Воспаление и иммунные нарушения основные патологические процессы при диффузных болезнях соединительной ткани 2



страница26/130
Дата13.04.2019
Размер3.47 Mb.
ТипГлава
1   ...   22   23   24   25   26   27   28   29   ...   130
3.1.1. Роль инфекционных факторов

В течение многих десятилетий предпринимаются безуспешные попытки найти непосредственный инфекционный возбудитель РА. В основе такого стремления на первых этапах лежала упрощенная трактовка клинической картины заболевания. Нередко наблюдаю­щиеся острое начало, лихорадка, потливость, похудание, .увеличение лимфатических узлов и иногда селезенки вызывали у врачей уверен­ность в инфекционной природе болезни. Определенную роль сыгра­ло также ошибочное представление о близости РА и ревматизма, поскольку роль стрептококковой инфекции в развитии последнего ^ыла установлена полвека назад. Поэтому еще в 50—60х годах от­дельные авторы осуществляли при РА активное удаление очагов хронической стрептококковой инфекции и «профилактику» рециди­вов заболевания с помощью бициллина, что оказалось неэффектив­ным и было оставлено.

Мнению об инфекционной природе РА способствовало нередкое развитие болезни и особенно ее рецидивов после гриппа и других острых респираторных заболеваний, хотя в действительности при этом речь идет о типичной «параллергии», весьма свойственной аутоиммунным процессам. Конкретными механизмами при этом могут быть адъювантное влияние инфекционных антигенов, повышение сосудистой проницаемости с облегчением контактов аутоантигенов и аутоантител, активация комплемента и т. д.

Ряд ревматологов, подчеркивая отмечаемую в клинических ус­ловиях хронологическую связь болезни с различными инфекциями, полагали, что роль инфекции в развитии РА ведущая, но не специфи­ческая, а сенсибилизирующая. Это нашло отражение в неправиль­ном названии болезни — «инфекционный неспецифический артрит», использовавшемся в нашей стране более 30 лет и породившем устой­чивые ошибочные представления о целесообразности его антибиоти­ческой терапии. Однако большинство исследователей стремились отыскать специфический микроорганизм, вызывающий РА.

Ряд авторов сообщали о выделении из воспаленной синовиальной оболочки при РА дифтероидоподобных микробов, относящихся к виду Proprionibacteria (ранее называвшихся Corynebacteria). Значе­ние этих результатов подтверждалось, казалось бы, обнаружением антигенов указанных микроорганизмов в экстрактах лейкоцитов и синовиальной жидкости соответствующих больных. Адекватные контрольные исследования (которые, к сожалению, проводятся от­нюдь не всегда и в настоящее время) позволили, однако, полностью отвергнуть этиологическую роль Proprionibacteria в развитии РА. Оказалось, что эти микроорганизмы и их антигены с сопоставимой частотой обнаруживались и при других заболеваниях, являясь, по-видимому, непатогенными или условнопатогенными сапрофитами.

В 70х годах в качестве вероятного возбудителя РА рассматрива­лась микоплазма (Mycoplasma pneumoniae). Такая точка зрения, несомненно, поддерживалась тем, что у ряда животных (свиньи, крысы, индейки) в естественных условиях встречаются микоплазменные инфекции, сопровождающиеся острыми и хроническими артритами. В развитие данной концепции появились работы об обна­ружении микоплазм в синовиальной мембране и суставном экссуда­те у больных РА. Последующая целенаправленная проверка этих наблюдений с использованием наиболее совершенных исследова­тельских методик не подтвердила их. Кроме того, было установлено, что у животных при инфекциях, вызванных микоплазмами, эти мик­роорганизмы выделяются из полости воспаленного сустава лишь в течение короткого времени в начале заболевания. В последующем, несмотря на развитие (прежде всего у свиней) хронического де­структивного артрита, ткани сустава остаются стерильными. Поэто­му данный хронический артрит, строго говоря, не может быть назван микоплазменным.

Не подтвердилась также точка зрения J. Mannson и В. Olhagen (1974) о вероятной причинной связи РА с одним из представителей кишечной микрофлоры — Clostridium perfringens, количество которого, по наблюдениям этих исследователей, в кишечном содержимом при данном заболевании увеличивается (более 100 000 микробов на 1 г испражнений) и сопровождается усиленной продукцией аль­фатоксина. Эти авторы подчеркивают также, что в своих экспери­ментах им удавалось вызвать у свиней артрит, напоминающий ревматоидный, после предварительного увеличения количества клостридий в кишечнике этих животных. Концепция J. Mannson, однако, была отвергнута результатами проверочных исследований, обнару­живших, с одной стороны, избыточное содержание клостридий так­же у больных другими ревматическими заболеваниями, а с другой — отсутствие каких-либо ревматических проявлений у большинства лиц с обилием этих микробов в кишечнике.

Поскольку все попытки выделить из организма больных РА этио­логически существенные живые микроорганизмы окончились неуда­чей, сторонники бактериального происхождения болезни предполо­жили, что в суставных тканях больных содержатся не живые микро­бы (в частности, обитающие в пищеварительном тракте), а их анти­гены. Предполагалось, что синовиоциты и макрофаги синовиальной оболочки фагоцитируют некоторые бактериальные антигены, кото­рые не поддаются дальнейшей деградации и поэтому длительно остаются в синовии, поддерживая тем самым хронический воспали­тельный процесс. Эта концепция косвенно опиралась на эксперимен­ты с парентеральным назначением животным пептидогликанов, со­держащихся в наружных мембранах микробных клеток; в результа­те у этих животных развивался хронический артрит с элементами деструкции суставов. Конкретная проверка этого механизма у людей позволила, однако, отвергнуть его. В биоптатах синовиальной обо­лочки больных РА не удалось обнаружить бактериальных антигенов даже при использовании особо чувствительного метода масс-спектрометрии, позволяющего определять миллиардные доли грамма ана­лизируемого вещества.

Развитие вирусологии привело к возникновению множества кон­цепций вирусного происхождения РА. Этому в определенной степе­ни способствовали возможность воспроизведения в эксперименте вирусных артритов у животных и в еще большей мере — существо­вание многих известных вирусных болезней человека, сопровождаю­щихся острым и (реже) хроническим артритом.

Так, введение вируса простого герпеса в один коленный сустав кролика вызывает артрит не только данного, но и симметричного су­става, причем длительность болезни составляет несколько месяцев. Аналогичным образом, вирус краснухи при введении в коленные суставы кролика может вызвать как острый, так и хронический арт­рит. Примечательно, что даже после внутривенного введения кроли­кам этого вируса его антигены могут обнаруживаться в хондроцитах суставного хряща [London W. et al., 1970]. Следует подчеркнуть, однако, что ни клинические проявления, ни тем более морфологиче­ские признаки этих моделей вирусного артрита не обнаруживают действительного сходства с РА.

Естественно, что поражение суставов при вирусных инфекциях человека привлекало особое внимание исследователей. Существует 17 различных по структуре, свойствам и спектру патогенности виру­сов, которые вызывают у людей инфекции, сопровождающиеся артритом: вирусы гепатита В, Эпштейна—Барр, натуральной оспы, ветряной оспы, простого герпеса, краснухи, кори, эпидемического паротита, ЭХО, аденовирусы и др. Еще около 40 являются возбуди­телем заболеваний, сопровождающихся выраженными артралгиями [Utsinger P. et al., 1985]. Большинство вирусных артритов острые и заканчиваются в течение первых 3—5 нед, но в отдельных случаях они протекают хронически. Наиболее часто поражаются коленные, лучезапястные, голеностопные, проксимальные межфаланговые (рук) и пястно-фаланговые суставы, причем нередко — симметрич­но. У женщин вирусные артриты встречаются чаще, чем у мужчин, а у взрослых — относительно чаще, чем у детей.

Особое внимание привлекают вирусные заболевания, сочетающи­еся с артритами и такими иммунопатологическими механизмами, которые могут иметь общее значение для развития суставной воспа­лительной патологии. Наиболее существенными в этом отношении представляются следующие три патогенетических механизма.

А. Иммунокомплексный механизм развития вирусного артрита, наиболее доказанный для острого или подострого полиартрита, весьма часто наблюдаемого в продромальном (преджелтушном) периоде гепатита В. При этом в крови дей­ствительно удается обнаружить циркулирующие иммунные ком­плексы типичного состава — в них входят поверхностный антиген гепатита В (так называемый австралийский антиген — HBsAg), ан­титело к нему и компоненты комплемента. В синовиальной оболочке воспаленного сустава методом иммунофлюоресценции определялись отложения HBsAg. Иногда у больных гепатитом В имеются, помимо артрита, и другие клинические проявления, считающиеся характер­ными для иммунокомплексной патологии, — кожные сыпи (чаще зудящие, типа крапивницы), васкулит, нефрит, миозит.

Существует всего лишь единственное наблюдение достоверного РА, развившегося непосредственно после синовита, оказавшегося проявлением гепатита В [Morris E., Stevens M., 1978]. Наиболее вероятно, что речь в этом наблюдении идет о случайном сочетании двух часто встречающихся различных болезней. Анализ циркулиру­ющих иммунных комплексов при РА не позволил обнаружить в них каких-либо вирусных компонентов. Поэтому, хотя иммунные комп­лексы имеют значение в патогенезе РА, нет оснований полагать, что у этих больных образование комплексов связано с вирусной ин­фекцией.

Б. Непосредственное артротропное влияние вируса считается наиболее очевидным при краснухе. Прямое воз­действие возбудителя с возможностью его выделения из воспаленно­го сустава с достаточным основанием показано при наиболее типич­ном для краснухи остром артрите. Частота последнего при данном заболевании весьма высокая: во время крупной эпидемии в США и Англии в 1940 г. она составляла 30% (!) у взрослых и детей. Артрит встречается преимущественно у женщин и длится обычно несколько дней, реже 3—4 нед. Число пораженных суставов невелико (чаще 2—4), характерно симметричное вовлечение в процесс суставов кис­тей рук, коленных и голеностопных.

После введения в практику в 1969 г. живой ослабленной вакцины для профилактики краснухи стало очевидным, что после вакцинации нередко развиваются артриты, неотличимые от таковых при обычной краснухе, а частота артралгий у женщин превышает 40%.

Для ревматологии особое значение имеет факт сравнительно редкого, но тем не менее бесспорно доказанного развития у больных краснухой и после вакцинирования хронического артрита, который может длиться годами. Прямое артротропное влияние вируса при этих вариантах воспаления суставов гораздо менее вероятно. Более обоснованно полагать, что в этих случаях воспалительный процесс является результатом иммунных клеточных реакций, возможно, за счет длительного сохранения вируса в лимфоцитах [Chantler J. et al., 1982]. Действительно, D. Ford и A. Tingle (1980) показали, что лим­фоциты больных с хроническим поствакцинальным артритом отве­чают на воздействие вируса краснухи повышенной пролиферативной реакцией. Гуморальных иммунных нарушений у подобных боль­ных не обнаруживалось. Интересно наблюдение Р. Utsinger (1979), который обнаружил у двух больных с хроническим артритом после вакцинации ослабленным вирусом краснухи необычные свойства лимфоцитов, выделенных из синовиальных биоптатов. Эти лимфо­циты не проявляли какой-либо токсичности по отношению как к культурам клеток, зараженных вирусом краснухи, так и к несколь­ким линиям культур синовиальных клеток. В то же время лимфоци­ты каждого из этих больных давали четкий токсический эффект на собственные синовиоциты и на синовиоциты второго пациента. В связи с этим автор высказывает вполне обоснованное предположе­ние об образовании в синовиальных клетках под влиянием вируса краснухи неоантигена, который вызывает клеточную иммунную ре­акцию, приводящую к развитию хронического артрита.

Несмотря на некоторую клиническую близость хронического артрита при краснухе и РА (длительное течение, рецидивирование, преимущественная заболеваемость женщин, симметричность пора­жения, частое вовлечение в процесс проксимальных межфаланговых суставов, лечебный эффект преднизолона и НПВП) и неоднократ­ные попытки этиологически связать эти заболевания, в настоящее время нет оснований считать, что РА вызывается вирусом краснухи.

В литературе имеется всего 2 наблюдения, в которых артрит у больных краснухой завершился развитием достоверного РА [Martenis Т. et al., 1968; McCormick H. et al., 1978]. В подобных слу­чаях речь может идти скорее о случайном сочетании двух частых заболеваний либо о предрасполагающем влиянии вирусного артрита на проявления РА (повышение сосудистой проницаемости в тканях сустава и т. д.).

Отдельные авторы отмечают несколько более частое повышение уровня антител к вирусу краснухи у больных РА по сравнению с другими ревматическими заболеваниями [Deinard A. et al., 1974], но многочисленные проверочные исследования опровергли этот факт [Hart H., Marmion В., 1977, и др.].

A. Grayzel и С. Beck (1970) отметили повышенную резистентность ревматоидных синовиоцитов к воздействию вируса краснухи и полагали, что это может отражать наличие предшествующей ин­фекции данным вирусом. Впоследствии, однако, было показано, что этот феномен скорее вызван повышенной секрецией гиалуроновой кислоты, которая блокирует контакт вирусов с синовиоцитами и тем самым, естественно, увеличивает их резистентность [Patterson R. et al., 1975]. В то же время вирус краснухи как таковой, несмотря на применение совершенных методик, никогда не удавалось обнару­жить в синовиальных клетках при PA [Nowal M., Marmion В., 1976]. Антитела к вирусу краснухи также не обнаруживались ни в криопреципитатах из суставного экссудата, ни в элюатах синовиаль­ной оболочки при PA [Zvaifler N., 1973; Cremer N. et al., 1974; Hart H., Marmion В., 1977]. Лишь однократно H. Chattopadhyay и соавт. (1979) обнаружили в ревматоидной синовиальной мембране плазматические клетки, секретирующие антитела к вирусу краснухи, но эти результаты более не воспроизводились.

Таким образом, накопленный материал позволяет отклонить предположение о закономерном участии вируса краснухи в развитии РА. В то же время следует иметь в виду, что этот вирус способен вы­зывать хронические синовиты, которые могут неправильно тракто­ваться как РА. Интересно, что такие артриты, верифицированные выделением живого вируса из синовиального экссудата и обнаруже­нием соответствующих антигенов в 'синовиальной мембране, встре­чались также у лиц, не имевших в прошлом клинических проявле­ний краснухи [Grahame R. et al., 1983].

В. Вирусное индуцирование аутоиммунной патологии. Этот вариант патогенного влияния в представлении ряда исследователей связывается с влиянием вируса Эпштейна—Барр, который за последние годы часто выступает как один из веро­ятных этиологических факторов РА. Этот вирус, являющийся возбу­дителем лимфомы Беркитта, одного из вариантов рака носоглотки и инфекционного мононуклеоза, широко распространен в человече­ской популяции. Не менее чем у 80% практически здоровых людей имеются серологические признаки инфицирования этим вирусом.

Уникальной особенностью вируса Эпштейна—Барр является его способность неспецифически (т. е. без участия антигена) стиму­лировать человеческие В-клетки к пролиферации и активной продук­ции тех иммуноглобулинов, выработка которых для данных клеток генетически детерминирована. Все В-лимфоциты человека имеют на своей поверхности рецепторы для вируса Эпштейна—Барр, и по­этому после контакта с ним возникают многочисленные клоны акти­вированных В-лимфоцитов, секретирующих различные (но специ­фические для данного конкретного клона) антитела и аутоантитела. В этом смысле вирус Эпштейна—Барр должен рассматриваться как поликлональный активатор В-клеток. После инфицирования человека, которое в большинстве случаев клинически бессимптомно, вирус Эпштейна—Барр остается в В-клетках в латентном состоянии, но сохраняет способность к по­следующему активированию. Конкретные проявления такого отно­сительно скрытого вирусоносительства могут иметь разную степень выраженности.

Так, при малой активности вируса он не размножается, В-клетка остается жизнеспособной, инфекционные частицы из нее не выделя­ются. Однако и при этом под влиянием вирусного генома в инфици­рованной В-клетке вырабатываются антигены, к которым человече­ский организм продуцирует антитела. Один из основных антигенов такого типа образуется в ядре В-клетки и носит международное название EBNA (Ebstein — Barr nuclear antigen). Он обнаружен во всех клетках, содержащих геном вируса Эпштейна—Барр, и при отсутствии активации этого вируса служит единственным проявле­нием инфицированности им.

При начальной степени активации вируса (но до его явной репликации) в клетках возникают еще три индуцированных вирусным геномом антигена, один из которых в основном связан с ядром, вто­рой — с цитоплазмой и третий — с клеточной мембраной. Эти три антигена объединяются понятием «ранний антигенный комплекс» — ЕАС [early antigen complex). Очевидная активация вируса Эпштейна—Барр, проявляющаяся репликацией его ДНК и образованием новых инфекционных частиц, сопровождается возникновением в клетке позднего антигенного комплекса. Важнейшей составной частью этого комплекса служат компоненты капсида (белковой обо­лочки вирусной ДНК) — вирусный капсидный антиген (VCA).

Клинические проявления инфекционного мононуклеоза, вызван­ного вирусом Эпштейна—Барр, подтверждают представления об активировании этим вирусом В-клеток. В крови обнаруживают мно­гочисленные аутоантитела и иммунные комплексы, содержащие иммуноглобулины и компоненты вируса. Типичные для этого забо­левания «моноцитоидные клетки», или «лимфомоноциты», представ­ляют собой в действительности активированные Т-лимфоциты, фун­кция которых заключается в уничтожении инфицированных виру­сом В-лимфоцитов. В то же время, несмотря на частоту артралгий (до 10%), артрит при инфекционном мононуклеозе встречается очень редко. До настоящего времени при этом заболевании описано не более 15 случаев истинного артрита. Последний протекает срав­нительно остро и заканчивается в течение первого месяца, чаще бы­вает симметричным, поражает в основном коленные, лучезапястные, пястно-фаланговые и проксимальные межфаланговые суставы. В си­новиальной жидкости у нескольких больных преобладали моноциты и лимфоциты. РФ ни у одного больного не обнаруживался. Кроме того, описана всего лишь одна больная хроническим серонегативным симметричным полиартритом с небольшими эрозивными изменения­ми, у которой обнаружены высокие титры антител к антигенам виру­са Эпштейна—Барр (EBNA, ЕАС и VCA).

Таким образом, анализ течения вирусной инфекции у человека не дает оснований считать, что вирус Эпштейна—Барр обладает очевидными артритогенными свойствами, поскольку развитие артрита при этой часто встречающейся инфекции является не закономерностью, а редким исключением. Данное обстоятельство не позволят считать вирус единственной причиной рассмотренного артрита.

Представления о возможной связи РА с вирусом Эпштейна—Барр базируются прежде всего на данных М. Alspaugh и Е. Tan 1975, 1976). Эти авторы отметили, что в сыворотке крови больных А часто обнаруживается преципитирующее антитело, реагирующее антигеном из экстракта культуры ткани только тех человеческих .лимфоцитов, которые под влиянием вируса Эпштейна—Барр трансформировались в постоянно пролиферирующую самоподдерживающуюся клеточную линию (существует несколько подобных стандартных линий, широко применяющихся в различных странах, — Raji, ЕВ3 и особенно Wil3),. Этот антиген отличается от ранее описанного EBNA, хотя локализуется также в ядрах В-клеток, зараженных вирусом. Считается, что он представляет собой белок, синтез которого кодируется или регулируется геномом вируса Эпштейна—Барр. Этот антиген получил название RANA (аббреви­атура от англ. rheumatoid arthritis associated nuclear antigen, т. е. ядерный антиген, сочетающийся с РА). Строго говоря, такое название неточно, поскольку с РА сочетается не RANA, а антитела к нему.

Более частое по сравнению с контролем обнаружение антител к RANA при РА не может считаться доказательством участия вируса Эпштейна—Барр в развитии этой болезни. Дело в том, что как при заболеваниях, определенно вызванных данным вирусом, так и при РА, не обнаруживается параллелизма между антителами к RANA и к бесспорно вирусным антигенам (прежде всего к VCA), являющим­ся единственным достоверным доказательством перенесенной ин­фекции. Отсюда следует естественный вывод о том, что RANA — не прямой результат вирусной инфекции [Venables P. et al., 1981], а скорее частый, но не обязательный сопутствующий белок, который может продуцироваться и при иных патологических процессах.

Против особой роли вируса Эпштейна—Барр в этиологии РА еще более определенно свидетельствуют другие данные. Так, при ис­пользовании собственно вирусных антигенов (EBNA, EAC и VCA) оказывается, что приблизительно равное количество больных РА и здоровых людей (до 20%) ранее не были инфицированы. Это по меньшей мере означает необязательность связи болезни с вирусом. Титры соответствующих антител у больных и здоровых также были одинаковыми или различались нерезко. Особенно важно, что и у больных в начальном периоде РА, с длительностью болезни до 6 нед, когда можно было бы ожидать наиболее четких серологических при­знаков перенесенной инфекции, уровень этих антител оказался та­ким же, как у здоровых [Silverman S., Schumacher H., 1981].

Приведенные данные делают весьма сомнительным прямое при­чинное значение вируса Эпштейна—Барр для развития РА. В то же время удалось установить, что некоторые косвенные признаки этой вирусной инфекции, по-видимому, отражают не ее этиологическую роль в развитии РА, а свойственный данному заболеванию исходный дефект в клеточных иммунных реакциях. Оказалось, что Т-клетки больных РА, обладая практически нормальной функцией по всем основным показателям клеточного иммунитета (в том числе и анти­вирусного), имеют уникальный избирательный дефект — у них су­щественно нарушена способность регулировать реакцию В-клеток именно на вирус Эпштейна—Барр. В норме и при других ревмати­ческих заболеваниях (в частности, у больных спондилоартритами и СКВ) Т-клетки активно тормозят индуцированый данным вирусом синтез В-клетками иммуноглобулинов и бластную трансформацию и пролиферацию В-клеток. При РА эта способность Т-клеток резко снижена [Tosato G. et al., 1981; Hasler P. et al., 1983], что может быть связано с меньшей продукцией ими интерферона именно на рассмат­риваемый вирус, а также с меньшей активностью естественных кил­леров по отношению к нему [Bluestein Н., 1985]. Интересно, что если из зараженной вирусом Эпштейна—Барр культуры лимфоцитов больных РА удалить Т-лимфоциты пациента и заменить их Т-лимфоцитами здоровых, то реакция В-лимфоцитов на вирус приближа­ется к нормальной [Depper J. et al., 1981; Stierle Н. et al., 1983].

Таким образом, отмечаемая рядом авторов активность вируса Эпштейна—Барр у больных РА может рассматриваться не как при­чина этой болезни, а как следствие присущего больным с данным заболеванием избирательного дефекта Т-лимфоцитов. Действитель­ная структура и сущность данного дефекта не выяснены. Неизве­стно, в частности, является ли он приобретенным или генетически обусловленным, первичным или отражающим нарушения в других биологических системах и т. д. Своеобразно, что аналогичный де­фект Т-лимфоцитов среди больных другими заболеваниями обнару­жен только при рассеянном склерозе — заболевании, которое кли­нически не имеет ничего общего с РА, но, возможно, также представ­ляет собой хроническое, преимущественно органоспецифическое, аутоиммунное заболевание с явной патологией клеточного иммуни­тета.

Некоторые авторы полагают, что, поскольку вирус Эпштейна—Барр является поликлональным активатором В-клеток, он стимули­рует выработку В-клетками антител и аутоантител, вызванных при РА иными антигенами. Это может быть одной из причин хронизации заболевания. Данное предположение, представляющееся теоретиче­ски вполне логичным, остается пока гипотетическим.

Таким образом, клинико--патогенетический анализ вирусных артритов и многолетнее наблюдение за их динамикой не позволили установить этиологическую связь соответствующих вирусов с разви­тием РА. Безуспешными оказались также тщательные вирусологиче­ские исследования у больных РА. Принципиальное значение в этом отношении имели отрицательные результаты опытов по «зараже­нию» животных экстрактами тканей больных РА, хотя некоторые авторы пытались объяснить эту неудачу тем, что вызывающий бо­лезнь вирус может быть патогенным только для человека. Эти сомнения были отвергнуты уникальными исследованиями по введению ревматоидной синовиальной жидкости в суставы людям [Levinsky W., Lansbury J., 1951]. Еще далее в этом отношении пошли авто­ры, которые имплантировали людям ткань ревматоидных узелков и переливали плазму больных, богатую РФ, а также плазму в сочета­нии с лейкоцитами [Harris J., Vaughan J., 1961]. Никакой патологии у реципиентов не возникло.

С помощью вирусологического исследования, включающего раз­носторонние методы анализа (электронная микроскопия, осаждение по градиенту плотности, культура ткани, анализ цитопатических эффектов, введение радиоактивной метки в предшественники нукле­иновых кислот, биохимический анализ суставных тканей на содер­жание характерных для вирусов последовательностей нуклеиновых кислот и др.), в тканях больных РА не обнаружено каких-либо сле­дов вирусов, в том числе и привлекавших особое внимание медлен­ных, латентных вирусов [Middleton P., Highton Р., 1975; Nowal M., Marmion В., 1976, и др.].

Не увенчались успехом и попытки таких косвенных доказа­тельств участия вирусов в развитии РА, как ссылки на более высокий уровень интерферона в синовиальной жидкости и клеточных культу­рах больных этим заболеванием и на нарастание в ревматоидных синовиальных клетках активности фермента ДНК-полимеразы (предполагалось, что последнее может косвенно указывать на репликацию вирусов). Строго проведенные уточняющие исследования позволили заключить, что эти факты наиболее обоснованно могут быть связаны с более высоким содержанием в синовиальном воспа­лительном экссудате лейкоцитов (нейтрофилов и стимулированных лимфоцитов) и нуклеиновых кислот [Nowal M. et al., 1975]. Истин­ные вирусные полимеразы нуклеиновых кислот у больных РА не бы­ли обнаружены [Nowal M. et al., 1975, 1976; Spruance S. et al., 1975].

Участию вирусов в развитии РА в определенной степени противо­речит также отмеченная у больных этим заболеванием in vitro сни­женная иммунологическая реактивность лимфоцитов на вирусные антигены [Wolf R., 1978; Chattopadhyay H. et al., 1979].


3.2. Патогенез


Открытие в 1948 г. РФ, оказавшегося аутоантителом к собствен­ному IgG, послужило краеугольным камнем для представления о РА как об аутоиммунном заболевании. В последующем этой концепции способствовало установление определенной клинической близости и «перекрестных» синдромов данной болезни и других заболеваний, также отнесенных к диффузным болезням соединительной ткани, при которых (особенно у СКВ) аутоиммунная патология представ­лялась наиболее очевидной.

В настоящее время существенное и, по-видимому, ведущее значе­ние иммунных расстройств в развитии РА не вызывает сомнений, хо­тя удельный вес собственно аутоиммунных нарушений оценивается по-разному. Представления о решающей роли иммунопатологии базируются на следующих источниках:



  1. Частные клинические проявления болезни и ее реакции на иммунотропную терапию.

  2. Экспериментальные (созданные искусственно и спонтанные) модели хронического артрита.

  3. Иммуногенетическая характеристика больных РА.

  4. Анализ конкретных показателей и общих закономерностей функционирования иммунокомпетентной системы при РА.

Патология гуморального звена иммунной системы очень демон­стративна при анализе экссудата из воспаленных суставов, т. е. из основных очагов локализации ревматоидного процесса.

Прежде всего обращает внимание нарастание уровня иммуноглобулинов разных классов в воспалительной синовиальной жидкости. Этот уровень, как правило, более высок, чем в сыворотке крови соот­ветствующих больных, свидетельствуя тем самым о местной продук­ции антител. Данному наблюдению полностью соответствует также значительное повышение в синовиальной мембране пораженных су­ставов количества плазматических клеток — основных продуцентов иммуноглобулинов. Часть общего количества иммуноглобулинов (прежде всего IgM) обладает свойствами РФ, причем содержание последнего в синовиальной жидкости также выше, чем в сыворотке крови.

Целенаправленные наблюдения показали, что повышенная про­дукция иммуноглобулинов, и в том числе РФ, представляет собой лишь один из этапов иммунного процесса. Было установлено, что фагоцитированные включения, обнаруженные в нейтрофилах сино­виальной жидкости у больных серопозитивным РА, содержат IgG, антитела к нему (т. е. РФ) и компоненты комплемента. Отсюда воз­никла одна из основных современных концепций патогенеза РА. Согласно этой концепции, плазмоциты синовиальной мембраны в от­вет на невыясненный антигенный стимул вырабатывают IgG, по от­ношению к которому другие популяции плазмоцитов продуцируют аутоантитело — РФ. При взаимодействии IgG и РФ образуются им­мунные комплексы (IgG — РФ), которые способны вызвать по крайней мере 2 типа патологических реакций.

Во-первых, иммунные комплексы активируют комплемент, раз­личные компоненты которого по отдельности или в комплексах в свою очередь активируют кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы, способствуют хемотаксису нейтрофилов и моно­цитов, повреждают клеточные мембраны, приводя в итоге к синовиту.

Во-вторых, иммунные комплексы активно фагоцитируются при­влеченными в суставную полость нейтрофилами. В процессе фагоци­тоза вырабатываются ферменты, расщепляющие компоненты биоло­гических структур, простагландины и другие низкомолекулярные медиаторы воспаления, а также токсичные радикалы кислорода. Все названные продукты фагоцитоза при их достаточно высоком уровне способны вызвать острый синовит. Реальность всех перечисленных процессов подтверждается кон­кретными результатами анализа биоптатов синовиальной мембраны и состава ревматоидной синовиальной жидкости. Так, непосред­ственно в плазматических клетках из биопсированной синовиальной оболочки больных серопозитивным РА закономерно обнаруживают как IgG, так и РФ, что доказывает их местную продукцию. В синови­альном экссудате находят результат их взаимодействия — иммун­ные комплексы, состоящие из IgG и РФ, способные связывать первый компонент комплемента, а именно — C1q. В этом же экссудате часто снижена общая активность комплемента (что свидетельствует о его повышенном потреблении в суставной полости) и, что еще более убедительно, — определяются продукты расщепления отдельных компонентов комплемента, относящихся как к его классическому, так и к альтернативному пути. Наконец, в синовиальном экссудате были обнаружены многочисленные непосредственные «повреждаю­щие» факторы, которые могут генерироваться в процессе фагоцитоза и реакции антиген — антитело: разнообразные низкомолекулярные медиаторы воспаления (в частности, простагландины), деструктив­ные лизосомные ферменты и т. д.

В качестве одного из доказательств роли гуморальных иммунных нарушений в патогенезе РА часто приводится наблюдаемый у ряда больных лечебный эффект плазмафереза и гемосорбции. Этот аргу­мент является весьма серьезным, но, однако, не бесспорным. Тера­певтическое влияние этих мероприятий, действительно, наиболее обоснованно можно связать с удалением из крови патогенных гумо­ральных факторов, но эти факторы могут не иметь ничего общего с антителами и циркулирующими иммунными комплексами. Данное соображение подкрепляется отсутствием прямого параллелизма между выраженностью лечебного действия плазмафереза или гемо­сорбции и динамикой показателей гуморального иммунитета в крови соответствующих больных (не говоря уже о том, что плазмаферез и гемосорбция нередко не приводят к клиническому улучшению, а в ряде случаев вызывают ухудшение).

Значение нарушений клеточного иммунитета в патогенезе РА представляется особенно существенным и, возможно, решающим для развития болезни. Это положение подкрепляется значительным фактическим материалом — экспериментальным, собственно клинико--иммунологическим (включая анализ функции иммунокомпетентных клеток) и гистоморфологическим. Ниже суммируются его основные доказательства.

При адъювантном и коллагеновом хронических артритах крыс заболевание может быть пассивно передано здоровому животному от заболевшего путем введения лимфоцитов. Удаление лимфоцитов из грудного протока крысы с адъювантным артритом прекращает дальнейшее развитие заболевания. Модель хронического артрита, вызываемого у цыплят с помощью бычьего глобулина и адъюванта Фрейнда (взвесь убитых микобактерий туберкулеза в минеральном воске), прямо указывает на большую роль клеточных иммунных ре­акций по сравнению с гуморальным. Оказалось, что после удаления у новорожденных цыплят сумки Фабрициуса, ответственной у птиц за гуморальный иммунитет, артрит вызывается без каких-либо за­труднений. В то же время удаление у новорожденных цыплят вилочковой железы, определяющей клеточные иммунные реакции, делает развитие артрита невозможным.

Клинические наблюдения также подкрепляют мнение о преобла­дающем значении именно клеточных иммунных реакций. У лиц с врожденной гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией (т. е. с резким угнетением гуморального звена иммунитета) описы­вался хронический артрит, весьма близкий ревматоидному или ис­тинный ревматоидный [Barnett Е. et al., 1970; Grayzel A. et al., 1977; Chattopadhyay С. et al., 1980]. Таким образом, даже практически полное отсутствие гуморальных иммунных реакций не препятствует развитию РА. Напротив, только частичное снижение функции кле­точного звена иммунной системы существенно влияет на проявления болезни. Так, удаление лимфоцитов из организма больных РА путем дренажа грудного лимфатического протока или лимфоцитафереза либо подавление функции иммунокомпетентных клеток с помощью массивного гамма-облучения лимфоидной ткани приводило к замет­ному клинико--лабораторному улучшению даже в случаях, рефрактерных к любой иной терапии. В то же время обратное введение больному его собственных лимфоцитов, полученных в результате дренажа грудного протока и меченных радиоактивной меткой, вызы­вает временное обострение синовита. При этом происходит нараста­ние уровня радиоактивности в области суставов, что свидетельствует о поступлении аутологичных лимфоцитов именно в очаги воспале­ния, которое при этом усиливается.

Роль основных клеток иммунного ответа — лимфоцитов и моно­цитов — подчеркивается обнаружением в синовиальном экссудате биологически активных веществ, свидетельствующих об активации этих клеток (соответственно лимфокинов и монокинов). В синови­альной жидкости из воспаленных суставов при РА находят такие лимфокины, как MIF (фактор, тормозящий миграцию макрофагов), интерлейкин-2, фактор роста В-клеток и -интерферон, а также монокины — интерлейкин-1 и фактор, стимулирующий выделение активатора плазминогена синовиальными фибробластами.

Для более полного представления о роли клеточных иммунных реакций, так же как и о роли их взаимодействия с гуморальным звеном иммунитета, важно проанализировать клеточный состав си­новиальной мембраны у больных РА, чему посвящен следующий раздел.

Патогенетический анализ синовиальной клеточной реакции при ревматоидном воспалении. Современные методы исследования по­зволили показать принципиальную гетерогенность синовиальных покровных клеток у больных PA. R. Silver и N. Zvaifler (1985) вы­деляют среди них 3 различных клеточных популяции. Первая — это клетки, имеющие отчетливые признаки моноцитов, включая способ­ность к фагоцитозу и характерный антигенный состав. На их поверх­ности выражены антигены типа 1a (DR). Ко второй популяции относятся так называемые дендритные (отростчатые) клетки, которые в отличие от других воспалительных заболеваний суставов чаще всего встречаются именно при РА и которым в патогенезе этой болезни придается большое значение. На их поверхности имеется особенно большое количество антигенов DR, но отсутствуют Р.; рецепторы и антигены, характерные для фибробластов, моноцитов, Т и В-лимфоцитов. Третий тип клеток имеет на поверхности антигены, свой­ственные фибробластам; DR и антигены, присущие моноцитам, от­сутствуют. Эти клетки обладают фагоцитарной способностью и лег­ко пролиферируют.

Ревматоидному синовиту свойственны пролиферация рассмот­ренных синовиальных клеток и клеточная инфильтрация более глу­боких слоев. Характер этой инфильтрации во многом определяется стадией болезни. При длительном течении преобладают лимфоциты, макрофаги и плазматические клетки, нередко обнаруживаются лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами (аналогичные тако­вым в лимфатических узлах). В наиболее выраженных случаях си­новиальная мембрана уподобляется эктопическому лимфоидному органу [Ziff M., 1974], что является еще одним доказательством вы­раженности иммунных процессов в суставе при РА. В то же время на самой ранней стадии болезни (в течение первого месяца) отмечается лишь скромная инфильтрация лимфоцитами, которые количествен­но явно преобладают над плазматическими клетками. При электрон­ной микроскопии удается наблюдать выход лимфоцитов из венул, эндотелий которых имеет признаки повреждения.

При изучении субпопуляций лимфоцитов в воспаленном суставе обнаружено, что в лимфоидном инфильтрате синовиальной мембра­ны от 70 до 95% составляют Т-лимфоциты. Среди мононуклеаров они преобладают также в синовиальной жидкости, где их оказывает­ся больше, чем в периферической крови. В-лимфоциты составляют явное меньшинство (интересно, что в ряде сообщений их процент значительно завышался за счет методических «ловушек» — благода­ря неспецифическому связыванию с РФ и циркулирующими иммун­ными комплексами другие клетки оценивались как В-лимфоциты). В синовиальной жидкости обнаруживали также так называемые нулевые лимфоидные клетки, не имеющие характерных признаков Т и В-лимфоцитов, т. е. ни рецепторов к бараньим эритроцитам, ни поверхностных иммуноглобулинов. Полагают, что к ним могут относиться как лимфоциты, вызывающие антителозависимую цитотоксичность, так и естественные киллеры, осуществляющие неспеци­фическую цитотоксичность.

Среди Т-лимфоцитов в синовиальной мембране преобладают хелперы, их отношение к супрессорам достигает 14:1 (в норме 2:1). В то же время в синовиальной жидкости преобладание хелперов незначительное.

Содержание макрофагов в ревматоидной синовии составляет от 5 до 15%, причем они часто находятся в тесном контакте с Т-лимфоцитами и плазмобластами.

Особое внимание среди клеток подпокровного инфильтрата привлекают дендритные клетки, которые обнаруживают и в составе синовиальных покровных клеток.

Несмотря на обилие доказательств иммунных и аутоиммунньгх механизмов в патогенезе РА, остаются неизвестными первичные антигены, «запускающие» эти механизмы. Многолетние целе­направленные исследования при данном заболевании не обнару­жили в тканях суставов или в синовиальной жидкости закономерно встречающихся инфекционных антигенов (вирусных, бактериаль­ных, микоплазменных или грибковых). Не удалось установить также наличие не свойственных нормальным суставным тканям неоантиге­нов. При введении кроликам синовиальных клеток от больных РА и от лиц контрольной группы полученные антисыворотки не отлича­лись по своей специфичности [Smith С. et al„ 1979].

В связи с этим высказывались предположения о пусковом зна­чении аутоантигенов — прежде всего IgG (поскольку именно к нему вырабатывается такое относительно специфическое аутоантитело, как РФ) и коллагена в связи с тем, что этот белок может быть аутоантигеном при развитии экспериментального артрита. Однако РФ вырабатывается не к нативному, а к несколько измененному струк­турно IgG. Причина этих изменений неизвестна. Существует мнение, что речь идет об IgG, являющемся антителом к гипотетическому первичному антигену, в процессе соединения с которым структура молекулы IgG несколько меняется и тем самым приобретает аутоантигенные свойства. Вопрос о причине аутоиммунного процесса, та­ким образом, не решается, а лишь переносится в другую плоскость. Что касается роли коллагена в аутоиммунизации, то она выглядит недостаточно убедительной, так как соответствующие аутоантитела у больных РА обнаруживаются редко и в отличие от РФ не могут считаться закономерным признаком болезни (хотя, возможно, по­зволят выделить ее особый иммунологический вариант).

Мы полагаем, что причины аутоиммунных расстройств при РА по крайней мере отчасти лежат в изменении свойств иммунокомпетентных клеток. Последовательность нарушений при этом представляет­ся следующим образом.

Как справедливо подчеркивает N. Zvaifler (1985), суставы явля­ются поверхностными структурами и в связи с этим часто подверга­ются небольшим травмам, приводящим к незначительно выражен­ным воспалительным изменениям с вероятным поступлением в су­ставную полость компонентов плазмы и реакцией на них синовиаль­ных клеток. Привлекает также внимание, что значительная часть покровных синовиальных клеток (синовиоциты А) являются актив­ными фагоцитами и поэтому способны захватывать инфекционный или любой иной антигенный (либо аутоантигенный) материал, цир­кулирующий в крови, протекающей через синовиальную мембрану. Эти клетки имеют костномозговое происхождение, и их убыль вос­полняется за счет предшественников моноцитов, поступающих из костного мозга. Тем самым последние могут принести с собой в полость сустава вещества антигенной природы, фагоцитированные на значительном расстоянии от этого сустава. Кроме того, следует иметь в виду, что макромолекулы фиброзного и гиалинового хряща способны задерживать белковые вещества, в частности иммуноглобулины и комплексы антиген—антитело, фиксируя их тем самым в тканях сустава.

Таким образом, сустав можно рассматривать как структуру, которая по своему анатомическому положению и биологическим особенностям облегчает повторяющуюся фиксацию антигенного материала и тем самым может расцениваться как потенциальный очаг местной антигенной стимуляции. В соответствии с этим естественно, о ответная иммунная реакция сначала также оказывается преимущественно местной.

Нам представляется, что сам факт развития этой реакции на слабые антигены и аутоантигены определяется не столько их конкретной или тем более специфической природой, сколько особенностями клеток иммунокомпетентной системы у больных РА. Такой подход позволяет объяснить развитие РА приблизительно у 0,5% человеческой популяции, несмотря на неизбежность антигенной стимуляции суставов практически у всех людей. Вероятно, у лиц, заболевших этой болезнью, ослаблена супрессорная функция им­енной системы, вследствие чего лимфоидные клетки отвечают иммунной реакцией на слабые антигены и, что гораздо важнее, — нa собственные белковые компоненты (фибрин, продукты тканевого катаболизма при клинически несущественном воспалении и т. д.). Первичное антигенное воздействие, таким образом, может быть неспецифическим. Сниженная иммунологическая толерантность к собственным тканям способна оказаться причиной того, что к антителам класса IgG (в частности, выработанным в суставных тканях по отношению к находящимся в полости сустава антигенам) продуци­руется «антитело к антителу», т. е. РФ. Нельзя исключить также, что в постоянно подвергающихся антигенным воздействиям и потому активно пролиферирующих лимфоидных клетках синовиальной мембраны нарастает частота мутаций, в результате чего возможно появление клонов этих клеток с несколько иным генотипом и боль­шей автономизацией от регулирующих влияний организма. В связи с различием в генотипе такие клоны клеток могли бы воспринимать нормальные ткани сустава как «не свое» и развивать против них им­мунный ответ. Данный вариант также допускает неспецифичность первичного антигенного влияния, так как измененные клоны лимфо­идных клеток могут быть стимулированы по крайней мере несколь­кими аутоантигенами (или одним из нескольких возможных).

Таким образом, каждый из рассмотренных вариантов предпола­гает в качестве начального этапа РА происходящую на территории сустава иммунную реакцию лимфоидных клеток на экзогенные или эндогенные антигены, находящиеся в суставных тканях. Разница за­ключается в том, что в первом случае предполагается реакция нор­мальных иммунокомпетентных клеток на чужеродные или изменив­шиеся собственные антигены, а во втором — реакция изменившихся (вследствие мутаций) иммунокомпетентных клеток на нормальные аутоантигены. Очевидно, что чем дольше задерживается антиген в суставной полости (повторное поступление, недостаточная деградация или всасывание), тем легче развитие местной иммунной реакции. Следу­ет также иметь в виду, что некоторые антигены могут возникать вне всякой связи с суставами, но затем вследствие своей артротропности поступают в суставные ткани и задерживаются в них. Примером таких средств могут служить пептидогликаны при эксперименталь­ных артритах, вызываемых введением адъюванта Фрейнда и антиге­нов стрептококковых клеточных стенок соответственно подкожно и внутрибрюшинно.

В свете изложенного возможно допустить, что специфического пускового антигена при РА в действительности не существует, а раз­личным экзогенным или аутологичным антигенам, имеющим доступ к суставным тканям, принадлежит роль неспецифических факторов естественного отбора, которые приводят к развитию РА лишь по­стольку, поскольку «отбирают» среди популяции лиц, способных ответить на эти антигены относительно специфической последова­тельностью иммунных реакций, приводящих к клинической картине болезни. Весьма вероятно, что такие особенности реагирования обусловлены генетически, чему соответствует большая частота HLA-DR4 у серопозитивных больных.

Последовательные этапы иммунной реакции на антигенное воз­действие (независимо от признания специфичности или неспеци­фичности первичного антигена) представляются следующими (схе­ма 3.1).

Антиген обрабатывается дендритными клетками и макрофагами, которые затем передают его В-лимфоцитам и Т-хелперам, в резуль­тате содружественной реакции которых В-лимфоциты и созреваю­щие из них плазмоциты вырабатывают к этому антигену антитела класса IgG.

По мнению некоторых авторов, первыми антиген восприни­мают и обрабатывают дендритные клетки, от которых он переда­ется макрофагам, и лишь от них — лимфоцитам.

Следующим этапом патогенеза почти единодушно признается выработка РФ, т. е. антител к IgG. Эти антитела относятся к различ­ным классам иммуноглобулинов, но прежде всего — к IgM.

Причины выработки аутоантител к собственному IgG неясны. Некоторые авторы полагают, что к этому приводит нарушение про­странственной структуры молекулы IgG при его взаимодействии с антигеном, в связи с чем молекула воспринимается иммунокомпетентными клетками как чужеродная. Против этого предположения, однако, свидетельствует факт существования десятков заболева­ний, при которых длительно вырабатываются и взаимодействуют с антигеном антитела класса IgG, но РФ не вырабатывается или представляет собой большую редкость. По-видимому, более реаль­но предположить, что причиной продукции РФ является известная автономизированность иммунокомпетентных клеток, которые мо­гут воспринимать собственный IgG как «не свое» и вырабатывать к нему антитела. Эта точка зрения подкрепляется наблюдениями о наличии РФ у больных РА за несколько лет до появления пер­вых признаков заболевания.



Схема 3.1.tif. Схема патогенеза ревматоидного артрита.

Взаимодействие РФ и IgG приводит к образованию иммунных комплексов, которые «запускают» два следующих параллельно про­текающих патогенетических звена, каждое из которых способно привести к развитию синовита: активацию комплемента с реализаци­ей его противоспалительных и цитотоксических свойств и фагоцитоз этих комплексов нейтрофилами и макрофагами. В процессе фагоци­тоза обоими типами клеток вырабатывается значительное количе­ство медиаторов воспаления. Сюда относятся протеолитические ферменты (коллагеназа, эластаза, катепсины, активатор плазминогена), метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены), токсичные дериваты кисло­рода, некоторые компоненты комплемента. Таким образом, на рас­сматриваемом этапе патогенеза заболевание впервые становится клинически очевидным, проявляясь симптомами острого артрита (синовита). Учитывая уже рассматривавшиеся данные о роли клеточных иммунных реакции при РА и экспериментальных моделях хрониче­ского артрита, представляется весьма вероятным, что синовит разви­вается также в результате взаимодействия компонентов суставных тканей с сенсибилизированными к ним лимфоцитами. Не случайно в ревматоидном синовиальном экссудате определяются конкретные лимфокины, а накопление лимфоцитов в ревматоидной синовиаль­ной мембране соответствует картине иммунной реакции замедленно­го типа [Zvaifler N.. 1985].

Есть серьезные основания полагать, что аутоантигеном, вызыва­ющим развитие патогенных клеточных иммунных реакций при РА, может быть коллаген. Так, эксплантированная ревматоидная сино­вия отвечает усиленной продукцией лимфокинов на воздействие коллагеновых пептидов [Fisher W. et al., 1982]. Изолированные Т-лимфоциты из синовиальной мембраны также дают антигенспецифичную реакцию на коллаген [Klareskog L. et al., 1982]. Обращает внимание, что часто сочетающийся с серопозитивным PA HLADR4 одновременно является также генетическим маркером клеточной иммунной реактивности по отношению к коллагену. По-видимому, данный генотип сочетается со снижением супрессорной функции, «запрещающей» реакции на собственные антигены [Solinger A. et al., 1981]. Клеточные иммунные реакции у больных РА наблюдались и по отношению к экстрагированным антигенам синовиальной оболоч­ки [Robinson A., Muirden К., 1980]. Возможно, что эти антигены содержатся в основном в дендритных клетках, которые способны вызывать иммунную реакцию собственных лимфоцитов [Silver R. et al., 1983]. Некоторые наблюдения позволяют предполагать, что в течение ревматоидного процесса в синовиальной мембране могут возникать антигены, отличные от нормальных и способные поэтому вызывать клеточную иммунную реакцию [Sloan Т. et al., 1981].

Взаимодействие сенсибилизированных лимфоцитов с соответст­вующими аутоантигенами сопровождается продукцией биологиче­ски активных веществ (прежде всего интерлейкинов), вызывающих местный воспалительный процесс. Поэтому клеточные иммунные ре­акции на коллаген и компоненты синовиальной мембраны могут рассматриваться как весьма вероятные патогенетические механиз­мы, приводящие к развитию хронического самоподдерживающегося синовита.

Таким образом, помимо гуморальной иммунопатологии, связан­ной прежде всего с продукцией РФ, в развитии РА существенную, а может быть, и ведущую роль могут играть клеточные иммунные реакции. Примечательно, что коллаген, рассматривающийся выше как возможный аутоантиген в индуцировании клеточных реакций, способен вызывать и гуморальный аутоиммунный ответ — как при экспериментальном коллагеновом артрите, так и (гораздо реже) при РА у людей [Beard И. et al., 1977]. Поэтому вполне вероятно, что антитела к коллагену у небольшой группы больных играют опреде­ленную роль в качестве непосредственной причины синовита. Нельзя полностью исключить также, что именно эти антитела в то же время являются теми конкретными представителями класса IgG, к кото­рым у отдельных пациентов вырабатывается РФ.

Начавшийся ревматоидный синовит с первых же проявлений обнаруживает тенденцию к хронизации. Этому способствует как со­хранение сложившейся к началу болезни иммунной ситуации, так и ее усугубление в процессе местного воспаления: нарастание в поло­сти сустава веществ с потенциально аутоантигенными свойствами (фибрин, продукты деградации коллагена и т. д.), усиленная стиму­ляция ими клеток иммунокомпетентной системы, увеличенная выра­ботка последними IgG, РФ и лимфокинов, взаимодействие IgG и РФ, фагоцитоз образовавшихся комплексов и стимуляция ими компле­мента, т. е. обеспечение условий для новых циклов развития синовита, причем каждый новый цикл патогенетически связан с предыду­щим и в то же время обусловливает последующий. В этом по суще­ству заключается аутоиммунная основа «самоподдержания» PA — его хронизации и прогрессирования.

Все сказанное не означает абсолютной обязательности хрони­ческого течения РА. Полные клинико--лабораторные ремиссии, не­смотря на их редкость, хорошо известны при этом заболевании. Возможно, что, помимо целенаправленной терапии, этому способ­ствуют адекватные компенсаторные реакции организма — в част­ности, значительное нарастание в синовиальной жидкости ингиби­торов медиаторов воспаления. Однако в принципе PA — хрониче­ское прогрессирующее заболевание, характеризующееся деструк­цией мягких тканей, хряща и костей. Причины разрушения хряща и кости привлекают особое внимание. Среди медиаторов воспале­ния такую роль могут играть (хотя, возможно, в небольшой степе­ни, коллагеназы нейтрофилов, макрофагов и ревматоидных синови­альных клеток. Эти ферменты могут расщеплять нативный колла­ген хряща, облегчая последующую деградацию полипептидных коллагеновых цепей и протеогликанов основного вещества хряща. Показано также, что простагландины способны вызывать остеопороз, облегчая тем самым последующую деструкцию кости.

Однако основная деструкция всех компонентов ревматоидного сустава вызывается паннусом — активно пролиферирующими си­новиальными клетками, образующими в своей совокупности агрес­сивную грануляционную ткань, способную в процессе своего роста разрушать структуры, входящие в состав сустава.

Наиболее вероятно, что первичными стимулами к агрессивной пролиферации синовиальных клеток являются вещества, продуци­руемые иммунокомпетентными клетками [Korn J., 1985]. Послед­ние вырабатывают также ангиогенный фактор, обнаруженный в синовиальной жидкости и облегчающий врастание кровеносных со­судов, которыми очень богат паннус, в хрящевую ткань [Brown R. et al., 1988]. Это обстоятельство весьма существенно, поскольку в норме хондроциты тормозят ангиогенез, вызванный лимфоци­тами.

Формирование паннуса начинается обычно в синовиальных заворотах на периферии сустава, где синовиальная мембрана покрывает эпифизы сочленяющихся костей. Отсюда клетки панну­са, включая эндотелий новообразованных капилляров, врастают между коллагеновыми волокнами хряща, разрушая как собственно хрящ, так и субхондральную кость.

Механизм этой деструкции, по-видимому, связан не столько с механическим давлением паннуса, как считалось ранее, сколько с продукцией клетками паннуса больших количеств коллагеназы и простагландинов. Наиболее активны в этом отношении уже упо­минавшиеся дендритные клетки синовиальной оболочки. Важно отметить, что в условиях культуры ткани выработка синовиальны­ми клетками коллагеназы и простагландинов стимулируется интерлейкином-1, продуцируемым макрофагами, которые при РА находятся в синовиальной мембране в большом количестве. Со временем паннус «созревает», превращаясь в фиброзную ткань, которая замещает разрушенные хрящ, связки и сухожилия и образует сращения между сочленяющимися костями. Деструкция сустава с потерей конгруэнтности хрящей и утратой или деформа­цией поддерживающих структур, сопутствующая мышечная атро­фия, нарушение баланса сил противоположных мышечных групп и мускульной биомеханики (за счет воспаления, смещения и даже разрывов сухожилий) приводят к суставной нестабильности и под­вывихам. В тех случаях, когда в суставах вследствие разрушения хряща непосредственно смыкаются костные поверхности, возмож­но их истинное сращение с образованием анкилоза.

Помимо разрушительного действия паннуса и — в гораздо меньшей степени — коллагеназ синовиальной жидкости, деструк­ция хряща может происходить за счет повышенной функции хондроцитов, которые при РА способны продуцировать ферменты, расщепляющие основное вещество хряща. Показано, что добавле­ние одного из продуктов метаболизма клеток синовиальной мем­браны (катаболина) или вырабатываемого макрофагами интерлейкина-1 к хондроцитам стимулирует последние к выработке проста­гландинов, коллагеназы и активатора плазминогена [Meats J. et al., 1980; Ridge S. et al., 1980]. Это сочетание весьма примечательно, поскольку плазмин активирует латентную коллагеназу, которая после активации вызывает распад коллагеновых волокон хряща. В то же время лимфоцитарные продукты тормозят синтез хондроцитами коллагена и гликозаминогликанов. Таким образом, содру­жественное влияние лимфоцитов, макрофагов и синовиоцитов на хондроциты приводит к деградации хряща путем усиления процес­сов распада его компонентов и одновременного торможения репа­рации.

Существенно, что при РА не только хрящ, но и кость могут разрушаться на расстоянии от паннуса из-за влияния продуктов, вырабатываемых иммунокомпетентными и, возможно, синовиаль­ными клетками. L. Raisz и соавт. (1975) показали, что стимулиро­ванные в процессе иммунной реакции Т-лимфоциты вырабатывают остеокластактивирующий фактор, который повышает функцию ос­теокластов и тем самым увеличивает резорбцию кости. Выделение этого фактора усиливается под влиянием простагландинов, продук­ция которых при РА значительно повышается различными типами клеток: макрофагами, нейтрофилами, синовиоцитами, хондроцитами. Необходимо учитывать также, что резорбция кости может происходить за счет прямого действия макрофагов [Mundy G. et al., 1977], по-видимому, вследствие содружественного влияния коллагеназы и простагландина Е2, одновременно вырабатываемых этими клетками.

Механизмы развития внесуставных проявлений РА и прежде всего нечасто встречающегося васкулита связывают в первую оче­редь с гуморальными иммунными нарушениями. Эта точка зрения основывается на обнаружении в стенках поврежденных сосудов иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Кроме того, у соот­ветствующих больных в крови часто обнаруживают умеренное снижение общей гемолитической активности комплемента (не­свойственное чисто суставным формам болезни), нарастание им­мунных комплексов, часто содержащих РФ, и иногда появление криоглобулинов.

Возникновение столь характерных для РА ревматоидных узел­ков рассматривается как местная реакция на отложение в данной области иммунных комплексов, содержащих РФ. Этому соответст­вует тот факт, что практически у всех больных с ревматоидными узелками в крови обнаруживают РФ. Считать ревматоидные узел­ки симптомом ревматоидного васкулита нет достаточных основа­ний, несмотря на их нередкое сочетание. По-видимому, правильнее полагать, что как узелки, так и васкулит являются нетождествен­ным отражением высокой иммунологической активности ревмато­идного процесса и поэтому часто встречаются у одного больного.

Обобщая изложенный материал, можно заключить, что ряд звеньев патогенеза РА выяснен вполне удовлетворительно. Во вся­ком случае реальное значение и достоверность этих патогенетиче­ских механизмов подтверждаются возможностью проведения успешных терапевтических мероприятий, основанных на вмеша­тельстве именно в эти механизмы. Сюда относятся иммунодепрессия, лимфоцитаферез, плазмаферез, в более частных проявлени­ях — торможение активности простагландинов, ингибиция кислородных радикалов и т. д. В то же время создание целостного представления о патогенезе РА и уточнение всех его закономер­ностей явятся, по-видимому, делом не столь близкого будущего.





Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   22   23   24   25   26   27   28   29   ...   130


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница