагулянтное действие (торможение агрегации тромбоцитов и активности тромбина), усиление выделения мочевой кислоты вследствие торможения ее канальцевой реабсорбции, легкое анаболическое, седативное и спазмолитическое влияние. Иммунодепрессивные свойства не вы­явлены.

Бутадион выпускается в таблетках по 0,15 г. Весьма популярно также сочетание его с амидопирином (реопирин, пирабутол, иргапирин): в драже или таблетках по 0,125 г и в ампулах по 0,75 г каждого препарата; объем ампулы 5 мл. При необходимости бутадион можно использовать в свечах (по 200 мг в каждой). Началь­ная суточная доза бутадиона 0,45—0,6 г, в дальнейшем дозу умень­шают до 0,3 и даже 0,2 г. Соответственно реопирин назначают по 4—2 драже в сутки (как и бутадион, только после еды). Внутри­мышечные инъекции реопирина по 3—5 мл/сут наиболее целесо­образно применять в тех случаях, когда необходимо быстро устра­нить острый болевой синдром, связанный с воспалением, напри­мер, при остром подагрическом артрите. В связи с выраженным антивоспалительным влиянием бутадион эффективен при многих ревматических воспалительных заболеваниях.

При болезни Бехтерева бутадион дает особенно яркий эффект. Вначале его назначают в полной дозе (0,6—0,45 г/сут), а после достижения отчетливого улучшения — в поддерживающей (0,3—0,2 г/сут). Последнюю нередко назначают месяцами. Сравнительно широко бутадион применяли также при ревматоидном артрите. Противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее дей­ствие бутадиона и реопирина более выражено, чем у ацетилсалициловой кислоты. Однако из-за опасения побочного действия этих пиразолоновых средств (при назначении их полных доз) им отдается предпочтение лишь в тех случаях, когда необходимо более интенсивное, но кратковременное подавление воспаления или при лечении больных болезнью Бехтерева, для которых бутадион явля­ется одним из препаратов выбора. Бутадион несколько усиливает действие ацетилсалициловой кислоты, ацетилхолина, кортикостероидов, амидопирина (за счет замедления их обмена), а также антикоагулянтов, барбитуратов и некоторых наркотиков. Кроме того, бутадион замедляет выде­ление почками пенициллина, ПАСК, амидопирина.

Бутадион используется не только в ревматологии. Он является одним из лучших лекарственных препаратов при остром флебите и тромбофлебите. Применяют его также при злокачественных опухолях, гемобластозах, различных операциях и инфекционных заболеваниях (в сочетании с антибиотиками) для подавления воспалительного процесса и одновременного уменьшения болево­го и лихорадочного синдромов.

Среди побочных эффектов наиболее часты зудящие кожные сыпи, гастралгии (редко с изжогой или тошнотой), задержка жид­кости, особенно нежелательная у больных с пороками сердца. У отдельных лиц возможно образование язв желудка. Развитие выраженных лейкопений и тромбоцитопений — большая редкость. Иногда отмечаются легкие признаки гипокоагуляции (обычно микрогематурия) и обратимой миокардиодистрофии по данным ЭКГ. Имеются данные о том, что бутадион вызывает нарастание хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, в связи с чем при беременности препарат не назначают. Бутадион нельзя ком­бинировать с производными изоникотиновой кислоты (у больных туберкулезом), так как при этом возможно токсическое влияние на Ц НС.

Основные противопоказания к назначению бутадиона: язвен­ная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, недостаточ­ность кровообращения, нарушения функции печени и почек, вы­раженные цитопении. Хотя бутадион остается основным пиразолоновым противовоспалительным средством, в ревматологии ис­пользуют и другие препараты этой группы, но гораздо реже.

Оксифенбутазон — химически очень близок бутадиену и является одним из его метаболитов. При введении оксифенбутазона в практику высказывалось мнение, что его переносимость окажется лучшей по сравнению с бутадионом, но в дальнейшем это не подтвердилось. Все свойства препаратов оказались тожде­ственными (включая лечебный и побочные эффекты, необходимые терапевтические дозы и взаимодействие с другими лекарствами). Выпускается в таблетках по 100 мг и в свечах по 250 мг.

В клинической практике используют также близкий бутадиону препарат бенетазон в виде таблеток по 0,25 г; суточная доза 0,75—1,5 г. Существенным преимуществом перед бутадионом он не обладает. Лечебный эффект и побочное действие обоих препа­ратов близки, но переносимость бенетазона, по-видимому, несколь­ко хуже.

Противовоспалительное действие амидопирина и анальгина выражено заметно слабее даже при использовании их в полных дозах — 1,5 г амидопирина или 3—4 г анальгина в сутки. Поэтому в настоящее время самостоятельное значение этих препаратов в ревматологии незначительное. Их применяют иногда в качестве дополнительных болеутоляющих средств при ревматоидном артрите или артрозе (на фоне более энергичного противовоспалительного лечения).

За последние годы в связи с появлением новых НПВП значение пиразолоновых препаратов резко упало.

2.1.2.3. Производные индола

Индометацин (индоцид, интебан, метиндол и др.) — один из наиболее активных НПВП; является 1-(парахлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусной кислотой.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация в плазме создается через 2—3 ч после приема натощак и позже — при обычно применяемом назначении после еды. Период полуочищения плазмы колеблется от 4 до 12 ч. Препарат обнаруживают практически во всех тканях; в спинномозговой жидкости его концентрация весьма низка. Выво­дится большей частью в виде неактивных метаболитов с мочой, испражнениями и желчью. От 10 до 20% введенного индометацина выделяется почками, в том числе за счет канальцевой секре­ции. В связи с этим у больных с почечной недостаточностью его дозы должны соответственно уменьшаться. При введении препа­рата в свечах он всасывается приблизительно на 80%. Терапев­тический эффект наступает через 1,5—2 ч после приема внутрь и продолжается 6 ч или несколько больше.

На основании экспериментальных исследований можно пола­гать, что индометацин тормозит воспаление вследствие ограниче­ния выработки АТФ, уменьшения повышенной проницаемости капилляров и лизосомных мембран, энергичного торможения син­теза простагландинов. Имеются также сведения, что он угнетает подвижность нейтрофилов. Обладает выраженным болеутоляющим и жаропонижающим свойством.

Общие показания к применению индометацина такие же, как для ацетилсалициловой кислоты и бутадиона: наличие в организме воспалительного процесса любой локализации, особенно в сочета­нии с болевым синдромом и лихорадкой. Наиболее принятые те­рапевтические дозы для взрослых— 100—150 мг, поддерживаю­щая доза — 75 мг/сут. Препарат применяют внутрь в таблетках или капсулах (по 25 и 50 мг) после еды либо в свечах по 50 или по 100 мг в каждой. Существуют также весьма удобные для применения таблетки с медленным освобождением препарата (метиндолретард) по 75 мг в каждой.

В ревматологии препарат дает наиболее яркий эффект у боль­ных анкилозирующим спондилитом, при котором его следует при­нимать практически постоянно. Отчетливые положительные ре­зультаты отмечены также при остром приступе подагры, который индометацин обычно купирует за 1—3 дня (при этом в первые сутки иногда назначают 200 мг). Хорошие результаты получены при всех вариантах артрозов, особенно при спондилезе (при этом может быть достаточной суточная доза 75 и даже 50 мг).

Индометацин широко используют при ревматоидном артрите, причем лучшие результаты получены на ранних стадиях болезни. У больных, резистентных к иной терапии, всегда рациональны пробное применение индометацина или попытки присоединить его к ранее проводимому лечению, оказавшемуся недостаточно эффек­тивным. Во многих случаях препарат оказывает явное противо­воспалительное и болеутоляющее влияние, а иногда позволяет уменьшить дозу преднизолона у больных со стероидозависимостью.

Индометацин эффективен при активном ревматизме. По сум­марным результатам лечения больных ревматизмом он оказался более эффективным, чем салицилаты и пиразолоновые производ­ные. Особого внимания заслуживает тот факт, что при остром ревматизме препарат способен полностью устранить проявления кардита и полиартрита. Индометацин нашел также применение в терапии аллергических (инфекционно-аллергических) миокарди­тов как при изолированном назначении, так и в сочетании с кортикостероидами. При «больших коллагенозах» значение индоме­тацина вспомогательное. Относительно большую роль он играет у больных с преобладающим суставным синдромом.

Индометацин в связи с сочетанием противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств с успехом применя­ется также при гломерулонефритах, увеитах, радикулитах, неврал­гиях, мигрени, флебитах, воспалительных заболеваниях дыхатель­ных путей, а также в качестве симптоматического средства при гематологических и онкологических заболеваниях, травмах, после операций и т. д. Благодаря своему антипростагландиновому эф­фекту используется при дисменорее и солнечных ожогах.

Побочные действия индометацина встречаются в 15—30%, но, как правило, не бывают тяжелыми. Наиболее часты гастралгии, тошнота, понос, запор, головная боль, головокружение, сонливость, депрессия, шум в ушах, зудящие сыпи, реже отмечаются задерж­ка жидкости, повышение АД, мышечная слабость, гастроэнтерит. При больших дозах следует иметь в виду опасность ульцерогенного действия и желудочно-кишечных кровотечений. Очень редко наблюдаются цитопении, бронхоспазм, кровоточивость, нарушения психики и зрения, желтуха, стоматит. Основное противопоказание к применению индометацина — язвенные повреждения пищева­рительного тракта. С большой осторожностью следует применять этот препарат больным с психическими расстройствами, эпилеп­сией, паркинсонизмом, гипертонической болезнью, сердечной недо­статочностью, а также лицам, чья профессия требует повышенно­го внимания (шоферы, монтажники-высотники и т. д.). Детям в раннем возрасте, а также женщинам в период лактации и беремен­ности Индометацин назначать не рекомендуется.

Сулиндак (клинорил) имеет некоторую химическую общ­ность с индометацином. Своеобразие препарата заключается в том, что основное противовоспалительное действие оказывает не сулиндак как таковой, а его сульфидный метаболит, в который он превращается в печени. Период полуочищения плазмы для этого активного метаболита составляет около 17 ч, что послужило основанием для рекомендации разделить суточную дозу сулиндака на 2 приема. Лечебное действие объясняется угнетением простагландинсинтетазы.

После введения сулиндака в практику появился ряд статей, указывающих, что сулиндак, назначаемый по 100—200 мг 2 раза в сутки, эквивалентен полным дозам ацетилсалициловой кислоты при ревматоидном артрите и остеоартрозе, превосходит бруфен при остеоартрозе и равен индометацину и бутадиону у больных болезнью Бехтерева и подагрой. Наши исследования показали, однако, что такая оценка сильно преувеличена. Даже в суточной дозе 600 мг (по 200 мг 3 раза в сутки) сулиндак уступает индо­метацину при болезни Бехтерева и у большинства больных ревматоидным артритом. Этот препарат оправдал себя в основном при остеоартрозе. Интересно, что теоретические расчеты относи­тельно возможности приема сулиндака только 2 раза в сутки ока­зались явно неправильными. При таком назначении эффект пре­парата был недостаточным и заметно повышался, когда лекарство использовалось 3 раза в сутки. Как и многие другие нестероидные препараты, у некоторых больных ревматоидным артритом сулин­дак оказывался особенно адекватным средством, превосходя по лечебному эффекту остальные лекарства этой группы.

Побочные влияния: боль в эпигастрии, тошнота, головная боль, расстройства внимания, кожные сыпи. Не совместим с ДМСО.


2.1.2.4. Производные уксусной кислоты

Вольтарен (ортофен, диклофенак натрия) может рассмат­риваться как лучший из современных НПВП. Он сочетает выра­женный антивоспалительный эффект с особенно хорошей перено­симостью, которая делает возможным длительный прием препа­рата.

В пищеварительном тракте всасывается практически пол­ностью, максимальная концентрация достигается через 1—2 ч. Препарат активно метаболизируется и в виде связанных продук­тов обмена (часть которых также обладает противовоспалитель­ными свойствами) выделяется с мочой и желчью. Концентрация в плазме пропорциональна использованной дозе. Препарат накап­ливается в очагах воспаления, в частности в синовиальной жид­кости при артрите, где он в отличие от плазмы длительно (до 7 ч) сохраняется в почти неизменной концентрации (концентрация в крови за этот период значительно снижается). При назначении кормящим женщинам он практически не обнаруживается в моло­ке. При одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты и вольтарена максимальная концентрация последнего в плазме приблизительно на 30% снижается по сравнению с назначением одного вольтарена.

В основе тормозящего влияния вольтарена на воспаление ле­жит, по-видимому, активное угнетение синтеза простагландинов. Препарат является самым мощным ингибитором простагландинсинтетазы среди современных НПВП. Поскольку это ингибирование необратимо [Ки Е. et al., 1974], его антивоспалительный эф­фект сохраняется значительно дольше, чем держится высокая концентрация препарата в организме. Вольтарен способен также тормозить действие ряда ферментов, принимающих участие в раз­витии воспалительного процесса, в том числе лизосомных гидролаз. Имеются сведения об угнетении нейтральной протеазы, выде­ленной из человеческих гранулоцитов.

Своеобразием эффекта вольтарена можно считать столь быст­ро проявляющееся анальгетическое действие, что высказываются даже предположения о его частичной независимости от собствен­но антивоспалительного влияния. Важная особенность препарата установлена при изучении динамики спонтанного гонартроза у мышей. Оказалось, что он уменьшает его частоту развития и тя­жесть процесса, в то время как остальные НПВП (в том числе и индометацин) усугубляют данную патологию. Это связано, воз­можно, с тем, что вольтарен в отличие от остальных препаратов не влияет отрицательно на обмен хряща, в частности в эксперименте не тормозит включения серы в протеогликаны хряща.

Вольтарен выпускается в разнообразных формах: таблетки с растворимым в кишечнике покрытием по 25 и 50 мг, таблетки с медленным освобождением препарата (вольтарен-ретард) по 100 мг, свечи по 50 и 100 мг, в ампулах для внутримышечного введения по 75 мг. Назначают препарат в основном внутрь в виде таблеток. Средняя терапевтическая доза 150 мг, реже — 100 мг, при необходимости дозу повышают до 200 мг. Поддерживающие дозы могут составлять 75—100 мг. Использование препарата в свечах (в тех же дозах) дает тождественные результаты. При желании добиться особенно быстрого эффекта в течение первого периода лечения используют внутримышечные инъекции вольтаре­на (самостоятельно или в дополнение к его приему внутрь либо в свечах) по 75 мг 1—2 раза в сутки. Боль заметно уменьшается через 10—45 мин после инъекции. В период поддерживающей терапии очень удобен вольтарен-ретард, который применяют по 100 мг (т. е. по 1 таблетке) 1 раз в сутки, препарат дает такой же эффект, как и прием обычных таблеток по 25 мг 4 раза в сутки.

Наиболее широко вольтарен применяют при ревматоидном артрите, при этом заболевании его можно использовать непрерыв­но в течение многих месяцев и лет. В нетяжелых случаях значи­тельное улучшение наступает при назначении только одного этого препарата. У тяжелобольных в соответствии с общими принципа­ми терапии ревматоидного артрита лечение вольтареном можно успешно сочетать с любым из длительно действующих (базисных) препаратов. Очень хорошие результаты получены также при лечении больных с артрозами. У больных болезнью Бехтерева вольтарен оказался столь же эффективным, как и считавшийся ранее лучшим препаратом индометацин, причем по переносимости пре­имущество вольтарена бесспорно. В достаточно высоких дозах (150—200 мг/сут) препарат используется для купирования остро­го приступа подагры; при этом особенно оправдано его внутримы­шечное введение. За последнее время установлено, что в терапии острого ревматизма вольтарен, как и индометацин, способен ока­зать лечебный эффект, подобный эффекту преднизолона. Это от­носится ко всем проявлениям заболевания, в том числе и к рев­мокардиту. Важно, что отдаленные результаты назначения трех указанных препаратов оказались одинаковыми. Было установлено, в частности, что на фоне лечения вольтареном может происходить полное обратное развитие вальвулита. Очевидное терапевтическое действие вольтарена отмечено и при других вариантах течения ревматизма, в том числе у ряда больных, резистентных к иным лекарственным препаратам.

Хорошие результаты получены у больных так называемым рев­матизмом мягких тканей (плечелопаточный периартрит, бурситы, тендиниты, теносиновиты), а также при радикулярных синдромах, в том числе с острой болью. В последних случаях показаны инъ­екции препарата.

С успехом препарат используется и при неревматических бо­лезнях, проявляющихся воспалением, болью и лихорадкой, в част­ности у больных тромбофлебитами, аднекситами, инфекциями (в сочетании с адекватными антиинфекционными средствами), в послеоперационном периоде, при ушибах и т. д. Большое значе­ние имеет лечебный эффект вольтарена при хроническом гломерулонефрите, установленный G. Lagrue и G. Hirbe (1979), М. Sasdelli и соавт. (1980). Эти исследователи считают, что препарат улучшает прогноз заболевания, замедляя темпы развития почечной недостаточности.

Вольтарен по своей переносимости превосходит все остальные НПВП. Он по существу не вызывает тяжелых осложнений и при необходимости применяется практически постоянно. Препарат с осторожностью можно использовать даже при язвенной болез­ни, хотя при этом, естественно, целесообразно его назначать в свечах. Среди весьма редко встречающихся побочных эффектов следует иметь в виду нерезкие головную боль, тошноту, боль в жи­воте, крапивницу, появление эритроцитов в моче (по-видимому, за счет слабого антикоагулянтного действия, свойственного всем НПВП). После уменьшения дозы или отмены препарата эти явле­ния быстро исчезают. Абсолютных противопоказаний к назначе­нию вольтарена нет; относительным противопоказанием для при­ема внутрь может считаться язвенная болезнь желудка и двенад­цатиперстной кишки в стадии обострения.

Толметин (толектин) — довольно популярный антиревма­тический препарат, представляющий собой 1-метил-5п-толуоилпиррол-2-уксусную кислоту. По некоторым деталям структурной формулы он напоминает индометацин. Толметин полностью вса­сывается в пищеварительном тракте, максимальная концентрация в крови наблюдается через 30—40 мин, период полуочищения плазмы длится около часа. Быстро выводится с мочой в виде глюкуронидов и неактивных метаболитов. Механизм лечебного дей­ствия изучен недостаточно, основное значение придается тормо­жению синтеза простагландинов.

Выпускается в таблетках по 200 мг. Имеются сообщения о явном положительном эффекте у больных ревматоидным артри­том, болезнью Бехтерева, остеоартрозом, плече-лопаточным периартритом, эпикондилитами и т. д. Доказана возможность длитель­ного применения препарата, в частности при ревматоидном артри­те до 2½ лет. Хорошие результаты были получены при лечении больных ювенильным ревматоидным артритом. Как известно, при этом заболевании новые нестероидные препараты изучаются редко. Оказалось, что по достигнутым результатам толметин не уступает ацетилсалициловой кислоте, считающейся пока стандартным про­тивовоспалительным препаратом в терапии ювенильного ревматоидного артрита. Однако, несмотря на единодушно положительную суммарную оценку толметина, этот препарат относится к лекар­ственным средствам, анальгетические свойства которых преобла­дают над противовоспалительными.

Препарат хорошо переносится как при кратковременном, так и при длительном назначении. К нечасто встречающимся побоч­ным явлениям относятся боль в эпигастрии, тошнота, рвота, го­ловная боль, головокружение, шум в ушах, кожные сыпи, задерж­ка жидкости, повышение АД.

Суточная доза 800—1600 мг (чаще около 1200 мг). Препарат чаще принимают 4 раза в сутки в связи с его быстрым выведением из организма.

2.1.2.5. Производные пропионовой кислоты

Бруфен (ибупрофен, иробуфен, мотрин) — один из широко применяемых НПВП. Его основное достоинство заключается в хорошей переносимости. По своему собственно противовоспали­тельному действию он значительно уступает не только вольтарену и индометацину, но и ацетилсалициловой кислоте. В лечебном эффекте бруфена анальгетический эффект преобладает над истин­но антивоспалительным.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается через 1½ ч, через 6 ч она заметно снижается (период полувыведения из плаз­мы около 2 ч), а через сутки препарат полностью выводится. Ме­ханизм терапевтического действия бруфена изучен недостаточно, имеются сведения о снижении проницаемости капилляров и антипростагландиновом эффекте.

Выпускается в таблетках по 200 и 400 мг. Средняя суточная терапевтическая доза для взрослых составляет 1200 мг (по 400 мг 3 раза в сутки); в зависимости от выраженности патологического процесса она может колебаться от 600 мг до 1600—2000 мг и да­же выше. Возможно непрерывное лечение в течение несколь­ких лет.

Препарат можно назначать детям в дозах до 40 мг/(кг•сут).

Наиболее широко бруфен применяют при остеоартрозах и ревматоидном артрите, эффективен он в основном при легких вариантах этих заболеваний. Его значение в терапии болезни Бех­терева и особенно подагры, синдрома Рейтера и активного ревма­тизма очень невелико.

Бруфен назначают также при бурситах, тендовагинитах, невралгиях, травматических повреждениях и т. д. благодаря пре­имущественно его болеутоляющему действию.

Побочные реакции возникают редко: диспепсические явления, кожные сыпи, головная боль, расстройства вкуса, небольшая за­держка жидкости, синдром несахарного диабета. Известны отдель­ные случаи токсической амблиопии (обратимой), обострения бронхиальной астмы и язвенной болезни, желудочных крово­течений.

Противопоказание к назначению бруфена — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Напроксен (напросин) близок бруфену. Показания и про­тивопоказания к их назначению совпадают, общие черты — весьма хорошая переносимость и возможность длительного приема. Пре­имущество напроксена по сравнению с бруфеном заключается в более выраженном торможении воспалительного процесса, хотя у обоих препаратов анальгетическое действие преобладает над противовоспалительным.

По антивоспалительному эффекту напроксен уступает вольтарену, индометацину и бутадиону.

Препарат хорошо всасывается из желудка; устойчивый уровень в плазме устанавливается через 3 дня регулярного приема. По сравнению с другими производными пропионовой кислоты (бру­феном, кетопрофеном) напроксен имеет более длительный период полувыведения из плазмы — 10—17 ч. Явной корреляции между концентрацией в крови и терапевтическим эффектом не установ­лено. Выделяется почти полностью с мочой (как неизмененным, так и в виде глюкуронида и диметилированного напроксена).

В механизме лечебного действия основное значение придается торможению продукции простагландинов, происходящему на ран­ней стадии их синтеза благодаря угнетению активности циклоксигеназы.

Имеются данные о стабилизации напроксеном лизосомных мембран (в экспериментальных условиях). Отмечено также, что in vitro этот препарат заметно тормозит реакцию нейтрофилов в ответ на хемотаксические стимулы.

Оценить значение этих факторов в клинических условиях пока трудно.

Выпускается в таблетках по 250 мг. Лечебная суточная доза 750 мг (по 250 мг 3 раза в сутки). Значительное увеличение этой дозы (до 1500 мг/сут) не дает нарастания терапевтического эф­фекта, по-видимому, в связи с тем, что препарат при этом быстрее выводится из организма. Использование меньших доз (500 мг/сут) обычно оказывается недостаточным. Как и бруфен, напроксен при­меняют в основном у больных с нетяжелыми вариантами ревматоидного артрита и остеоартроза.

Кетопрофен (профенид, орудие, алревмат, кнавон) — один из популярных и часто применяемых нестероидных антирев­матических препаратов, по эффективности и переносимости бли­зок бруфену.

В пищеварительном тракте быстро и полностью всасывается. В плазме сохраняется недолго (период полувыведения составляет 2ч), значительно дольше обнаруживается в синовиальной жидко­сти, что весьма существенно для лечения больных ревматическими заболеваниями. Выводится преимущественно с мочой в виде глюкуронидов.

Судя по данным, полученным в экспериментальных условиях, в механизме терапевтического эффекта кетопрофена имеют значе­ние угнетение синтеза простагландинов (торможение активности простагландинсинтетазы), стабилизация лизосомных мембран и антибрадикининовое действие. Антибрадикининовый эффект пре­парата, позволяющий предполагать его влияние на одно из звеньев системы фактора Хагемана, в опытах на животных оказался более выраженным, чем соответствующее влияние индометацина и бутадиона.

Эти данные, возможно, могут объяснить преимущественно болеутоляющее (по сравнению с антивоспалительным) действие кетопрофена, поскольку брадикинин в большей степени является медиатором боли, чем медиатором воспаления. Препарат также обладает свойством тормозить агрегацию тромбоцитов.

Выпускается в виде капсул по 25, 50 и 100 мг, свечей по 100 мг, а также во флаконах для внутримышечного введения препарата по 50 и 100 мг. Назначают при многих ревматических заболевани­ях, но в основном лицам, у которых выраженность воспалительно­го процесса небольшая, а преобладает болевой синдром. Препарат с успехом используют при остеоартрозе, нетяжелых вариантах ревматоидного артрита, болезни Бехтерева и псориатическом арт­рите, плечелопаточном периартрите, радикулитах и т. д. Суточная доза в зависимости от выраженности проявлений болезни 100— 400 мг, чаще 200—300 мг.

Несомненное достоинство кетопрофена — возможность внутри­мышечного введения, что во многих случаях позволяет быстро уменьшить боль.

Кетопрофен относится к хорошо переносимым препаратам. Вы­раженных побочных влияний обычно не бывает. Сравнительно час­то наблюдаются гастралгии, тошнота, при использовании свечей симптомы местного раздражения, реже головная боль, головокру­жение, кожные сыпи, бронхоспастические реакции.

Флюрбипрофен (фробен, флугалин) отличается от друих производных фенилпропионовой кислоты наличием в его молеуле атома фтора и представляет собой (2(2фтор4бифенил)[ропионовую кислоту. Легко всасывается при назначении внутрь, 1аксимальное содержание в плазме наблюдается через 1½ ч, период ее полуочищения от препарата около 4 ч. Препарат и его неактивные метаболиты выделяются с мочой и испражнениями. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты концентрация флюрбипрофена в крови снижается.

В механизме действия основное значение придается доказан­ному в экспериментальных условиях выраженному торможению синтеза простагландинов, в том числе и продукции простагландинов, стимулированной брадикинином. Влияние на повышенную проницаемость биологических мембран, в том числе лизосомных, незначительно.

В эксперименте установлено значительное угнетение миграции лейкоцитов в очаг воспаления.

Выпускается в таблетках по 50 и 100 мг. Суточные дозы 100— 400 мг, чаще 200—300 мг. Препарат эффективен при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева и остеоартрозе, его можно назна­чать в течение нескольких месяцев. По сравнению с ацетилсалици­ловой кислотой флюрбипрофен у лихорадящих больных оказывает более выраженное жаропонижающее и более заметное анальгетическое действие (в частности, при спортивных травмах).

Переносится хорошо, в том числе и при длительном назначении. Основные побочные реакции — диспепсические явления, кожные сыпи.

2.1.2.6. Другие нестероидные противовоспалительные препараты

Сведения о НПВП, не описанных выше, приведены в табл. 2.3. В ней объединены лекарства, заведомо не являющиеся равноцен­ными. Одни из них должны быть бесспорно изъяты из числа тера­певтических средств ввиду плохой переносимости (например, оксиназин) или слабой эффективности (мефенаминовая кислота, опирин, карпрофен, меброн), другие оказались достойными широкого клинического применения (пироксикам, пирпрофен), хотя не пре­восходят по противовоспалительному действию вольтарен и индометацин.

Таблица 2.3

Характеристика других нестероидных противовоспалительных препаратов




Препарат

Химическая

структура



Лекарственные формы

Суточные дозы

Побочные влияния

Примечания




Актол (дональгин, нифлурил, фламинон)

1-Трифторметил-3-фе-ниламино-2-никотино-вая кислота (нифлу-мовая кислота)

Капсулы и таблет­ки по 250 мг

750—1500 мг

Тошнота, гастрал-гии, понос, гемату-рия, лейкопения






Сорипал

10-Метил-З-фенатиази-нил-уксусная кислота (метиазиновая кисло­та)

Таблетки по 200 мг

800—1200 мг

Диспепсические яв­ления, сыпи, дизу­рия







Дроксарил (дроксарол)

р-Бутоксифенил-гидро-ксамовая кислота

Таблетки по 250 мг, свечи по 1 г

2,5—3,5 г

Боль в эпигастрии, тошнота







Оксиназин (бензидамин, тантум)

1 -Бензил-3- (3-диметил-аминопропокси)-1 Н-индазол

Таблетки по 50 мг

150—200 мг

Головокружение, головная боль, зри­тельные галлюцина­ции, кожные сыпи

Применение нецеле­сообразно




Эумотол (бумадизон)

Кальций-полугидрат-бутил-моно-(1,2-ди-фенилгидразид)-мало-нат

Таблетки по 110 мг

330—660 мг

Тошнота, боль в эпигастрии, голов­ная боль, аллерги­ческие сыпи







Пироксикам (фельден)

4-Гидрокси-2-метил-К-2-пиридинил-2Н-1,2-бензотиазин-З-кар-боксамид-1,1 -диоксид

Капсулы по 20 и 10 мг

20—40 мг

Желудочно-кишеч-ные расстройства, отеки, головокру­жение, головная боль, сыпи

Суточная доза 20 мг может быть принята за один раз (обычно после завтрака)




Мефенаминовая кис­лота (понстан, понстил, паркемид)

N- (2,3-ксилил) -антра-ниловая кислота

Капсулы по 250 мг

1—1,5 г

Понос, тошнота, рвота, боль в эпи­гастрии

Противовоспали­тельное действие очень слабое, клини­ческое применение нецелесообразно




Флуфенаминовая кислота (арлеф)

N-a.a-a-трифтор (т-толил)- антранило-вая кислота

Капсулы по 100 мг


600 мг


То же


То же








Опирин

Алюминиевая соль флуфенаминовой кис­лоты

Таблетки по 0,25 г

1—1,25 г

» »

Лечебное действие очень слабое, в двой­ном слепом испыта­нии не превосходил плацебо







Диуцифон

Метилпиримидинил-дифенилсульфон

Таблетки по 200 мг

400—600 мг

Тошнота, головная боль, появление обратимой серова-то-цианотичной окраски кожи лица, кистей, стоп

Имеются данные об особенно заметном влиянии на умень­шение утренней ско­ванности







Меброн (мериризол)

1-(4-метокси-6-метил-2-пиримидинил) -3-ме-тил-5-метоксипиразол

Таблетки по 50 и 100 мг

150—450 мг

Анорексия, тошно­та, рвота, понос, стоматит, головная боль, сонливость

Не рекомендуется для клинического применения из-за малой эффективно­сти







Теоремак (глюкометацин)

Глюкозаминовая кис­лота-(N-пара-хлорбензол-2-метил-5-метокси) -индол-3-ацетилмоногидрат

Капсулы по 70 мг, свечи по 140 мг

280—420 мг

Головная боль, тошнота, рвота, по­нос










Клотам

N- (З-хлор-2-толйл) -антраниловая кислота

Капсулы по 100 мг

300—600 мг

Тошнота, гастрал-гии, аллергические сыпи, дизурия

Не рекомендуется для клинического применения в свя­зи с частыми по­бочными явления­ми







Карпрофен (имадил)

6-Хлор-а-метилкарба-зол-2-уксусная кисло­та

Капсулы и таблет­ки по 100 и 150 мг

150—600 мг

Тошнота, изжога, гастралгии, понос, запор, головная, боль, головокруже­ние, кожные сы­пи

Не рекомендуется для клинического применения ввиду малой эффективно­сти




Биаризон (проквазон)

1 -Изопропил-4-фенил-17-метил-З (1 Н) -хина-золинон

Капсулы и свечи по 200 и 300 мг

600—1500 мг

Тошнота, гастрал-гии, головокруже­ние, головная боль

То же




Пирпрофен

1- [З-хлор-4-О-пирро-лин-1-ил)-фенил] -про-пионовая кислота

Капсулы по 200 и 400 мг

600—1200 мг

Тошнота, гастрал-гии

Хорошая перенос) мость, выраженнь болеутоляющий удовлетворительны] противовоспалител) ный эффект




Азапропазон (проликсан, апазон, митролан)

5- (Диметиламино) -9-метил-2-пропил-(lH-пиразоло)-1,2,4) бензотриазин-1,2(2Н)-дион дигидрат

Капсулы по 300 мг

1200—1800 мг

Боль в эпигастрии, тошнота, рвота, эрозивный гастрит, диарея, задержка жидкости, кожные сыпи

Не рекомендует! назначать детям ; 14 лет




Фепрозон (метразон, зеппелин)

4-Пренил-1,2-дифенил-3,5-пиразолидиндион

Капсулы по 150 мг

450 мг

Кожные сыпи, го­ловная боль, голо­вокружение







Алклофенак (мерван, принальгин)

4-Аллилокси-З-хлор-фенил-уксусная кисло­та

Таблетки по 0,5 г

1—3 г

Кожные сыпи, го­ловная боль, желу-дочно-кишечные расстройства







Фенопрофен (налфон)

DL-2- (3-феноксифе-нил)-пропионовая кис­лота

Таблетки и капсу­лы по 300 мг

1,2—2,4 г

Желудочно-кишеч-ные расстройства, аллергические ре­акции

По эффективное близок к ацетиле лициловой кислот




Дифталон (аладион)

Фталазино-(2,3) -фта-лазин-5,12-(7Н, 14Н)-дион

Капсулы по 250 мг

500—100 мг

Тошнота, гастрал-гии, головная боль, головокружение








2.2. Базисные антиревматоидные препараты


К базисным (длительно действующим) препаратам для лечения больных ревматоидным артритом относится химически гетероген­ная группа лекарств, имеющих перечисленные ниже общие тера­певтические особенности. Эти особенности включают весьма мед­ленное развитие лечебного действия, возможность выраженного подавления клинических и лабораторных (в том числе иммунологических) проявлений болезни, замедление темпов суставной де­струкции, сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в те­чение нескольких месяцев после отмены препарата. Последнее свойство в основном связано с длительной (иногда многомесячтой) кумуляцией лекарств в организме, которая повинна также в частых и серьезных побочных эффектах, свойственных базисным препаратам.

Своеобразием длительно действующих препаратов служит опосредованность их противовоспалительного эффекта. Прямого воз­действия на воспалительный процесс большинство из них практи­чески не оказывает. Поэтому можно полагать, что эти лекарства влияют в основном на патогенетические факторы иммунного воспа­ления, что в итоге приводит к его торможению. Общим показанием к их назначению является активный ревматоидный артрит, течение которого не контролируется НПВП.

К рассматриваемой группе относятся препараты золота, D-пеницилламин, левамизол, хинолиновые производные, иммунодепрессанты и некоторые сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазопиридазин). Механизм из действия при воспалительных заболеваниях и, в частности, у больных ревматоидным артритом окончательно не выяснен. Интересно, что лечебный эффект при ревматоидном артрите для большинства этих лекарств был обна­ружен случайно либо в результате назначения, базировавшегося на неверных предпосылках.

В начальный период лечения, когда эти лекарства лишь накап­ливаются в организме и еще не дают эффекта, их комбинируют с быстро действующими НПВП (ортофен, индометацин и т.д.), а при необходимости — с небольшими дозами преднизолона. Лече­ние всеми длительно действующими препаратами обычно начинают в стационаре, а далее проводят в амбулаторных условиях. Оно дол­жно осуществляться под постоянным врачебным контролем с пе­риодическими осмотрами больных и регулярными анализами крови (в том числе на содержание тромбоцитов) и мочи. Больного обя­зательно предупреждают, что при первом подозрении на побочное действие лекарства необходимо прекратить его прием и сразу же обратиться к врачу.

При непереносимости одного из рассматриваемых препаратов или установлении его неэффективности (на что обычно требуется 3—4 мес) препарат заменяют длительно действующим средством другого класса.

По выраженности лечебного эффекта при ревматоидном артри­те на первом месте стоят препараты золота (кризанол) и иммунодепрессанты. D-пеницилламин и левамизол уступают им и оказывают более серьезное побочное влияние (особенно ле­вамизол) .

Сульфаниламидные препараты по выраженности лечебного действия приблизительно равны D-пеницилламину или несколько превосходят его; кроме того, они лучше переносятся. Наименее эффективны при ревматоидном артрите, по-видимому, хинолиновые препараты.



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   14   15   16   17   18   19   20   21   ...   130


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница