Воспаление и иммунные нарушения основные патологические процессы при диффузных болезнях соединительной ткани 2



страница34/130
Дата13.04.2019
Размер3.47 Mb.
ТипГлава
1   ...   30   31   32   33   34   35   36   37   ...   130
3.3.2. Внесуставные проявления
3.3.2.1. Ревматоидные узелки

Ревматоидные узелки — один из самых частых внесуставных признаков РА, встречаются приблизительно у 10% больных с серопозитивным РА. Обычно они развиваются в подкожной клетчат­ке, причем особенно часто в местах, подверженных давлению и травматизации. Излюбленная локализация — область локтевого су­става и разгибательная поверхность предплечья (рис. 3.9). Неред­ко они располагаются на кистях рук в области межфаланговых и пястно-фаланговых суставов, а также в мягких тканях подуше­чек пальцев и на ладонях, наблюдаются также на стопах в местах давления обуви, в частности на пятках и вдоль пяточных сухожи­лии. У лиц, проводящих большую часть времени в положении сидя, узелки нередко обнаруживают на ягодицах и непосредст­венно над проекцией седалищных бугров; у больных, прикован­ных к постели, — в области затылка, лопаток, позвоночника, крестца. У лиц, носящих очки, узелки наблюдают иногда на переносице.

При подозрении на РА необходим целенаправленный поиск узелков, поскольку они могут быть единичными и мелкими, лока­лизоваться в непривычных областях и тем самым ускользать от внимания врача или неправильно интерпретироваться. Этому спо­собствует также тот факт, что ревматоидные узелки почти всегда безболезненны. Их чувствительность при пальпации, а тем более изъязвление или нагноение — большая редкость.

Размеры узелков колеблются от нескольких миллиметров до 3—4 см в диаметре. Мелкие узелки иногда бывают настолько твер­дыми, что ошибочно принимаются за подагрические тофусы. Для более крупных характерна консистенция, напоминающая Плотную резину. Изредка узелки воспринимаются как кисты, причем иногда в их центре имеется некоторое количество жидкости. У многих больных узелки подвижны в подкожной клетчатке. Однако весьма часто они плотно фиксированы к подлежащей надкостнице или к фасциям и сухожилиям. В последнем случае это может приво­дить к надрывам или полным разрывам сухожилий (в частности, пяточного или разгибателей пальцев на тыле кисти).

Число узелков варьирует от одного до нескольких десятков. М. Ginsburg и соавт. (1975) описали особый вариант РА, характе­ризующийся очень скромными клиническими явлениями синовита в сочетании с многочисленными ревматоидными узелками, имею­щими типичное гистологическое строение. Этот вариант, который авторы назвали ревматоидным нодулезом, в 90% слу­чаев встречается у мужчин, причем чаще в возрасте старше 40 лет. Синовит бывает легко выраженным и иногда обратимым (типа «палиндромного ревматизма»). Рентгенологически нередко нахо­дят четкие внутрикостные кисты или небольшие эрозивные из­менения. РФ обнаруживают в сыворотке крови в умеренном или высоком титре, что вообще свойственно практически всем боль­ным с ревматоидными узелками. У некоторых больных отмечают­ся и сопутствующие висцеральные проявления, чаще легочные или плевральные. Ревматоидный нодулез следует рассматривать как своеобразный вариант РА, при котором конкретные внесуставные проявления выступают на первый план, оказываясь кли­нически более выраженными, чем симптомы синовита (анало­гично ряду больных с синдромом Каплана, синдромом Фелти и др.). В то же время несомненно, что у ряда больных ревматоидный нодулез через несколько лет трансформируется в классиче­ский вариант РА с выраженным полиартритическим синдромом и прогрессирующей деструкцией суставов.



Рис. 3.9. Kpyпные ревматоидные узелки в области локтевых суставов.

Имеются единичные описания у взрослых и детей изолиро­ванного развития, а затем полного исчезновения ревматоидных узелков типичного гистологического строения при отсутствии каких-либо суставных проявлений. У некоторых из этих больных в сыворотке крови обнаруживали РФ.

Внекожная локализация ревматоидных узел­ков встречается весьма редко, но ее возможность необходимо постоянно иметь в виду, поскольку у отдельных больных она оказывается причиной нестандартных клинических проявлений. Ревматоидные узелки обнаруживали в синовиальной мембране су­ставов (где иногда они достигали крупных размеров и затрудняли движения), мышцах, костях (способствуя их деструкуии) и сухо­жилиях, приводя изредка к их разрыву.

У большинства больных РА узелки клинически бессимптомны; это относится и к редким висцеральным локализациям. Однако в этом отношении возможны серьезные исключения, не говоря уже о реальных диагностических затруднениях. Так, единичные или множественные узелки в плевре и легких, особенно если они пред­шествуют явному артриту, вызывают мысль об онкологической патологии. Некоторые из них распадаются с возможностью про­рыва в плевральную полость и образованием пневмоторакса.

В сердце узелки обнаруживали (обычно не клинически, а морфологически) в миокарде, перикарде и на клапанных створках. Соответствующими клиническими проявлениями были нарушения проводимости и недостаточность митрального или чаще аорталь­ного клапана.

Очень редко узелки развиваются в сетчатке с нарушением зрения и склере с опасностью ее перфорации. При локализации на голосовых связках возможны боли, охриплость голоса, дисфония и нарушение дыхания, хотя при РА эти признаки чаще связаны с поражением перстневидночерпаловидных суставов. Описаны также бессимптомные ревматоидные узелки в ЦНС, в связи с чем нельзя исключить потенциальную угрозу развития симптомов сдавления спинного мозга.

Таким образом, ревматоидные узелки, располагающиеся в под­кожной клетчатке, являются одним из наиболее специфических признаков серопозитивного РА. Будучи в основном клинически бессимптомными, они тем не менее свидетельствуют о расшире­нии плацдарма основного патологического процесса и, по мнению ряда авторов, указывают на более серьезный прогноз суставной патологии и болезни в целом. Это суждение, по-видимому, можно признать правильным лишь при общестатистической оценке; ин­дивидуальное прогностическое значение ревматоидных узелков не­велико. Дифференциальный диагноз различных узловатых образо­ваний у больных РА рассматривается в разделе «Диагноз».

3.3.2.2. Поражение мышц

Мышцы поражаются у большинства больных РА. Мышечная слабость и атрофия отмечаются не менее чем у 75% больных. Причиной этих симптомов служит уменьшение мышечной актив­ности в связи с болью в суставах и особенно их контрактурами. Эта причина, однако, не может считаться единственной. Еще в 1873 г. J. Paget писал, что мышечная атрофия при РА пропор­циональна не столько ограничению движений, сколько выражен­ности боли. Спустя почти столетие J. De Andrade (1968) доказал в эксперименте, что атрофия мышц у животных с артритами вы­ражена сильнее, чем вызванная иммобилизацией. О том же сви­детельствуют частые клинические наблюдения, касающиеся быстро развивающейся амиотрофии при тяжелом РА. Темпы ее развития при этом более быстрые, чем при обычной иммобилизации, тем более что в подобных случаях общий объем движений часто остается немалым. Поэтому основными причинами мышечной патологии у больных РА следует считать как ограничение мускульной активности, так и катаболическое влияние воспали­тельного процесса (возможно, опосредуемое эффектом интерлейкина-1 и фактором некроза опухоли, вырабатываемых мак­рофагами). Последнее может значительно усугубляться сопутст­вующей лихорадкой, частым ухудшением аппетита, нерациональ­ным питанием (в частности, бедным белками).

Несомненно, что у ряда больных возникает и собственно ревматоидный миозит, имеющий, однако, в большинстве подобных случаев весьма малое клиническое значение. Для его диагностики определяющую роль играет сочетание мышечных самостоятельных болей (особенно в сочетании с болью при пальпации соответст­вующих мышц), нарастание в крови уровня «мышечных» фер­ментов (трансаминаз, альдолазы и особенно креатинфосфокиназы) и воспалительных изменений при гистологическом исследо­вании мышечных биоптатов.

Трактовка данных биопсий вне связи с клиническими и био­химическими показателями должна быть очень осторожной. Мик­роскопический анализ мышечной ткани нередко обнаруживает со­судистые изменения и клеточные инфильтраты, формально соот­ветствующие представлениям о воспалении, у лиц без какой-либо мышечной патологии. Возможно, что речь идет о реакции на транзиторные физиологические сдвиги (большее накопление мо­лочной кислоты и т. д.). Не подтвердилось также мнение об относительной специфичности для РА так называемого узелкового полимиозита, представляющего собой узелковые клеточные ин­фильтраты диаметром 1—2 мм, обильно рассеянные в эндомизии и перимизии и состоящие из скоплений лимфоцитов и плазмати­ческих клеток, в редких случаях — тучных клеток, нейтрофилов и эозинофилов. L. Sokoloff и соавт. (1950) показали, что подоб­ные изменения наблюдались у 56% больных РА, у 29% больных неревматическими заболеваниями и у 23% здоровых.

Повышение уровня мышечных ферментов в крови имеет боль­шое значение для диагноза ревматоидного миозита. Однако необ­ходимо принимать во внимание, что содержание этих ферментов у больных РА может повыситься также вследствие внутримышеч­ных инъекций, мышечной биопсии, индивидуальных реакций на некоторые лекарства (хлорохин, ацетилсалициловая кислота, D-пеницилламин) и даже значительной физической нагрузки. В свя­зи с этим диагностика ревматоидного миозита надежна лишь при сочетании клинических симптомов с ферментемией и гистологиче­скими воспалительными изменениями или (что менее убедитель­но) при комбинировании двух компонентов этой триады.

Четко очерченный синдром миозита у больных РА редок. От­носительно чаще он встречается при ревматоидном васкулите, од­нако и в этих случаях (при локализации васкулита в мышцах) его клиническое значение обычно невелико. Поэтому особый ин­терес вызывает наблюдение Г. Н. Жуковской (1987) больного классическим серопозитивным и эрозивным РА (без васкулита), у которого миозит в течение длительного времени настолько пре­валировал над суставными проявлениями, что правильный диаг­ноз был поставлен более чем через год.

Необходимо иметь в виду, что заметная мышечная патология у больных РА в редких случаях может быть связана с влиянием некоторых лекарств. Так, глюкокортикостероиды (прежде всего содержащие фтор — триамцинолон, дексаметазон), особенно при их длительном назначении в больших дозах, вызывают у отдельных больных так называемую стероидную миопатию. Ее симптомы обычно развиваются постепенно и относятся преимущественно к проксимальным мышцам ног, а затем и рук (боли, быстрая утом­ляемость, затруднения при подъеме на лестницу и при вставании с низкого стула). Эти симптомы нередко оцениваются как при­знаки обострения основного заболевания, что ведет к увеличению дозы стероидов и тем самым к усугублению миопатических про­явлений. Уровень сывороточных мышечных ферментов при стероидной миопатии нормален. Ценный лабораторный признак — повышенное выделение креатина с мочой. При гистологическом исследовании мышц не обнаруживают достоверных воспалитель­ных изменений; отмечаются лишь неспецифические дистрофиче­ские симптомы — потеря поперечной исчерченности, атрофия во­локон и т. д. После уменьшения дозы гормональных препаратов и особенно полной отмены их признаки стероидной миопатии исчезают, чему способствует лечебная физкультура, направленная на упражнения для соответствующих мышц.

Назначение D-пеницилламина у некоторых больных может вызвать патологию мышц двух различных типов. Относительно чаще встречается синдром миастении (myasthenia gravis). Он про­является в постепенном нарастании слабости различных мышеч­ных групп с соответствующими функциональными нарушениями (слабость, утомляемость, диплопия, нарушения глотания и речи, птоз, затруднения при выполнении простых движений). Повыше­ния уровня мышечных ферментов в крови и гистологической картины миозита не наблюдается. У некоторых больных . опре­деляются антитела к тканевым компонентам мышечных попереч­ных полос и к ацетилхолиновым рецепторам мышц (последнее обстоятельство может быть непосредственной причиной мышеч­ной слабости). После отмены D-пеницилламина симптомы миасте­нии постепенно исчезают; при недостаточном восстановлении мы­шечной силы назначают прозерин.

У единичных больных при назначении D-пеницилламина опи­сано развитие истинного полимиозита с миалгиями, слабостью проксимальных мышц конечностей, нарастанием уровня мышеч­ных ферментов и характерной гистологической картиной (ин­фильтрация лимфоцитами и макрофагами, участки дегенерации и регенерации мышечных волокон). Для лечения этого осложне­ния необходимо отменить D-пеницилламин, в серьезных случа­ях — назначить глюкокортикостероиды.

Хлорохиновая миопатия также представляет собой очень ред­кое лекарственное осложнение. Она характеризуется постепенно прогрессирующей слабостью проксимальных мышц ног, затем — рук, позже — более дистальных мышечных групп. Уровень мы­шечных ферментов в крови может быть повышен. Характерный гистологический признак — вакуолизация мышечных волокон. От­мена хлорохина приводит к полному, но медленному выздоров­лению. Назначение гидроксихлорохина (плаквенила) не вызывает миопатии. Таким образом, в основе изменений мышц при РА могут ле­жать принципиально различные причины: миозит, атрофия вслед­ствие недостаточных упражнений, вызванные воспалительным процессом катаболические сдвиги в обмене веществ, недоста­точное белковое питание и, наконец, редкие и сугубо индивидуаль­ные (возможно, генетически обусловленные) реакции на опре­деленные лекарственные препараты. Поэтому в каждом конкрет­ном случае явной мышечной патологии у больного РА необходим соответствующий клинический и анамнестический анализ с опре­делением в крови уровня мышечных ферментов; по показаниям проводят биопсию наиболее пораженных отделов мышц.

3.3.2.3. Поражение легких

Вопрос о собственно ревматоидной патологии органов дыхания в течение многих лет был дискуссионным; определенные проти­воречия в этом отношении сохраняются и до настоящего вре­мени.

РА могут быть присущи четыре основных типа патологических изменений легких — плеврит, интерстициальный пневмонит, ревматоидные узелки и особый вариант пневмокониоза (синдром Каплана).

Плеврит — самое частое ревматоидное поражение легких. Он может встретиться на разных этапах заболеваний (включая са­мые ранние). Наблюдается чаще у мужчин и обычно не имеет клинических симптомов, обнаруживают его при плановом рентге­нологическом исследовании в виде характерного накопления жидкости в плевральных полостях или остаточных явлений — плевральных сращений. Боль при дыхании, укорочение перкуторного звука, ослабление дыхания, шум трения плевры, одновре­менное повышение температуры отмечаются сравнительно редко и ввиду малой выраженности часто остаются вне поля зрения.

Выпот может накапливаться очень быстро и обычно бывает небольшим и двусторонним, редко наблюдается значительный односторонний экссудат. Экссудат имеет кислую реакцию (рН менее 7,0), содержание белка от 30 до 70 г/л (чаще 30—35 г/л), лейкоцитов менее 5·109/л с преобладанием лимфоцитов и иног­да небольшой эозинофилией, содержание сахара менее 1,6—2,2 ммоль/л (30—40 мг%), активность ЛДГ выше, чем в сыво­ротке крови, при длительно существующем выпоте обнаруживают кристаллы холестерина. По иммунологической характеристике ревматоидный плевральный экссудат во многом напоминает сино­виальную жидкость из воспаленного сустава. В нем закономерно обнаруживают аналогичные иммунные комплексы; РФ в титре, равном титру в сыворотке или превосходящем его; снижение содержания компонентов комплемента, особенно С4; нейтрофилы, фагоцитировавшие иммунные комплексы, т. е. аналоги рагоцитов синовиальной жидкости.

Обращает внимание часто обнаруживаемый низкий уровень сахара (иногда ниже 1,5 ммоль/л!) как в синовиальном, так и в серозном (плевральном и перикардиальном) экссудатах при РА. Эта важная в дифференциально-диагностическом отношении особенность может отражать повышенное потребление глюкозы при ревматоидном воспалении либо нарушение ее активного транспорта через биологические барьеры, свойственные именно этому заболеванию.

Выраженность воспалительной реакции в плевральной полости по сравнению с полостью сустава гораздо ниже как по клеточной характеристике плеврального выпота (меньшее количество лейко­цитов и нейтрофилов), так и по клиническому течению, которое обычно оказывается латентным. Течение ревматоидных плевритов обычно благоприятное. Как правило, они в течение нескольких месяцев подвергаются обратному развитию даже без специального лечения, хотя некоторые авторы считают целесообразным назна­чать кортикостероиды внутрь или внутриплеврально. Выраженный фиброз плевры с нарушением экскурсии легких, требующий хирургической декортикации, описан как очень редкое ослож­нение.

Плевральный выпот у больных РА может быть связан не только с ревматоидным плевритом. Нередко речь идет о транссу­дате у больных с недостаточностью кровообращения вследствие различных причин, в том числе и недиагностированного ревматоидного слипчивого перикардита. Следует помнить и о других ти­пах плеврита — туберкулезном, метапневмоническом и т. д. Бур­ный односторонний экссудативный плеврит у больного РА (осо­бенно ослабленного, длительно получающего кортикостероиды) на фоне высокой температуры и ознобов очень подозрителен в плане эмпиемы, которая может развиться на фоне истинного ревматоидного плеврита. В подобных случаях весьма информа­тивно исследование плеврального выпота — при транссудате низ­кий уровень белка и лейкоцитов, нормальное содержание сахара, ЛДГ и холестерина; при эмпиеме — лейкоцитоз выше 50—60·109/л, положительные бактериологические данные и т. д.

Интерстициальный пневмонит (диффузный легочный фиброз, фиброзирующий альвеолит) относительно чаще встречается у больных РА с прогрессирующим суставным процессом и высоким титром РФ и другими признаками иммунологической активности (противоядерные антитела, криоглобулины, нарастание иммунных комплексов [CervantesPerez P. et al., 1980]. Общая частота данно­го синдрома при РА невелика—около 1,5%, что не раз вызывало сомнения в патогенетической основе такого сочетания. Однако ре­зультаты биопсии легочной ткани и анализа альвеолярного экссу­дата (инфильтрация нейтрофилами и эозинофилами, нарастание IgG), положительная динамика этих результатов после лечения преднизолоном и отмеченный выше параллелизм с уровнем РФ и другими иммунологическими показателями позволяют полагать, что связь данной патологии с ревматоидным процессом не слу­чайна. Это мнение подкрепляется также нередким сочетанием интерстициального пневмонита с другими системными проявлениями РА и наибольшей частотой при синдроме Фелти.

Основные клинические признаки рассматриваемого синдрома — сухой кашель и медленно прогрессирующая одышка, влажные хрипы в нижних отделах легких без значительного изменения характера дыхания и притупления перкуторного звука; на позд­них стадиях — цианоз и другие симптомы легочно-сердечной не­достаточности. Сравнительно часто обнаруживают утолщения кон­цевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек» и изменения ногтей типа «часовых стекол». Показатели функции легких (жиз­ненная емкость, интенсивность газообмена и др.) снижаются, иногда очень значительно.

Рентгенологически на первых этапах отмечается усиление интерстициальной структуры легких, затем появление на этом фоне «пушистого» рисунка, характерного для экссудативного альвеолита. Все изменения наиболее выражены в нижних долях, верхушки почти никогда серьезно не поражаются. По мере прогрессирования патологического процесса формируется типичная клиника диффузного легочного фиброза с рентгенологической картиной «пчелиных сотов» (сочетание выраженного фиброза с мелкими участками повышенной воздушности в базальных от­делах).

В литературе имеется тенденция связать отдельные случаи интерстициального пневмонита с некоторыми антиревматическими средствами — препаратами золота, D-пеницилламином, метотрексатом, циклофосфамидом и даже бутадионом. Трактовка подоб­ных наблюдений весьма сложна. Следует исходить из того, что интерстициальный пневмонит при РА заведомо чаще развивается вне связи с какой-либо терапией. Случаи, где такая связь пред­полагается, являются редким исключением. Мы считаем, что у со­ответствующих больных речь идет об индивидуальной (по-видимому, иммунной) реакции на лекарственный препарат. Это мнение косвенно подтверждается тем, что все перечисленные лекарства способны вызывать спектр иммунных реакций, а также принци­пиальной обратимостью легочной патологии после отмены соот­ветствующего препарата (в отличие от интерстициального пнев­монита, развившегося при РА вне явной связи с экзогенным агентом).

Таким образом, рассматриваемый синдром имеет, по-видимому, различную патогенетическую основу: у одних больных он в боль­шей степени отражает основной патологический процесс, у дру­гих — иммунную реакцию на лекарственные средства.

Ревматоидные узелки, которые могут иметь различную вис­церальную локализацию, довольно редко обнаруживают в легких. Как правило, речь идет о случайной рентгенологической находке у мужчин, больных классическим РА с высоким содержанием в сыворотке крови РФ. Количество ревматоидных узелков в лег­ких варьирует от одного до десятков, а размеры — от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Их расположение чаще субплевральное, нередко в верхних отделах. Как правило, они не сочетаются с такими свойственными РА легочными проявлениями, как диффузный фиброз легких и экссудативный плеврит. В ред­ких случаях возможно разрушение узелка с кровохарканьем и образованием небольших каверн, а при плевральной локализа­ции — возникновение пневмоторакса. У большинства больных ревматоидные узелки в легких подвергаются обратному развитию независимо от лечения.

В диагностически трудных ситуациях (появление узелков до симптомов артрита) показана биопсия, с помощью которой обна­руживают в подобных случаях гистологическую картину, типич­ную для ревматоидного узелка любой локализации, — централь­ный некроз, палисадоподобное расположение эпителиоидных кле­ток, инфильтрацию лимфоцитами и моноцитами и облитерирующий васкулит.

Синдром Каплана, впервые описанный в 1953 г. у шахтеров, по существу представляет собой разновидность описанного выше узловатого поражения легких. К особенностям его относят соче­тание множественных и обычно крупных (более 1 см в диаметре) ревматоидных узелков в легких с пневмокониозом. Эти узелки часто распадаются с образованием полостей или кальцифицируются. Полагают, что обильно поступающие в легкие частицы пы­ли (угольной, асбестовой, кремниевой и др.) могут повреждать легочную ткань, что у больных РА способствует образованию в этих очагах ревматоидных узелков.

Среди шахтеров с пневмокониозом, заболевших РА, синдром Каплана встречается, по данным некоторых авторов, в 25% слу­чаев. Как правило, это больные с высоким уровнем РФ в сыворот­ке крови и частым развитием подкожных узелков.

Нередко синдром Каплана предшествует клиническим проявле­ниям РА, а у ряда больных легочная патология остается изолиро­ванной и суставные симптомы вообще не развиваются. Однако и в этих случаях у большинства больных в сыворотке крови об­наруживают РФ.

Функция легких при синдроме Каплана нарушается незначи­тельно.

Факторы риска относительно развития при РА именно легоч­ных изменений широко обсуждаются в литературе. Правомер­ность самой постановки этого вопроса очевидна на примере синдрома Каплана, для возникновения которого бесспорным фактором риска (как и фактором патогенеза) является кон­такт с минеральной пылью. К другим важным факторам риска можно уверенно отнести мужской пол, наличие синдромов Фелти или Шегрена. Для развития интерстициального пневмонита, по мнению многих авторов, серьезное предрасполагающее значение имеют курение, высокая воспалительная и иммунологическая активность ревматоидного процесса [Hyland R. et al., 1983], по­жилой возраст и сопутствующие неспецифические легочные ин­фекции. Высказываются предположения о предрасполагающей роли HLADR4 и HLADR3, а также гетерозиготного носительства генов, ответственных за угнетение ингибиторов протеаз.

Мы уже отмечали, что в единичных случаях интерстициальный пневмонит может быть реакцией на длительно действующие антиревматоидные препараты — соли золота и D-пеницилламин, причем после отмены эгих лекарственных средств легочные из­менения подвергаются обратному развитию. Аналогичные сообра­жения высказывались также по поводу иммунодепрессантов — циклофосфамида, метотрексата и хлорбутина (но не азатиоприна), хотя в этих случаях нельзя полностью исключить активирование ими легочной инфекции. При назначении D-пеницилламина описывались также острые облитерирующие бронхиолиты, в том числе с летальным исходом. Этот синдром, однако, очень редко наблюдается и у больных РА, не лечившихся данным пре­паратом; его действительная связь с заболеванием не вполне ясна (не исключается острая интеркуррентная вирусная инфекция). Облитерирующий бронхиолит характеризуется быстро прогресси­рующей одышкой, сухим кашлем, диффузными влажными хри­пами и свистящими хрипами на середине выдоха. Рентгенологи­ческая картина может быть нормальной; функция легких резко ухудшается.

Следует также иметь в виду, что при назначении D-пеницилламина может развиться как синдром Гудпасчера с легочными инфильтратами, так и миастения, которая в случае поражения дыхательных мышц способна привести к дыхательной недоста­точности и быстрому летальному исходу.

Однако, несмотря на все изложенное, истинное значение ле­карственных препаратов как факторов риска легочных изменений при РА настолько невелико, что при выборе терапии эти сообра­жения практически не учитываются.


3.3.2.4. Поражение сердца

Несмотря на высокую частоту поражения сердца по данным патоморфологических исследований (30—50%), кардиальная па­тология при РА весьма редко становится клинической проблемой. Больные с длительным течением болезни сравнительно часто жа­луются на сердцебиение и умеренную боль в области сердца, но эти симптомы, как правило, бывают преходящими и обычно объ­ясняются неврогенными влияниями, частой сопутствующей анеми­ей и нерезко выраженной миокардиодистрофией (вследствие хро­нического воспалительного процесса и свойственного ему повы­шенного катаболизма белков). Несомненно, однако, что у ряда по­добных больных в действительности имеет место один из рас­сматриваемых ниже вариантов ревматоидного поражения сердца.

Ревматоидный перикардит клинически проявляется очень ред­ко, причем почти всегда у молодых лихорадящих больных с вы­соким титром РФ, подкожными узелками, анемией и значительно повышенной СОЭ. Общая длительность болезни не имеет определяющего значения; в отдельных случаях перикардит бывает пер­вым симптомом заболевания. Каких-либо специфических клини­ческих признаков не отмечается. При большом скоплении экссу­дата в сердечной сумке наблюдаются тахикардия, одышка, экстрасистолия, набухание шейных вен, повышение венозного давле­ния, расширение тени сердца и признаки застоя в легких на рентгенограммах. У отдельных больных возможно постепенное развитие правожелудочковой недостаточности в связи с медлен­ным формированием слипчивого перикардита. Для подобных слу­чаев характерно сочетание явных признаков декомпенсации серд­ца (отеки, значительное увеличение печени) с нормальными или несколько увеличенными размерами сердца.

Основным методом диагностики перикардита (как экссудативного, так и слипчивого) у больных РА служит эхокардиография. По данным разных авторов, она позволяет обнаружить выпот в перикарде при этом заболевании у 15—40% больных, т. е. приблизительно с такой же частотой, как при патологоанатомическом исследовании. Поскольку у большинства больных ревматоидный перикардит протекает бессимптомно и не имеет отри­цательного прогностического значения, эхокардиографическое об­следование всех больных РА необязательно. В то же время оно необходимо у лиц даже с минимальными признаками кардиальной патологии.

В перикардиальном экссудате при РА находят высокое содер­жание белка (от 4 до 10 г/л), лейкоцитоз (от 10 до 30·109/л), низкий уровень сахара (менее 2,2 ммоль/л). В ряде случаев обнаруживают РФ, иммунные комплексы, лимфокины, кристаллы холестерина; уровень комплемента иногда снижен. В отличие от других нозологических вариантов экссудативного перикардита (бактериального, опухолевого) для РА очень ха­рактерно сочетание повышенного уровня ЛДГ и -глобулинов со значительным снижением содержания сахара. С клинических по­зиций для дифференциальной диагностики важно, что ревматоидный экссудативный перикардит хорошо поддается лечению глюкокортикоидами.

Миокардит, часто обнаруживаемый при гистологическом иссле­довании у больных РА, в большинстве случаев протекает латентно и не может быть распознан ни клинически, ни с помощью совре­менных инструментальных методов исследования. Заметного влия­ния на функцию сердца, а тем самым и на прогноз болезни в целом он при этом не оказывает.

Диффузный миокардит, иногда с некрозом мышечных воло­кон, вызывающий развитие недостаточности кровообращения с угрозой летального исхода, встречается чрезвычайно редко. Ему свойственны расширение полостей сердца по данным эхокардиографии и рентгенографии, аритмии, значительные изменения ин­тервала S—Т на ЭКГ, признаки застоя в большом и малом круге кровообращения. Возможно образование пристеночных внутрисердечных тромбов с последующей эмболизацией. У отдельных больных крупные ревматоидные узелки, распо­ложенные в толще сердечной мышцы и не дающие, как правило, клинических симптомов, могут некротизироваться, что приводит к перфорации миокарда. Подобные случаи являются казуистикой.

При развитии у больного РА недостаточности кровообращения, резистентной к обычной терапии, следует иметь в виду возмож­ность вторичного амилоидоза сердца.

Клинически бессимптомные нарушения проводимости (обыч­но умеренное удлинение интервала Р—Q на ЭКГ и небольшое замедление внутрижелудочковой проводимости) встречаются у боль­ных РА в 3—5% случаев. Их причины могут быть различными: очаги интерстициального воспаления, ревматоидные узелки, очаги фиброза, артериит (мелких сосудов). Полная предсердно-желудочковая блокада и приступы Адамса—Стокса—Морганьи крайне редки.

Вальвулит, как и другие ревматоидные поражения сердца, является частой гистологической находкой, но имеет сравнительно небольшое клиническое значение. Ревматоидные пороки сердца наблюдал каждый опытный ревматолог. Относительно чаще встречается умеренно выраженная недостаточность митрального клапана [Roberts W. et al., 1973], не имеющая каких-либо специ­фических проявлений. Митральный стеноз развивается крайне ред­ко. Хорошо известны также аортальные ревматоидные пороки, причем стеноз более редок. Недостаточность аортального клапана обычно нерезко выражена, но у некоторых больных РА в отличие от ревматизма описано бурное прогрессирование клапанных из­менений (по-видимому, за счет распада располагавшегося в створке клапана ревматоидного узелка), что требовало экстренно­го хирургического вмешательства [Newman J., Cooney L., 1980].

Патология коронарных артерий. Артериит мелких ветвей ко­ронарных артерий, встречающийся при гистологическом исследо­вании у 15—20% больных РА, почти никогда не проявляется клиническими и электрокардиографическими симптомами коро­нарной недостаточности. Воспалительное поражение крупных ко­ронарных артерий с характерной клинико-й и тем более с тром­бозом представляет собой исключительную редкость. Стенокардия и инфаркт миокарда у больных РА практически всегда оказы­ваются результатом сопутствующего атеросклероза. Предположе­ние об артериите как причине ангинозных болей или инфаркта представляется обоснованным лишь в редких случаях злокачест­венного протекающего РА с очевидными признаками генерализованного васкулита.

Частота коронарного атеросклероза у больных РА не меньше, чем у контрольных обследованных того же возраста и пола. В то же время инфаркт миокарда встречается при РА достоверно реже [Czaplicky S. et al., 1978]. С наибольшим основанием это может быть объяснено частым и длительным приемом НПВП, ко­торые тормозят агрегацию тромбоцитов и тем самым препятст­вуют образованию тромбозов (в том числе коронарных).

3.3.2.5. Поражение нервной системы

Патология нервной системы у больных РА обусловлена почти исключительно либо сдавлением нервных стволов, либо их со­судистым поражением. Компрессионные нейропатии лежат в ос­нове описанных выше синдромов запястного и предплюсневого каналов. Клиника сосудистых (ангиопатических) нейропатий из­лагается в разделе «Ревматоидный васкулит», поскольку перифери­ческие сенсорные и особенно сенсорно-моторные нейропатии при РА являются отражением васкулита. Эти представления были не­однократно подкреплены обнаружением бесспорных признаков эпиневрального артериита у больных с ревматоидной нейропатией. При этом в стенках некротизированных артерий отмечались отложения IgM и IgG, комплемента и РФ. Существует мнение, что наиболее легкие формы ревматоидных нейропатии (в част­ности, чисто сенсорные, не сопровождающиеся двигательными расстройствами) могут быть вызваны не истинным васкулитом, а значительным неспецифическим повышением сосудистой прони­цаемости с выходом из капилляров белков, которые затрудняют диффузию питательных веществ к нервным волокнам.

Невриты черепных нервов чрезвычайно редки, по-видимому, в связи с их обильным кровоснабжением. Воспалительные пора­жения сосудов ЦНС с церебральными кровоизлияниями и тромбо­зами, являющиеся компонентом тяжелого системного ревматоидного васкулита, в наши дни также исключительно редки.

Несмотря на сравнительно частое развитие при РА вторичного амилоидоза, амилоидные нейропатии этому заболеванию не свой­ственны (хотя они нередко встречаются при иных формах амило­идоза).

3.3.2.6. Офтальмологическая патология

Наиболее частым офтальмологическим проявлением РА, встре­чающимся приблизительно у 10% больных, служит сухой кератоконъюнктивит. Для некоторых авторов этой патологии оказывает­ся достаточно для диагностирования синдрома Шегрена; другие же полагают, что диагноз синдрома Шегрена требует одновре­менного наличия и ксеростомии.

Характерно, что с выраженностью симптомов сухого кератоконъюнктивита коррелируют возраст больных и длительность РА, но не тяжесть артрита как такового. У ряда больных сухой кератоконъюнктивит не вызывает жалоб. В большинстве случаев, однако, отмечаются сухость, жжение и ощущение «песка» в глазах, светобоязнь, недостаточное слезоотделение (на первых этапах оно, напротив, может быть избыточным). Характерно вязкое слизистое отделяемое из обоих глаз, скапливающееся у внутренних углов глазной щели, иногда наблюдается редкое ми­гание. Больные склонны к местному присоединению вторичной инфекции. Сравнительно часто при РА, особенно у женщин моложе 30 лет, встречается эписклерит, характеризующийся небольшой болью и покраснением (обычно сегментарным). Сосуды в зоне покраснения расширены, но сохраняют радиальное направление;

при назначении капель с адреналином сосуды суживаются и ги­перемия уменьшается. Специального лечения эписклерит не требу­ет, его симптомы исчезают самостоятельно и сравнительно быстро (в течение 1—20 дней), иногда наблюдаются рецидивы. Реже от­мечается узелковый эписклерит с образованием в воспален­ной области одного или нескольких мелких ревматоидных узелков.

Этот вариант также проходит самостоятельно, но местное (в виде капель) применение кортикостероидов может ускорить его обратное развитие.

Склерит при РА очень редок, но протекает тяжелее и угро­жает серьезными последствиями. Его основные клинические симп­томы — сильная боль и выраженное покраснение склеры с пурпур­ным, иногда с серо-голубым оттенком. Сосуды значительно рас­ширены, извиты и не суживаются при назначении капель с адре­налином (рис. 3.10). Особенно сильная боль возникает при нодулярном склерите с развитием в склере одного или нескольких темно-красных неподвижных ревматоидных узелков. Прогресси­рующее увеличение узелка по периферии служит опасным при­знаком, поскольку это может привести к ослаблению стенки глаза и пролапсу внутриглазного содержимого. Перфорация угрожает развитием эндофтальмита и потерей глаза. Весьма тяжело про­текает некротизирующий склерит, приводящий к очаговому раз­рушению ткани склеры с выбуханием (стафиломой) ее глубоких слоев (так называемая scleromalacia perforans). Осложнениями склерита у отдельных больных бывают остаточные дефекты склеры, небольшие обратимые изменения сетчатки, катаракта, гла­укома, крайне редко — увеит (как результат распространяющегося воспаления склеры).

В отличие от кератоконъюнктивита и эписклерита склерит в большинстве случаев коррелирует с более тяжелым течением РА и его системными проявлениями, оказываясь у ряда больных пер­вым признаком серьезного обострения заболевания. Склерит мо­жет рассматриваться как определенный прогностический признак: летальность у больных РА и со склеритом выше, чем у больных без склерита.

Ирит и иридоциклит нехарактерны для РА и их наличие за­ставляет усомниться в этом нозологическом диагнозе.

Необходимо иметь в виду, что у некоторых больных глазная патология может быть вызвана антиревматическими средствами — кортикостероидами (катаракта, глаукома), хинолиновыми (отло­жения препарата в роговице, ретинопатия), препаратами золота (аллергические конъюнктивит и блефарит, отложения в роговице, очень редко — отложения в хрусталике, краевой язвенный кера­тит, ирит).



Рис. 3.10. Ревматоидный склерит.

Диагноз глазной патологии при РА достоверно устанавли­вается окулистом, соответствующая терапия должна назначаться и контролироваться совместно окулистом и ревматологом.


3.3.2.7. Изменения системы кроветворения

При исследовании костного мозга у больных РА обнаружи­вают в большинстве случаев характерные, но неспецифические изменения. Прежде всего это умеренный плазмоцитоз (обычно не превышающий 5—7%), обнаруживающий параллелизм с актив­ностью болезни и рассматриваемый как отражение повышенной активности В-системы иммунитета. Закономерно наблюдаются также такие неспецифические признаки, как повышение коэффи­циента лейко: эритро (отношение числа всех форм гранулоцитов миелограммы к сумме ядерных клеток эритробластического ряда) более 4 и нарастание костномозгового индекса нейтрофилов (отношение суммы нейтрофильных промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов к сумме нейтрофильных палочкоядерных и сегментоядерных) выше 0,8. Индекс созревания эритронормобластов (отношение гемоглобинсодержащих ядерных клеток эритропоэза к сумме всех этих клеток), равный у здоровых людей 0,8—0,9, существенно не отличается.

Общее количество костномозговых клеток, а также процентное содержание лимфоцитов и эозинофилов, как правило, не отлича­ется от нормального. Таким образом, при анализе миелограмм у больных РА обнаруживают лишь небольшой плазмоцитоз и некоторое «раздражение» лейкоцитарного ростка. Серьезной ге­матологической патологии при этом не регистрируется. В то же время при исследовании периферической крови наблюдаются более закономерные изменения.

Анемия — самое частое внесуставное проявление РА. Она встречается в развернутой стадии болезни не менее чем у 30% больных и в большинстве случаев бывает умеренной . (90—110 г/л). Ввиду медленного развития анемии больные обычно хорошо приспосабливаются к ней, в частности, за счет увеличе­ния ударного объема сердца и часто наблюдаемого учащения сердечных сокращений. Тем не менее необходимо учитывать, что при выраженной анемии именно она может быть причиной общей слабости, легкой утомляемости, головокружения, а у лиц со зна­чительным коронарным или церебральным атеросклерозом — причиной соответствующих ишемических расстройств. Как прави­ло, анемия нормо или гипохромная и нормоцитарная, количество ретикулоцитов в пределах нормы.

Основной причиной анемии при РА является хронический вос­палительный процесс, а не какие-либо специфические нозологи­ческие особенности. Поэтому наиболее существенные черты ане­мии у больных РА и другими хроническими воспалительными заболеваниями оказываются тождественными. В этом же смысле показательно, что выраженность анемии коррелирует не столько с длительностью болезни, сколько со степенью ее клинической ак­тивности — в частности, лихорадкой, количеством воспаленных су­ставов, интенсивностью синовитов и т. д.

Конкретные причины анемии при РА, как и при других заболе­ваниях, сочетающихся с хроническим воспалением, разнообраз­ны, но на первом месте среди них нарушение утилизации же­лезы. Уровень железа в крови обычно заметно снижен. Важней­шей особенностью рассматриваемой патологии является тот факт, что в отличие от обычных железодефицитных анемий (при кровопотере и т. д.) гипоферремия вызвана не уменьшением об­щего количества железа в организме, а его задержкой в макрофагальной (ретикулоэндотелиальной) системе, которая при РА отличается признаками гиперплазии и повышенной функции.

Значительная часть железа из распадающихся «старых» эри­троцитов, которое в норме быстро связывается с белком-пере­носчиком трансферрином и доставляется им к нормобластам костного мозга, у больных РА остается в виде запасов в органах ретикулоэндотелиальной системы. Таким образом, несмотря на увеличение запасов железа, снабжение им костного мозга оказы­вается сниженным. В соответствии с этим в тканях и сыворотке крови резко нарастает уровень ферритина — белка, содержащего «железо запасов», мало участвующего в активном метаболизме. В то же время содержание трансферрина, участвующего в доставке железа клеткам костного мозга, снижается. Полагают, что уровень железа в плазме уменьшается также вследствие его связывания с лактоферрином — белком, находящимся в гранулах нейтрофилов. Последние в процессе ревматоидного воспаления рас­падаются в больших количествах, в связи с чем нарастает и уро­вень лактоферрина, образующего с железом относительно инерт­ные (в функциональном отношении) комплексы.

Среди других причин анемии, имеющих явно меньшее значе­ние и встречающихся у небольшого числа больных, рассматри­вают уменьшение синтеза эритропоэтина (или сниженную реак­цию на него костного мозга), небольшое увеличение объема плаз­мы с относительным уменьшением общего объема эритроцитов, умеренное укорочение длительности жизни эритроцитов с симпто­мами легкого гемолиза. Значение этих механизмов, однако, при­знается не всеми авторами, и результаты соответствующих ис­следовании нередко противоречивы.

Истинный аутоиммунный гемолиз с быстрым и значительным снижением уровня гемоглобина и положительной пробой Кумбса встречается очень редко. Он может быть вызван как холодовыми агглютининами типа IgM, так и тепловыми антителами класса IgG.

У отдельных больных отмечается макроцитарная анемия, под­дающаяся терапии витамином Bia. Описана мегалобластическая анемия вследствие дефицита фолиевой кислоты. Тем не менее нет достаточных оснований для предположения о закономерной па­тогенетической связи этих расстройств с основным заболева­нием.

Помимо анемии, связанной с плохо реализуемым накоплением железа в ретикулоэндотелиальной системе, при РА очень часто наблюдается и истинная железодефицитная анемия. Она вызвана прежде всего увеличенной потерей крови через желудочно-кишечный тракт вследствие раздражающего или эрозирующего влияния кортикостероидов и НПВП. Нередко имеет значение усиление мен­струальных кровотечений в связи с назначением кортикостерои­дов (в том числе гидрокортизона и особенно кеналога внутрисуставно). Накопление внутриклеточного ферритина и уменьше­ние уровня трансферрина могут тормозить связывание железа с клетками пищеварительного тракта, а тем самым и его всасывание.

Анемия у больных РА отчасти может быть связана со специ­фическими свойствами применяемых лекарственных препаратов, следует иметь в виду также более редкие или менее доказанные возможности. Так, НПВП тормозят синтез простагландинов, кото­рые способны стимулировать эритропоэз. Назначение сульфасалазина у единичных больных вызывает фолиеводефицитную ане­мию. Угрожающая жизни апластическая анемия, встречающаяся при РА очень редко, почти всегда связана с назначением пре­паратов золота, бутадиона, D-пеницилламина или иммунодепрессантов. Значительно чаще применение иммунодепрессантов приво­дит к развитию нормохромной анемии, не имеющей существенного клинического значения и нередко исчезающей на фоне продол­жающегося лечения (особенно при продолжительном лечебном эффекте).

Изменения числа лейкоцитов и лейкограммы не закономерны. Нейтрофильный лейкоцитоз, нередко с умеренным сдвигом влево, обычно встречается в следующих случаях:



  • при выраженных обострениях РА с максимальной активно­стью процесса (особенно у детей и лиц молодого возраста);

  • при назначении кортикостероидов, причем у ряда больных нейтрофильная реакция оказывается очень выраженной и стойкой;

  • у больных системным ревматоидным васкулитом.

Стойкая лейкопения вследствие снижения нейтрофилов — типичный признак синдрома Фелти.

У большинства больных РА число лейкоцитов нормальное или умеренно сниженное (отчасти в результате лекарственной тера­пии—иммунодепрессантами, НПВП и т. д.). Лейкограмма почти всегда нормальна, при развитии лейкопении (обычно за счет нейтрофилов), как правило, наблюдается относительный лимфоцитоз.

У немногих больных отмечается эозинофилия выше 5%. Спе­циального значения этот симптом обычно не имеет, хотя отдель­ные авторы полагают, что он чаще встречается у больных с висце­ральными ревматоидными изменениями и васкулитом, в связи с чем должен вызывать соответствующую настороженность. Сравни­тельно часто эозинофилия сопутствует ауротерапии, сочетаясь с нарастанием уровня IgE, и иногда свидетельствуя о возможном развитии аллергических реакций на препараты золота.

Изменения тромбоцитов. Весьма характерен тромбоцитоз выше 400·109/л, встречающийся приблизительно у 15% больных РА и обнаруживающий отчетливый параллелизм с клиническими и ла­бораторными показателями активности заболевания. В миелограммах при этом отмечается увеличение числа мегакариоцитов с активной отшнуровкой тромбоцитов. При снижении активности болезни число тромбоцитов нормализуется или приближается к норме. Как и анемия, тромбоцитоз у больных РА не может счи­таться характерным признаком болезни как таковой, а является неспецифической реакцией на воспалительный процесс. Продукты последнего (в частности, вырабатываемые макрофагами) оказы­ваются, по-видимому, стимуляторами тромбоцитопоэза. Не под­тверждается точка зрения на тромбоцитоз как на компенсаторную реакцию в связи с повышенным потреблением тромбоцитов вслед­ствие усиленного внутрисосудистого свертывания. Последнее, во­преки ряду публикаций, не свойственно РА.

Гипертромбоцитоз, не соответствующий активности болезни, вызывает подозрение на латентное сопутствующее заболевание, которое может сопровождаться этим симптомом (злокачественные опухоли, миелопролиферативные заболевания, хронические инфек­ции). У отдельных больных тромбоцитоз служит реакцией на назначение кортикостероидов (как и лейкоцитоз).

Несмотря на частое повышение уровня тромбоцитов, тромбоэмболические осложнения при РА очень редки. По-видимому, это объясняется снижением функции тромбоцитов благодаря влиянию НПВП, которые угнетают синтез простагландинов и тромбоксанов и тем самым тормозят агрегацию тромбоцитов — один из основ­ных этапов образования тромбов. Хинолиновые препараты в ис­следованиях in vitro уменьшают агрегацию тромбоцитов, вызван­ную АДФ и коллагеном, но в клинических условиях подобный эффект не наблюдается.

Тромбоцитопения при РА встречается редко. В подобных слу­чаях следует рассмотреть вопрос о ее возможной связи с прово­димым лечением (прежде всего иммунодепрессантами). Истинный синдром Верльгофа со снижением числа тромбоцитов ниже 40·109/л и кровоточивостью наблюдается чрезвычайно редко и обычно бывает аутоиммунной реакцией на такие лекарствен­ные препараты, как D-пеницилламин, левамизол и препараты золота.

Изменения свертываемости и вязкости крови. Клинически зна­чимая патология гемостаза встречается при РА очень редко. Тромбоцитоз как один из факторов риска тромботических осложнений уравновешивается за счет антиагрегационного влияния НПВП. Эффект последних иногда проявляется в заметном удлинении времени кровотечения, особенно выраженном при назначении ацетилсалициловой кислоты [Nadell J. et al., 1974].

У отдельных больных причиной кровоточивости оказывались своеобразные ингибиторы естественных факторов свертывания в крови. Один из них — антитела класса IgG к антигемофилическому глобулину (фактору VIII), вызывающие удлинение частичного тромбопластинового времени и серьезные геморрагические прояв­ления (соответствующие клинической гемофилии), включая крово­излияния в полость суставов и в крупные мышцы. Эти весьма редко обнаруживаемые антитела почти всегда находили только у больных, страдающих РА в течение многих лет.

У нескольких больных РА был описан так называемый волчаночный антикоагулянт, который значительно чаще обнаружи­вают при СКВ. Он представляет собой аутоантитело к комплекс­ному активатору протромбина, состоящему из фактора Ха, фак­тора V, ионов кальция и фосфолипида. Его наличие сопровожда­ется удлинением частичного тромбопластинового и протромбинового времени.

Считают, что волчаночный антикоагулянт при РА не вызывает серьезной кровоточивости, но может стать ее причиной при соче­тании с иными дефектами в системе гемостаза.

К редкой патологии при РА относится синдром повышенной вязкости, проявляющийся лишь у тех больных, у которых вяз­кость сыворотки крови превышает вязкость воды в 4—5 раз (в норме это соотношение составляет 1,4—1,8).

Клиническими признаками данного синдрома в связи с разви­вающимся венозным стазом (особенно в ЦНС) служат вялость, сонливость, головная боль, головокружение, помутнение зрения, а при его максимальной выраженности — тромбозы вен глазного дна, ступор и угрожающая жизни кома. Непосредственной при­чиной повышенной вязкости в подобных случаях бывает наличие в сыворотке крови крупных молекулярных конгломератов, воз­никающих в результате взаимодействия РФ и полимерных комп­лексов IgG.

3.3.2.8. Ревматоидный васкулит

При целенаправленном гистологическом исследовании синовии и различных несуставных внешне неизмененных тканей (кожа, мышцы, слизистая оболочка кишечника и т. д.) практически у всех больных РА обнаруживают сосудистую патологию, которая в соот­ветствии с формальной морфологической оценкой может быть рас­ценена как васкулит. Речь идет прежде всего об отеке сосудистой стенки и периваскулярных лимфоидных инфильтратах. Однако по­добную патологию находят почти при всех системных заболева­ниях соединительной ткани и разнообразных аллергических син­дромах (типа сывороточной болезни и более легких реакций). Более того, при биопсии кожи часто обнаруживают периваскулярные лимфоидные инфильтраты у больных без каких-либо со­судистых или системных заболеваний и даже у здоровых. Возмож­но, что операционная травма как таковая в определенной степени является причиной повышенной проницаемости и клеточных экст­равазатов в биопсированном материале. Таким образом, чисто морфологические признаки нетяжелого васкулита, не имеющие за­кономерного клинического выражения, сами по себе не только не имеют диагностического значения, но нередко не позволяют даже различить норму и болезнь. В связи с этим мы полагаем, что по­нятие «васкулит» должно быть прежде всего клинико--морфологическим, т. е. отражать не только характерные гистологические изменения кровеносных сосудов, но и адекватные данным из­менениям клинические (либо клинико--лабораторные) проявле­ния. Аналогичным образом, обнаружив при микроскопическом исследовании умеренные воспалительные изменения во внешне не­измененной коже почти у каждого больного ревматизмом или РА, мы тем не менее не диагностируем дерматит, хотя с морфологи­ческих позиций этот диагноз был бы номинально оправдан.

При РА более строгий подход к диагнозу васкулита имеет особое значение, поскольку за последние годы все чаще отмечает­ся тенденция (особенно среди отечественных авторов) ставить знак равенства между васкулитом и любыми внесуставными проявлениями РА, а также считать, что именно васкулитом объ­ясняются наиболее тяжелые суставные формы заболевания, со­провождающиеся высокой лихорадкой, значительным похуданием и анемией. Подобная точка зрения прежде всего неточна с фак­тической стороны, так как даже при явных висцеральных при­знаках РА сосудистая патология может быть не большей, чем при нетяжелых чисто суставных вариантах. Кроме того, такая произвольная и заведомо расширительная трактовка ревматоидного васкулита делает это понятие очень аморфным, а его диагноз — субъективным, что создает путаницу в представлениях о его частоте, симптоматологии, методах и результатах лечения. Поэтому для диагноза ревматоидного васкулита необходимо или сочетание типичных гистологических признаков явного васкулита в несус­тавных тканях (васкулит в воспаленных синовиальных тканях обнаруживают практически у каждого больного) с характерными клиническими внесуставными симптомами, или, если биопсия почему-либо невозможна, — наличие бесспорных клинических при­знаков, которые при РА достаточно специфичны именно для вас­кулита и описываются ниже. Здесь же еще раз необходимо под­черкнуть, что к морфологическим признакам васкулита не могут относиться сугубо неспецифические сосудистые изменения, об­наруживаемые у здоровых или больных с невоспалительными заболеваниями, в частности умеренный отек стенок мелких со­судов, перикапиллярный отек и небольшие клеточные инфиль­траты.

По мнению большинства авторов, ревматоидный васкулит пред­ставляет собой воспаление сосудов, вызванное отложением в них иммунных комплексов. Эта точка зрения базируется, в частности, на обнаружении у большинства подобных больных высоких титров РФ классов IgM и IgG, циркулирующих иммунных комп­лексов, иногда криоглобулинов, содержащих РФ, и ядерных анти­тел. Уровень общей активности комплемента и отдельных его фракций нередко снижен, а содержание продуктов его деградации (СЗЬ и др.) повышено. Иммунофлюоресцентные исследования прямо указывают на отложения IgM, IgG и компонентов компле­мента в пораженных сосудистых стенках [Rapoport R. et al., 1980].

Как правило, ревматоидный васкулит обнаруживают у больных серопозитивным, активным и нередко тяжелым деструктивным артритом значительной длительности (несколько лет), причем от­носительно чаще у мужчин. Существует, однако, наблюдение, в котором у больного с высоким титром РФ системный артериит развился за 4 года до появления характерных признаков поли­артрита [Gray R., Рорро М., 1983]. Кроме того, следует иметь в виду, что васкулит может наблюдаться и при серонегативном РА. Это позволяет предполагать, что механизмы развития ревматоид­ного васкулита у разных больных не всегда тождественны.

Истинную частоту ревматоидного васкулита трудно установить. Наличие его не определяет тяжести болезни. Самые легкие (и в то же время клинически наиболее очевидные) кожные формы его встречаются нередко — среди госпитализированных больных до 5—10%. В то же время тяжелые системные васкулиты раз­виваются всего у 0,1—0,2% всех больных РА. Тяжесть ревмато­идного васкулита определяется сочетанием различных факторов:

локализацией в жизненно важных органах, количеством и разме­ром пораженных сосудов, характером и выраженностью деструк­тивно-воспалительного процесса в сосудистой стенке. Острый не­кротический артериит, гистологически неотличимый от узелкового периартериита, прогностически особенно неблагоприятен и составляет основу наиболее тяжелого («злокачественного») рев­матоидного васкулита. Клиническая картина в подобных случаях, помимо типичных неврологических, кожных и других органных проявлений, соот­ветствующих локализации васкулита, характеризуется общей тя­жестью, адинамией, высокой лихорадкой, быстрым похуданием, ане­мией, особенно высокими лабораторными показателями воспали­тельной активности. Эти симптомы, по-видимому, во многом зависят от всасывания в кровь продуктов тканевой деструкции из некротиче­ских очагов. Повторяя закономерности, присущие узелковому периартерииту, эти варианты болезни могут сопровождаться признака­ми явного поражения печени, головного мозга, почек и коронарных со­судов, что совершенно не свойственно типичному ревматоидному васкулиту. Мы наблюдали больную 46 лет с длительным течением РА, у которой остро развился системный артериит с множест­венными инфарктами почек, мозга, миокарда и печени, резкой желтухой и синдромом острой печеночной дистрофии. Через несколько дней после первых признаков системных проявлений у больной развилась глубокая кома и она умерла. В наши дни подобные формы ревматоидного васкулита почти не встречаются. Наиболее часто они наблюдались в 50—60е годы, что связывают с неправильной тактикой назначения тогда кортикостероидов (короткими курсами в высоких дозах), что приводило после их отмены к резкому обострению болезни по типу «рикошета». Со­временная методика длительного применения адекватных актив­ности болезни доз кортикостероидов с медленным и постепенным уменьшением их улучшила течение и исходы этих вариантов бо­лезни. Очевидно, положительную роль сыграли также активные методы лечения больных РА с более частым использованием осо­бенно эффективных базисных средств — препаратов золота и иммунодепрессантов.

Ниже рассматриваются клинические синдромы ревматоидного васкулита.

Кожные изменения встречаются наиболее часто и в зависимос­ти от характера поражения сосудов разнообразны. Относительно редко наблюдается геморрагическая сыпь диаметром от несколь­ких миллиметров до 1—2 см, выступающая над поверхностью кожи («пальпируемая пурпура»), иногда сочетающаяся с папулами и крапивницей (рис. 3.11). В области высыпаний отмечаются жжение, зуд или боль. В основе этого типа кожных изменений лежит поражение венул, проявляющееся фибриноидным некро­зом и воспалительным инфильтратом, состоящим из распадаю­щихся нейтрофилов и мононуклеаров (лейкокластический венулит). Эти высыпания локализуются практически всегда в ниж­них отделах голеней.



Рис. 3.11. Крупная геморрагическая сыпь при ревматоидном васкулите.

Более частые и особенно характерные для РА кожные изме­нения обусловлены облитерирующим эндартериитом с развитием мелких и безболезненных инфарктов кожи в области ногтевого ложа, ногтевого края и на ладонной поверхности пальцев рук или, реже, на пальцах ног (так называемые дигитальные артерииты). Внешне они выглядят как очень мелкие темно-пурпурные геморрагии диаметром 1—2 мм, часто располагающиеся небольшими груп­пами и иногда напоминающие по форме занозы (особенно при подногтевой локализации) (рис. 3.12). Эти изменения чаще проходят бесследно, иногда остается почти незаметный рубчик, чему изредка предшествует неглубокое изъязвление. Очень редко облитерирующий эндартериит развивается в более крупных артериях пальцев и проявляется цианозом и гангреной пальца (рис. 3.13). В подоб­ных случаях может потребоваться ампутация концевой фаланги. Поскольку речь при этом идет именно об облитерации артерий, а не об их спастических реакциях, синдром Рейно нехарактерен. Мелкие кожные инфаркты не являются плохим прогностическим признаком. В то же время развитие гангрены пальца явно ухуд­шает общий прогноз болезни — смертность больных с этим ос­ложнением гораздо выше средней.



Рис. 3.12. Типичные проявления дигитального ревматоидного артериита.

Рис. 3.13. Гангрена пальцев рук при ревматоидном артериите.

Кожные язвы нижней трети голени у больных РА сравнительно нередки. В отличие от трофических язв при венозной не­достаточности, которые обычно бывают поверхностными и рас­полагаются над лодыжками, язвы, вызванные васкулитом, оказы­ваются более глубокими, сопровождаются отчетливыми признака­ми некроза и нагноением и локализуются, как правило, на пе­редней поверхности голеней. Когда подобные язвы сочетаются с другими признаками системного артериита, они могут рассматри­ваться как плохой прогностический признак. В то же время у ряда больных они бывают единственным внесуставным призна­ком РА и в подобных случаях через весьма длительный срок (от нескольких месяцев до l½ —2 лет) полностью излечиваются, оставляя после себя негрубые рубцовые изменения и пигмен­тацию.

Неврологические симптомы, обычно расцениваемые как прояв­ления ревматоидного васкулита, включают прежде всего перифери­ческую сенсорную нейропатию. Она характеризуется обычно сим­метричными расстройствами чувствительности, онемением и паре­стезиями дистальных отделов ног (по типу «носков»), несколько реже — рук и часто сочетается с вегетативной нейропатией, кото­рая может быть распознана по уменьшению потоотделения в по­раженной области. Эта патология встречается при РА сравнитель­но нередко, но ее обязательная связь с васкулитом за последние годы вызывает сомнения. В то же время двигательная нейропатия, иногда сочетающаяся с сенсорной и классически проявляю­щаяся в виде мононевритов (в том числе множественного моно­неврита) всегда служит симптомом ревматоидного артериита, причем часто тяжелого, некротического. Наиболее характерный симптом моторной нейропатии — парез стопы или кисти, что рас­ценивается как один из признаков злокачественного течения РА. Эта патология чаще встречается у мужчин. Полагают, что она вызвана васкулитом мелких артерий, обеспечивающих снабжение нервов кровью.

Крайне редко, причем всегда в рамках системного и тяжелого ревматоидного артериита, наблюдался васкулит головного мозга с клинической картиной ступора или комы и летальным исходом.

По сравнению с кожными и неврологическими симптомами другие проявления ревматоидного васкулита встречаются редко, что отличает его от других системных васкулитов и прежде всего от узелкового периартериита.

Артериит пищеварительного тракта может приводить к ин­фарктам и перфорации кишечника или мезентериальным тром­бозам. Мысль о возможности подобных осложнений должна воз­никать прежде всего при абдоминальных болевых приступах у больных РА с любыми, даже наиболее «невинными» проявлениями васкулита — мелкими кожными инфарктами, сенсорной нейро­патией и т. д.

Почечный васкулит для РА совершенно нехарактерен. У боль­ных с описанным выше кожным васкулитом типа «пальпируемой пурпуры» (т. е. с лейкокластическим венулитом) обнаруживали обратимые гематурию и протеинурию; стойкой почечной патологии в этих случаях не развивалось.

Клинически значимый коронарный артериит с развитием ин­фаркта миокарда при РА является казуистикой и свойствен лишь очень редко встречающимся тяжелым формам системного васкулита. Глазные проявления ревматоидного васкулита, также чрезвы­чайно редкие, включают перфорирующую склеромаляцию (см. Глазная патология) и ретинит с ишемией зрительного нерва и потерей зрения.

Следует отметить редкость тромбозов средних и крупных со­судов при РА, в том числе при васкулите. Это связывают с почти постоянным приемом НПВП, тормозящих агрегацию тромбоци­тов. Кроме того, имеются данные об антитромбиновом эффекте препаратов золота. Диагноз, прогноз и лечение ревматоидного васкулита рассматривается в соответствующих разделах, относя­щихся к терапии РА в целом.

3.3.2.9. Синдром Фелти

Синдром Фелти представляет собой вариант РА, встречающий­ся приблизительно у 0,5% больных этим заболеванием. Для диаг­ностики этого варианта необходимо одновременное наличие спленомегалии и выраженной лейкопении. Обнаружение лишь одного из этих симптомов у больных с РА недостаточно для диагноза синдрома Фелти.

Синдром Фелти развивается у больных классическим (преиму­щественно эрозивным) серопозитивным РА в возрасте от 18 до 70 лет (наиболее часто — между 30 и 50 годами). У женщин он встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин. Имеются наблюдения развития этого синдрома у членов одной семьи, что указывает на определенную роль генетических факторов. В этом смысле показательна также исключительная редкость синдрома Фелти у представителей черной расы.

Как правило, синдром Фелти проявляется через 10—15 лет после начала РА, хотя возможны и иные сроки (от одного года до 40 лет). Мы не раз наблюдали, что к началу развития этого синдрома симптомы артрита ослабевают по сравнению с преды­дущим периодом заболевания. По нашему мнению это может быть связано с уменьшением в крови нейтрофилов, которым принад­лежит важная роль в поддержании воспалительных изменений в суставах.

Основное патогенетическое своеобразие синдрома Фелти за­ключается в том, что свойственная РА активация макрофагального звена иммунной системы достигает при данном синдроме такой выраженности, которая оказывает на течение болезни само­стоятельное, качественно новое влияние. Наиболее очевидным про­явлением макрофагальной активации при синдроме Фелти оказы­вается стойкое увеличение селезенки в сочетании с повышением ее функции — гиперспленизмом.

W. Dameshek (1955) сформулировал наиболее признанные критерии гиперспленизма: 1) уменьшение количества одного или нескольких элементов периферической крови, 2) гиперплазия со­ответствующих ростков костного мозга, 3) спленомегалия и 4) улучшение клинико--гематологических показателей после удаления селезенки. Все эти критерии соответствуют закономерностям, свойственным синдрому Фелти.

При синдроме Фелти стойко уменьшается количество нейтрофилов. Гиперспленизм способен вызвать нейтропению за счет нескольких механизмов, которые могут иметь значение как в отдельности, так и в сочетании: а) разрушение нейтрофилов в селезенке вследствие повышенной активности ее макрофагов; б) задержка нейтрофилов (их «краевое стояние») в значительно расширенном кровеносном русле селезенки; в) угнетение костно­мозгового гранулопоэза из-за влияния тормозящих факторов (гумо­ральных или клеточных), вырабатываемых в селезенке; г) про­дукция аутоантител к циркулирующим нейтрофилам, которая в значительной степени осуществляется лимфоидными клетками се­лезенки.

Исследования показали, что все доказательства перечисленных механизмов действительно могут быть продемонстрированы у больных с синдромом Фелти, но с разной степенью частоты. Реже всего нейтропения оказывается связанной с прямым разрушаю­щим действием аутоантител. Первые два из приведенных выше механизмов обладают взаимно усиливающим влиянием, так как задержка нейтрофилов в сосудах селезенки увеличивает время контакта с разрушающими их макрофагами.

Имеет значение также значительное повышение объема плазмы и общего объема крови у лиц со значительным увеличением селезенки. Поэтому, помимо собственно гиперспленизма, следует учитывать и эффект «разведения» форменных элементов перифе­рической крови (как лейкоцитов, так и эритроцитов) вследствие нарастания ее жидкой части. При этом, в частности, кажущаяся анемия (низкая концентрация гемоглобина и эритроцитов) может в действительности сочетаться с нормальной и даже повышенной общей массой эритроцитов и гемоглобина.

Конкретные причины, приводящие к развитию синдрома Фелти у больных РА, неизвестны. Помимо генетической предрасполо­женности, могут иметь значение и особенности предшествующих иммунных реакций. Так, значительное и длительное нарастание циркулирующих иммунных комплексов, которые удаляются из крови именно макрофагами (прежде всего в селезенке) способно привести к стойкой гиперплазии и гиперфункции данных клеток. Нельзя исключить поэтому, что спленомегалия и гиперспленизм является отражением этих процессов.

Большинство больных отмечают похудание, слабость, быструю утомляемость, значительное снижение трудоспособности. Повыше­ние температуры тела обычно до субфебрильных цифр встреча­ется весьма часто. О тяжести основного — ревматоидного — процесса свидетельствует частота внесуставных проявлений. Так, по данным J. Crowley (1985), при синдроме Фелти ревматоидные узлы наблюдаются в 75% случаев, синдром Шегрена — в 60%, лимфаденопатия — в 30%, язвы голеней с сопутствующей пигмен­тацией кожи — в 25%, плеврит и периферическая нейропатия —в 20%. Имеются также более редкие описания эписклерита, экссудативного перикардита и интерстициальной пневмонии.

Самым частым внесуставным признаком синдрома является спленомегалия. Увеличение селезенки редко бывает значительным: у большинства больных она выступает из-под левой реберной дуги на 1—4 см. Консистенция ее всегда плотная, пальпация безболез­ненная.

У ряда больных незначительно увеличена печень, нередко умеренно повышен уровень аминотрансферазы и щелочной фосфатазы. Полагают, что гипертрофия печени может быть вторичной по отношению к спленомегалии. Узловатая гиперплазия печеночной ткани, отмечаемая у ряда больных, расценивается, в частности, как один из вариантов вторичной гипертрофии или как регенера­торная реакция на аутоиммунные воспалительные изменения со­судов портального тракта и вызванные ими повреждения парен­химы. Перипортальный фиброз с повышением давления в системе воротной вены в свою очередь может вызвать еще большее увели­чение селезенки и развитие варикозных расширений вен пищевода. В очень редких случаях развивается истинный цирроз печени.

Среди внесуставных проявлений болезни весьма серьезны кожные язвы голеней. Язвы, как правило, немногочисленны, без­болезненны, и очень медленно поддаются терапии. При бактерио­логическом исследовании обнаруживают обычно непатогенные микроорганизмы.

Для синдрома Фелти характерна склонность к частым и дли­тельным сопутствующим инфекциям, наблюдаемым приблизитель­но у 60% больных. Чаще всего отмечают инфекции кожных по­кровов (пиодермия, фурункулез), дыхательных путей (риниты, синуситы, пневмонии и т. д.) и мочевого тракта (пиелит). У от­дельных больных бывает высокая лихорадка невыясненного про­исхождения, не соответствующая суставным и системным прояв­лениям болезни; ее связь с инфекцией проблематична. Хотя с теоретических позиций высокую частоту инфекций наиболее ло­гично связать с закономерно наблюдаемой нейтропенией, дейст­вительного параллелизма этих показателей не отмечается. Следует также подчеркнуть, что даже при очень низком содержании нейтрофилов в случае присоединения тяжелых инфекций не возни­кает картины ареактивности, свойственной агранулоцитозам дру­гого происхождения (не развиваются некрозы ткани, при гноерод­ных инфекциях в достаточном количестве накапливается гной и т. д.). Это указывает, по-видимому, на менее глубокое торможе­ние гранулопоэза при гиперспленизме, которое в ответ на мощ­ный биологический стимул оказывается обратимым (в отличие от классического агранулоцитоза).

У ряда больных с очень низким уровнем нейтрофилов каких-либо сопутствующих инфекций вообще не наблюдается. Это ка­жущееся парадоксальным обстоятельство можно объяснить, по на­шему мнению, тем, что в подобных случаях повышенная фаго­цитарная функция активированных макрофагов, свойственная синдрому Фелти, компенсирует выпадение функции нейтрофилов.

Лабораторные изменения включают прежде всего стойкую лей­копению (ниже 3,5·109/л) и выраженную нейтропению, дости­гающую иногда степени истинного агранулоцитоза. Умеренная лимфопения встречается нередко. Число моноцитов и эозинофилов не уменьшено. СОЭ обычно адекватно отражает активность РА. Анемия, нерезко выраженная, свойственна большинству больных. Единственным отличием от анемии, присущей вообще РА, может считаться нечасто наблюдаемый ретикулоцитоз (очевидно, в связи с усиленным разрушением эритроцитов в селезенке). У 1/3 боль­ных регистрируется небольшая тромбоцитопения, которую также наиболее обоснованно можно объяснить гиперспленизмом — в частности, задержкой тромбоцитов в сосудах селезенки.

При исследовании костного мозга обычно обнаруживают уме­ренное повышение активности всех ростков кроветворения (осо­бенно гранулопоэза) и значительное уменьшение сегментоядерных форм нейтрофилов. При изучении кинетики нейтрофилов отме­чают как уменьшение их продукции, так и укорочение срока их жизни. Наблюдается также умеренное нарушение функции этих клеток — в частности, снижение хемотаксиса и фагоцитарной активности (последнее отчасти может быть связано с очень ха­рактерным для синдрома Фелти высоким уровнем РФ).

Среди других особенностей лабораторных показателей, отли­чающих синдром Фелти от общей популяции больных РА, сле­дует выделить более частое обнаружение ядерных антител, высо­кого уровня циркулирующих иммунных комплексов, криоглобулинов, антител класса IgG к сегментоядерным нейтрофилам; от­мечалось также снижение уровня общей гемолитической актив­ности комплемента и его третьего компонента.

Течение синдрома Фелти и его прогноз по сравнению с соот­ветствующими средними показателями для РА оказываются более тяжелыми, а летальность — более высокой. Причинами смерти ча­ще бывают инфекции и тяжелое истощение. В то же время из­вестны единичные случаи спонтанного обратного развития синд­рома Фелти.

Терапия больных с синдромом Фелти рассмотрена в разделе «Лечение». Спленэктомия, которая представляется наиболее обо­снованной патогенетически, приводит к клиническому и гемато­логическому улучшению не более чем у 60—70% оперированных. Отсутствие лечебного эффекта у значительного числа больных не опровергает, как это считают некоторые исследователи, пред­ставлений о роли гиперспленизма в патогенезе синдрома Фелти. По нашему мнению, объяснение данного феномена заключается в том, что гиперспленизм служит очень важным, но не единст­венным проявлением активации макрофагальной системы, лежа­щей в основе рассматриваемого варианта РА. Поэтому у ряда больных после удаления селезенки остается значительно повы­шенной активность системы макрофагов (вследствие их гиперплазии и гиперфункции в печени, лимфатических узлах, добавочных селезенках и т. д.), которая и обусловливает сохранение клинико--лабораторных симптомов синдрома Фелти.





Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   30   31   32   33   34   35   36   37   ...   130


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница