Воспаление и иммунные нарушения основные патологические процессы при диффузных болезнях соединительной ткани 2


Лечение резистентных форм ревматоидного артрита



страница44/130
Дата13.04.2019
Размер3.47 Mb.
ТипГлава
1   ...   40   41   42   43   44   45   46   47   ...   130
3.8.4. Лечение резистентных форм ревматоидного артрита

Совершенствование методов лечения РА привело за последние годы к определенному улучшению результатов терапии. В то же время имеется категория больных, у которых улучшение не на­блюдается даже под влиянием очень активной антиревматоидной терапии. В таких случаях упорно сохраняются резкий болевой синдром и другие признаки активности болезни, заболевание быстро прогрессирует, угрожая, в частности, развитием амилоидоза. Для лечения больных с наиболее резистентными формами РА разработаны описываемые ниже методы интенсивной терапии, значение которых пока окончательно не оценено.


3.8.4.1. Гормональная пульс-терапия

Больным с высокой активностью воспалительного процесса и сильной болью в суставах, не поддающимися лечению небольшими и средними дозами преднизолона, показана внутривенная «пульс-терапия» сверхвысокими дозами метилпреднизолона. Ее классиче­ская схема заключается в назначении 1 г препарата в день в тече­ние 3 дней подряд. Эту дозу метилпреднизолона растворяют в 50—100 мл изотонического раствора натрия хлорида и медленно вводят в вену в течение 30—45 мин. Конкретные особенности ме­ханизма действия высоких доз стероидов, назначаемых в виде пульс-терапии (т. е. кратковременного прерывистого применения), не выяснены. Заметных изменений в гуморальных и клеточных иммунных реакциях (в том числе содержании РФ и кожных тубер­кулиновых пробах) не происходит. Через 2 ч после введения от­мечается заметная лимфопения с избирательным подавлением ко­личества Т-лимфоцитов, но уже через сутки эти изменения исче­зают. Высокая концентрация метилпреднизолона в крови сохра­няется только в течение 1—2 ч, а через 6—7 ч становится очень низкой.

В ряде случаев методика пульс-терапии видоизменялась: вво­дили иные разовые дозы (500—1500 мг метилпреднизолона), пре­парат назначали однократно или в течение 2 дней подряд, иногда практиковалась определенная периодичность, например по 1 г один раз в месяц в течение б мес.

Непосредственный клинический эффект пульс-терапия дает у большинства больных РА. Однако выраженность и длительность улучшения различны. Обычно заметно уменьшаются боль и вос­палительные изменения в суставах, понижается температура тела, исчезает слабость, менее выражены лабораторные признаки вос­палительной активности и т. д. В среднем длительность улучшения составляет 2—б нед, хотя у" некоторых больных она наблюдается лишь несколько дней. В очень редких случаях яркое улучшение, близкое к клинической ремиссии, длится несколько месяцев. Обращает внимание, что улучшение даже умеренной длительности (несколько недель) находится в определенном противоречии с отмеченным выше очень быстрым снижением концентрации ме­тилпреднизолона, что заставляет предполагать наличие весьма глубокого подавления воспалительного процесса, которое на неко­торое время прерывает «порочный круг» самовоспроизведения ревматоидного воспаления. В синовиальной жидкости воспаленных суставов при этом отмечается значительное уменьшение нейтрофилов, лимфоцитов, иммунных комплексов и С-реактивного белка, причем особенно снижается количество лимфоцитов, содержащих антигены DR.

Пульс-терапия, как правило, переносится весьма хорошо. По­бочные явления наблюдаются редко, обычно бывают кратковре­менными и включают покраснение кожи лица и чувство жара (лицо «горит»), горький вкус во рту, головную боль, бессонницу, тахикардию, повышение АД, небольшую гипергликемию. Редко, особенно при повторных назначениях пульс-терапии, отмечались такие серьезные осложнения, как значительная гипотензия, арит­мии, мучительная длительная икота, глаукома, судорожные реак­ции, асептический некроз кости. Наличие сопутствующей инфек­ции любого типа считается абсолютным противопоказанием к проведению пульс-терапии. Сугубая осторожность требуется у лиц пожилого возраста, а также у больных язвенной болезнью, гипер­тонией, сахарным диабетом.

Несмотря на высокую частоту положительных результатов зна­чение пульс-терапии в общей стратегии лечения больных РА не­велико, что объясняется кратковременностью ее эффекта и срав­нительно быстрым нарастанием активности болезни до исходного состояния. В то же время она является методом выбора в тех ситуациях, когда необходимо быстро устранить невыносимую боль в суставах или подавить тяжелые общие симптомы болезни (вы­сокая лихорадка, адинамия), в том числе у больных с внесуставными поражениями, включая ревматоидный васкулит. Тем самым удается выиграть время для проявления эффекта иной терапии (в том числе иммунодепрессивной), для чего иногда необходимо проводить повторные курсы лечения высокими дозами метилпреднизолона. Есть основания предполагать, что у ряда больных даже один курс пульс-терапии не только дает непосредственный поло­жительный эффект, но и улучшает реакцию организма на назна­чение других препаратов, в частности иммунодепрессантов, кото­рые ранее у этих лиц не оказывали лечебного действия. Нельзя не оценить также психологического воздействия пульс-терапии, демонстрирующей тяжелому обездвиженному больному принци­пиальную обратимость наиболее мучительных проявлений его бо­лезни.

3.8.4.2. Дренаж грудного лимфатического протока

Предпосылкой к проведению дренажа грудного лимфатическо­го протока (ДГП) у больных РА послужили представления о значении клеточных иммунных реакций в патогенезе данного за­болевания. Метод заключается в хирургическом выделении .груд­ного лимфатического протока и введении в него атравматического катетера, через который в течение длительного времени происхо­дит отток лимфы в соединенный с катетером стерильный сосуд. Полученную лимфу центрифугируют в стерильных условиях, после чего осажденные клетки удаляют, а плазму вводят больному внутривенно. В течение суток удаляется около 10 млрд лимфоцитов. Первое описание ДГП относится к 1964 г., наиболее полное контролируемое изучение метода принадлежит Н. Paulus и соавт. (1977, 1978). Эти исследователи проводили ДГП у 9 тяжелоболь­ных РА достаточно длительно (от 19 до 105 дней) и получили значительное клиническое и гистологическое улучшение по срав­нению с адекватной контрольной группой. Явные клинические признаки улучшения отмечались через 2—3 нед лечения, а в на­шем собственном наблюдении — через неделю. Однако после за­вершения ДГП сравнительно быстро наступал рецидив болезни (через 2—12 нед). Существенно, что при внутривенной реинфузии больным их собственных живых лимфоцитов или введении этих лимфоцитов в сустав наступает явное обострение. Клеточные и некоторые гуморальные иммунные реакции после проведения ДГП подавляются, но воспалительный ответ на химические и механиче­ские раздражители не изменяется. J. Vaughan и соавт. (1984) под­твердили высокий лечебный эффект ДГП у 5 больных, не подда­вавшихся базисной терапии. У 2 больных улучшение длилось до 9 мес.

Несмотря на свою очевидную эффективность, ДГП не может считаться перспективным методом лечения ввиду его технической сложности, неудобств для больного и сравнительной кратковре­менности улучшения после прекращения дренирования. В то же время велико научное значение этого метода, впервые прямо по­казавшего патогенное значение лимфоцитов для развития РА. После введения в практику лимфоцитафереза (см. ниже) прове­дение ДГП не" может считаться целесообразным.


3.8.4.3. Аферез

Под аферезом в соответствии с буквальным значением тер­мина понимается удаление Какого-либо компонента циркулирую­щей крови. По существу рассмотренный выше дренаж грудного лимфатического протока также может рассматриваться как сво­еобразный вариант афереза. Создание усовершенствованных се­параторов сделало в настоящее время возможным удаление из кровотока как определенных количеств плазмы, так и избиратель­ноклеточных элементов. При РА, не поддающемся классическому современному лечению, внимание исследователей привлекают по­тенциальные терапевтические возможности удаления циркулирую­щих иммунных комплексов (посредством плазмафереза) и лимфо­цитов (лимфоцитафврез), поскольку и тем, и другим принадлежит важная роль в развитии болезни.

Плазмаферез при РА осуществляется по разным схемам, но чаще проводится 2 раза в неделю в течение 3 нед. За одну про­цедуру обычно удаляется 40 мл плазмы/кг массы тела, но не бо­лее 3 л. Этот объем восполняется внутривенным введением альбу­мина и изотонического раствора натрия хлорида. Первые сооб­щения о результатах плазмафереза были весьма оптимистически­ми, но и в них обращалось внимание на кратковременность достигнутого улучшения. Однако в контролируемых исследованиях, в том числе двойных слепых [Wallace D. et al., 1982; Dwosh J. et al., 1983], плазмаферез оказался неэффективным. Кроме того, степень клинического улучшения не обнаружила параллелизма со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов. Нельзя не учитывать также, что при плазмаферезе организм теряет боль­шой комплекс веществ (гормоны, факторы свертывания, электро­литы, естественные регуляторы воспаления и болевого восприятия и др.), в связи с чем результат оказывается трудно предсказуе­мым. В то же время плазмаферез определенно показан больным РА с высоким содержанием криоглобулинов и особенно с синдро­мом повышенной вязкости крови. Те же соображения относятся и к гемосорбции — популярному у нас методу экстракорпоральной терапии, при котором кровь пропускается через колонки с адсор­бентами, после чего возвращается в кровоток. Неспецифичность «очищения» крови от патогенных факторов при этом представля­ется еще большей, чем при плазмаферезе.

Лимфоцитаферез в контролируемом рандомизированном иссле­довании J. Karsh и соавт. (1981) дал умеренный положительный эффект. Больные получили от 13 до 16 процедур в течение 5 нед (по 2—3 в неделю). У каждого больного за это время было удалено в среднем 137 млрд лимфоцитов, а в периферической крови их количество снизилось в среднем с 2100 до 900 в 1 мм3. По сравнению с контрольной группой, где применялись «плацебопроцедуры», достоверно уменьшилось количество воспаленных суставов, но существенно не изменились боль, утренняя скованность, сила кисти и количество болезненных суставов. Своеобразно, что в открытом исследовании этих же авторов (1979) результаты оцени­вались более оптимистически.

Лечебный эффект дренирования грудного лимфатического про­тока превосходит эффект лимфоцитафереза, хотя при обоих ме­тодах из организма удаляются лимфоциты. По-видимому, это связано не только с тем, что при дренировании протока обычно удаляется большее число клеток в течение более длительного вре­мени, но и с тем, что это удаление происходит постоянно. Тем самым устраняется возможность для периодического нарастания количества лимфоцитов (что по принципу «рикошета» происходит после каждой процедуры лимфоцитафереза) с перспективой про­явления их патогенного влияния.

Одновременное удаление из крови плазмы и лимфоцитов с теоретических позиций кажется особенно оправданным, поскольку при этом можно ожидать сочетанного устранения гуморальных и клеточных повреждающих факторов. Реальные результаты, од­нако, оказались противоречивыми. Существуют 2 двойных слепых исследования лимфоплазмафереза. В одном из них D. Wallace и соавт. (1982) отметили улучшение после 9 процедур. В то же время W. Verdickt и соавт. (1983) на большем контингенте не обнаружили достоверного клинического эффекта по сравнению с контрольной группой. Среди больных, получавших лимфоплазма ферез, заметно уменьшались показатели СОЭ, С-реактивного бел­ка и IgG, но уже через 5 нед после окончания цикла терапии они повысились до исходного уровня.

Таким образом, объективная оценка методов афереза (осо­бенно плазмафереза) побуждает отнестись к ним с известным скепсисом. Энтузиазм их первоначального использования сменил­ся определенным разочарованием. До последнего времени под­черкиваются положительные результаты и остаются в тени не­редкие случаи слабого или очень кратковременного лечебного эф­фекта, отсутствия улучшения и даже клинического ухудшения. К этому следует добавить очень высокую стоимость процедур и сложность их проведения. Необходимо учитывать также воз­можность побочных эффектов (анемия, геморрагический диатез, тромбозы, задержка жидкости с гиперволемией, колебания уровня электролитов в крови, снижение уровня АД), хотя они и наблю­даются редко. В терапии больных РА эти методы вряд ли займут значительное место, хотя и сохранят несомненное значение по специальным показаниям (типа синдрома повышенной вязкости крови).


3.8.4.4. Общее облучение лимфоидной ткани

Этот метод может рассматриваться как «последнее прибежи­ще» в терапии особо тяжелого РА, не поддающегося остальным лечебным воздействиям. Первые наблюдения были опубликованы сравнительно недавно [Kotzin В. et al., 1981; Trentham D. et al., 1981 ]. Облучались основные группы лимфатических узлов (шей­ные, подмышечные, медиастинальные, корней легких, поддиафрагмальные, включая парааортальные, подвздошные, паховобедренные), вилочковая железа и селезенка. Первые из указанных авторов назначали суммарную дозу 2000 рад за 5—б нед без дли­тельных перерывов (больные облучались 4—5 дней в каждую неделю); вторые—3000 рад в течение 13—15 нед, включая двухнедельные перерывы. Достоверное улучшение через 6 мес было достигнуто у 80% больных, причем у большинства оно дли­лось около года. Среди работ, подтвердивших впоследствии эти ре­зультаты, особенно важно выделить два рандомизированных двой­ных слепых исследования. В одном из них S. Strober и соавт. (1985) сопоставили у 26 больных результаты общего облучения лимфоид­ной системы в дозах 2000 и 200 рад. Лечебный эффект большей дозы оказался достоверно выше и сопровождался заметным улуч­шением клинических и иммунологических показателей. J. Hanly и соавт. (1986) в аналогичном исследовании сравнили эффектив­ность доз 2000 и 750 рад у 20 больных. Достоверное улучшение было отмечено в обеих группах, причем через б мес существенное уменьшение припухлости суставов произошло только в группе, получившей 750 рад. Эти результаты позволяют надеяться, что в особо тяжелых случаях РА вынужденное применение облучения лимфоидной ткани может проводиться в меньших дозах по срав­нению с используемыми ранее.

В результате облучения изменяются в основном клеточные иммунологические показатели: развивается длительная лимфопения, причем особенно уменьшается количество Т-хелперов; сни­жается также пролиферативная реакция лимфоцитов в ответ на воздействие митогенов. В то же время заметных изменений в гуморальных иммунологических показателях (содержание РФ, иммунных комплексов, ядерных антител, иммуноглобулинов) не отмечалось.

Побочные эффекты общего облучения лимфоидной ткани встречаются часто и могут быть тяжелыми. Слабость и утомляе­мость, нередко сочетающиеся с желудочно-кишечными расстрой­ствами, возникают почти у каждого. Весьма часты также анорексия, ксеростомия с потерей зубов и облысение. Среди прочих тя­желых осложнений необходимо отметить значительное похудание, признаки угнетения костного мозга (прежде всего лейкопению) и особенно инфекции (как бактериальные, так и вирусные типа опоясывающего лишая). Существует мнение об отрицательном влиянии облучения на коронарную патологию. Описаны сравни­тельно частые летальные осложнения. К ним относятся сепсис (в 3 случаях), инфаркт миокарда, острая сердечнолегочная не­достаточность.

Побочное действие облучения лимфоидной системы у боль­ных РА наблюдается заметно чаще, чем при лимфогранулематозе.



Таким образом, несмотря на лечебный эффект этого метода терапии, он вряд ли может рассчитывать на широкое внедрение в ревматологию, поскольку сопровождается значительной частотой осложнений и высокой смертностью. Весьма возможно, что мень­шие дозы облучения приведут к лучшей переносимости. Однако при этом может возрасти риск поздних онкогематологических осложнений, поскольку малые дозы, не уничтожая стволовые клетки, могут вызвать в них соответствующие мутации. Как и дре­наж грудного лимфатического протока, облучение лимфоидной ткани способствовало лучшим представлениям о патогенезе РА, в частности об особенно важной роли клеточных (именно Т-клеточных) иммунных реакций в развитии болезни.
3.8.4.5. Комбинированная базисная терапия

Одним из своеобразных подходов к лечению резистентных форм РА является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов [Сигидин Я. А., Жуков­ская Г. Н., 1990]. Этот принцип терапии, до настоящего времени целенаправленно не разрабатывавшийся, представляется нам оправданным с точки зрения современных представлений о меха­низме действия антиревматоидных базисных средств. Накоплен­ный за последние годы материал позволяет считать, что наиболее вероятным общим компонентом в механизме лечебного влияния этих средств является иммунодепрессия. Однако характер и мас­штабы иммунодепрессивного эффекта, как и конкретные пути его достижения, у разных препаратов совершенно различны. Антиметаболиты и алкилирующие средства вызывают иммунодепрессию в связи с универсальным цитостатическим действием, распростра­няющимся и на клетки иммунокомпонентной системы. Препараты золота и хинолиновые производные тормозят взаимодействие Т-лимфоцитов и макрофагов за счет избирательного подавления функции последних. При этом воздействие золота более выражено. D-пеницилламин угнетает указанное взаимодействие, ингибируя функцию Т-хелперов. Левамизол тормозит патологическую эффекторную функцию иммунокомпетентных клеток благодаря активированию нормальных киллеров и макрофагов, т. е. осуществляет «иммунодепрессию посредством иммуностимуляции». Поскольку точки приложения различных базисных средств оказываются, та­ким образом, различными, то становится очевидной целесообраз­ность последовательной замены различных препаратов этой груп­пы в случае их недостаточной эффективности. Отсутствие замет­ного улучшения при назначении одного из таких препаратов по­зволяет предположить, что те звенья иммунных реакций, на кото­рые влияет данное лекарство, не играют ведущей роли в развитии болезни у конкретного больного. Принципиальные различия в механизмах действия базисных средств опровергают, в частности, мнение некоторых авторов, считающих, что в случае отсутствия лечебного действия D-пеницилламина его замена препаратами зо­лота также не приведет к улучшению, и наоборот. В то же время все сказанное не опровергает огромный клинический материал, свидетельствующий, что среди базисных препаратов наиболее вы­сокий терапевтический результат достигается при назначении со­единений золота и цитостатических иммунодепрессантов. По-видимому, их механизм действия оказывается адекватным тем осо­бенностям иммунопатологии, которые встречаются при РА с наи­большей закономерностью и имеют относительно большее значе­ние в развитии болезни.

В прошлом предпринимались отдельные попытки одновремен­ного применения препаратов золота и хинолиновых производных, но они получили отрицательную оценку в связи с незначительным нарастанием лечебного эффекта и опасением суммирования воз­можных осложнений. В 80е годы вновь появились единичные работы, посвященные изучению эффективности комбинированной базисной терапии. Каждая из них заслуживает серьезного внима­ния.

Т. Bunch и соавт. (1984) провели у 56 больных быстро про­грессирующим РА двухлетнее двойное слепое клиническое изуче­ние D-пеницилламина в средней суточной дозе 7 мг/кг и плаквенила (2,2 мг/кг) при их раздельном и комбинированном назначе­нии. Через б мес непрерывной терапии значительное улучшение среди лечившихся D-пеницилламином было достигнуто у 43% больных, плаквенилом — у 17%, их комбинацией — у 29%. Таким образом, комбинация D-пеницилламина и плаквенила оказа­лась явно нецелесообразной. Аналогичное заключение может быть сделано по итогам работы Т. Gibson и соавт. (1986), сопоставив­ших результаты назначения D-пеницилламина, хлорохина и их сочетанного применения. Через 12 мес лечения количество улуч­шившихся показателен было приблизительно одинаковым во всех 3 группах. Кроме того, частота побочных эффектов при комбини­рованной терапии была максимальной. При сравнении клинической эффективности сульфасалазина (2 г/сут) и сочетания этого пре­парата с D-пеницилламином (500 мг/сут) оказалось, что комби­нация данных базисных средств, хотя и привела к несколько более высокому терапевтическому результату, чаще вызывала побочные эффекты [Taggart A. et al., 1987].

Более определенные указания на преимущества сочетанной базисной терапии РА получены в работах авторов, использовавших комбинации иммунодепрессивных препаратов. Так, D. McCarty и G. Carrera (1982) в открытом исследовании изучали эффектив­ность и переносимость комбинированной терапии малыми дозами разных иммунодепрессантов у 17 больных с тяжелым прогресси­рующим РА в течение 27 мес. Средние суточные дозы циклофосфамида, азатиоприна и плаквенила составили соответственно 38,5, 55 и 221 мг. На фоне комбинированной терапии отмечалось до­стижение клинической ремиссии у 7 больных, у 5 из которых на­блюдалась полная (клинико-лабораторная) ремиссия. Доза преднизолона была заметно уменьшена у 9 из 10 больных. Особенно важно, что у 9 больных произошла рекортикация костных эрозий. Побочные эффекты были мало выраженными и не требовали от­мены лечения, за исключением 4 больных, которые длительное время принимали кортикостероиды. На основании своих материа­лов авторы полагают, что комбинированная терапия малыми до­зами цитостатических препаратов, каждый из которых эффек­тивен при раздельном назначении только в больших дозах, может дать заметный суммарный эффект без нарастания побоч­ных реакций. В то же время они пришли к выводу, что данную схему вследствие плохой переносимости не следует рекомендо­вать больным, длительно получающим гормональную терапию. В рандомизированном исследовании N. Tiliakos (1986) сочетанная терапия плаквенилом (400 мг/сут) и низкими дозами цитостати­ческих препаратов (циклофосфамид 25 мг/сут и метотрексат 5 мг/нед) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином, оказалась наиболее эффективной и хорошо переносимой. Сравнение проводилось между тремя груп­пами. Первая группа (12 больных) получала указанную комбина­цию препаратов, вторая группа (9 больных) — метотрексат (10—15 мг/нед) и третья (9 больных) —неиммунодепрессивные базисные препараты. Через 16—25 мес в первой группе отмеча­лось улучшение клинических и лабораторных показателей у 50—90%, у 7 больных произошла рентгенологическая рекорти­кация эрозий. Во второй группе показатели улучшились у 30—40%, а в третьей группе состояние больных осталось без изме­нений. Кроме того, заметное улучшение при комбинированной терапии наступало значительно быстрее, чем в других группах.

Общей чертой всех рассмотренных выше работ является эмпи­рический принцип сочетания различных базисных препаратов. Авторы исходили из предпосылки об «арифметическом» сумми­ровании свойств лекарственных средств, что в ряде случаев не подтвердилось. Кроме того, даже при положительных результатах терапии происходило суммирование также побочных реакций. На основании приведенных выше представлений о гетерогенном влия­нии базисных средств на иммунный процесс мы полагали, что базисная терапия может быть существенно усовершенствована за счет целенаправленного назначения препаратов с принципиально различным, но «комплементарным» механизмом действия, по­скольку при этом влияние на патологический процесс оказывается более разносторонним. В подобных случаях можно ожидать, что больные, резистентные к каждому препарату в отдельности, ока­жутся чувствительными к их комбинации. Теоретически обосно­ванным нам представляется, в частности, сочетание препаратов золота и метотрексата. Будучи одними из самых эффективных базисных средств, они в то же время обладают качественно раз­ным механизмом лечебного действия. Метотрексат представляет собой фазоспецифичный иммунодепрессант, тормозящий клеточ­ные и гуморальные иммунные реакции за счет угнетающего влия­ния на развитие лимфоцитов в фазу синтеза. Препараты золота имеют иную направленность действия, тормозя главным образом функцию макрофагов. Поскольку макрофаги играют ключевую роль как в иммунных реакциях, так и в хроническом воспалении, золото способно оказывать одновременное тормозящее влияние на эти оба патологических процесса. Таким образом, сочетанное назначение препаратов золота и метотрексата может привести к качественному синергизму обоих препаратов за счет влияния на различные линии иммунокомпетентных клеток (макрофагальные, лимфоидные), на их взаимодействие и на собственно воспалитель­ный процесс, т. е. на основные патогенетические этапы РА.

Для проверки изложенных теоретических представлений мы провели рандомизированное исследование комбинации ауранофина (6 мг в день) и метотрексата (5 мг в неделю) в сопоставлении с монотерапией ауранофином в той же дозе и метотрексатом (7,5 мг в неделю). Результаты подтвердили преимущество комби­нированного назначения препарата золота и метотрексата по срав­нению с отдельным назначением каждого из этих лекарственных средств как по лечебному эффекту, так и по переносимости. По­следнее обстоятельство требует специального рассмотрения, по­скольку опасения суммирования побочных эффектов всегда были основным возражением против комбинации базисных препаратов. Мы полагаем, что в условиях приведенных выше наблюдений мягкое иммунодепрессивное действие метотрексата могло быть основной причиной уменьшения частоты аллергических осложнений ауротерапии. Полученные результаты служат серьезным ос­нованием для отказа от сложившейся традиции назначать боль­ным РА при любых обстоятельствах только один базисный препа­рат. Комбинированная базисная терапия может послужить одной из предпосылок дальнейшего улучшения результатов антиревматоидной терапии больных с наиболее резистентными формами болезни.




Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   40   41   42   43   44   45   46   47   ...   130


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница