Воспаление и иммунные нарушения основные патологические процессы при диффузных болезнях соединительной ткани 2


Этиология, патогенез, классификация



страница51/130
Дата13.04.2019
Размер3.47 Mb.
ТипГлава
1   ...   47   48   49   50   51   52   53   54   ...   130

4.1. Этиология, патогенез, классификация


Этиология СКВ остается неясной, так как конкретный этиоло­гический фактор, вызывающий болезнь, не установлен. Имеется ряд косвенных подтверждений пусковой роли РНК-содержащих и так называемых медленных вирусов (ретровирусов) в развитии патологического процесса. Установлено, например, что ведущая роль в развитии СКВ у мышей и собак принадлежит вирусам. Косвенным доказательством роли хронической вирусной инфекции при СКВ является образование множества антител к ДНК и РНК-содержащим вирусам, присутствие парамиксовирусньгх цитоплазматических включений, обнаруженных с помощью электрон­ной микроскопии, так называемых тубулоретикулярных структур в сосудах эндотелия и внутри лимфоцитов, выявление включений типа С-онкорнавируса в биоптате почек и кожи. Дополнительным доказательством возможного вирусного воздействия служит нали­чие лимфоцитотоксических антител у некоторых родственников, членов семьи больных СКВ, обслуживающего медицинского пер­сонала. Однако попытки выделить вирус из тканей, включая пла­центу рожениц, больных СКВ, не увенчались успехом, несмотря на применение методов гибридизации, кокультивации и др. В по­следние годы вновь поставлен вопрос о роли вируса при СКВ в связи с обнаружением сходства иммунных нарушений при СКВ и СПИД. Объединяют обе болезни такие признаки, как лимфоцитопения, снижение количества Т-хелперов и цитотоксичности, на­рушение функции моноцитов и активация В-лимфоцитарного син­теза, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, 2-микроглобулина, кислотолабильного интерферона, антител к фосфолипидам и др. [Насонов Е. Л. и др., 1987]. Вместе с тем в возникновении СКВ имеют значение генетические, эндокринные факторы, а также факторы окружающей среды.

Влияние генетического фактора на развитие СКВ подтвержда­ется эпидемиологическими исследованиями. Показано не только увеличение частоты СКВ в семьях больных с этим заболеванием, но и повышение частоты других болезней соединительной ткани, а также различных иммунных нарушений у родственников [Бене­воленская Л. И. и др., 1985]. Более того, такие изменения, как гипергаммаглобулинемия, выявление антинуклеарных и лимфоцитотоксических антител, ложноположительные тесты на сифилис встречаются обычно у клинически асимптомных лиц первой сте­пени родства. Значение генетического фактора проявляется в большей частоте развития СКВ у монозиготных близнецов (69%) по сравнению с дизиготными (3%) [Block S. et al., 1976]. В генетических исследованиях особенно существенны два момента: 1) повышенный риск развития СКВ у имею­щих ложноположительную реакцию Вассермана; 2) частое раз­витие СКВ при наследственном дефиците комплемента, осо­бенно его компонентов С1, С2, С4. Что касается исследования HLA-антигенов, то к настоящему времени достоверно показано, что при СКВ чаще, чем в популяции, встречаются HLA-B8, DR2, DR3, а также селективные В-клеточные аллоантигены [Klippel J., Decker J., 1987]. Наличие DR3, как правило, ассоциируется с анти-Ro (SSA) антителами, а DR2 — с дефицитом компонентов комплемента С2 и С4. Достоверное возрастание частоты DR2 и DR3 при СКВ позволяет предполагать, что по крайней мере один из генов, обусловливающий риск возникновения СКВ, фиксирован на 6-й хромосоме, где располагается главный комплекс гистосовместимости. Важно отметить, что связь HLA-антигенов и риска возникновения СКВ варьирует в зависимости от групп больных СКВ, проживающих в различных регионах. Так, в двух континен­тальных Европейских клиниках положительная связь СКВ обна­ружена с DR3 и не выявлена с DR2, тогда как в Великобритании выше частота DR2, а не DR3. Такие различия, возможно, объяс­няются значительным изменением популяционных связей, харак­теризующих разные кавказские этнические подгруппы. Например, доминирующий кавказский гаплотип HLA A3B7DR2 изначально является нордическо-северорусским, тогда как индивидуумы с HLA A1B8DR3 исходно являются североиндоевропейскими. Среди японцев, например, четкой связи люпусриска с какой-либо из laDR аллелей не выявлено. Таким образом, согласно послед­ним исследованиям, риск заболевания СКВ обусловливается по крайней мере четырьмя независимыми сегрегирующими генами, часть из которых непосредственно связана с определенными им­мунными функциями. Генетическая гетерогенность, возможно, обусловливает и клинический полиморфизм СКВ.

Значение гормонального фактора в развитии СКВ привлекает внимание уже с самого начала изучения этого заболевания хотя бы потому, что женщины заболевают значительно чаще, чем муж­чины. Известно отрицательное влияние эстрогенов на течение СКВ, что проявляется значительным ухудшением состояния боль­ных в период беременности и непосредственно после родов. У жен­щин с СКВ повышена эстрогенная активность, а у мужчин обна­ружено снижение содержания тестостерона и относительное по­вышение уровня эстрадиола [Фоломеев М. Ю., 1986]. Возрастание частоты развития СКВ у больных с синдромом Клайнфелтера (наследственный гипогонадизм) подтверждает положение о протективной роли андрогенов в отношении СКВ [Klippel J., Decker J., 1987]. Изучение спонтанной волчанки у новозеландских мышей показало более раннее начало и тяжелое течение нефрита у муж­ских особей. Развитие нефрита у них ассоциировалось с пере­ключением синтеза IgM-антител к ДНК на синтез нефритогенных IgG-антиДНК-антител. Причем синтез IgG-антител у женских осо­бей задерживался введением андрогенов, а мужских — усиливался при их кастрации [Roubinian J. et al., 1977]. A. Steinberg и соавт. (1978) наблюдали значительное улучшение течения нефрита у мы­шей при лечении антагонистами эстрогена. Показано, что эстрогены подавляют ответ лимфоцитов на фитогемагглютинин и конконавалин A in vitro. Эстрадиол усиливает В-клеточную диффе­ренциацию при митогенной стимуляции лимфоцитов, тогда как тестостерон не обладает таким свойством. Известно, что эстрогены подавляют функциональную активность Т-супрессоров у че­ловека и мышей, а также редуцируют естественную киллерную активность лимфоцитов. О связи половых гормонов с иммунокомпетентными органами свидетельствует факт атрофии вилочковой железы у животных при применении гонадотропных гормонов и индуцирование ее гиперплазии при орхиэктомии.

Из факторов окружающей среды, способствующих возникно­вению СКВ, следует особо отметить ультрафиолетовое облучение, воздействие бактериальной и уже упомянутой вирусной инфекции, различных лекарственных препаратов. Полагают, что эти факторы оказывают влияние через различные звенья иммунной системы. Например, в эксперименте показано значительное изменение антигенности ДНК под воздействием ультрафиолетового облучения, когда начинают возникать антитела к ДНК. Подобное действие оказывают и бактериальные липополисахариды (потенциальные поликлональные активаторы В-клеток), вызывая образование цир­кулирующих иммунных комплексов и антител к одно и двуспи­ральной ДНК [Klippel J., Decker J., 1987].

Таким образом, несмотря на активное изучение СКВ в течение последних десятилетий, не выявлено определенного агента, вызы­вающего это заболевание, и основной концепцией остается поли­этиологическая, когда любой из факторов начинает действовать под влиянием неблагоприятных условий.

Патогенез. Многочисленными исследованиями установлено, что СКВ — это в основном иммунокомплексное заболевание, для которого характерна неконтролируемая продукция антител, обра­зующих иммунные комплексы, обусловливающие различные при­знаки болезни, особенно поражение почек и ЦНС. Что касается развития патологических процессов, то пересмотр патогенеза СКВ в последние годы показал немногочисленность постоянных дефек­тов иммунного ответа и отсутствие их универсальности [Balow J. et al, 1987].

Совершенно очевидно, что в основе патологического процесса лежит дисфункция как Т, так и В-лимфоцитов, нарушение про­цессов их взаимодействия. Многочисленными исследованиями под­тверждено значительное снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов при СКВ, что очевидно по реакциям на различные митогены, а также кожным пробам. Роль различных аутоантител в этом де­фекте требует дальнейшего уточнения, однако полагают, что лимфоцитотоксические антитела могут принимать участие в истоще­нии определенных подгрупп лимфоцитов, например селективно удалять субпопуляцию Т-супрессоров [Dehoratius R. J., 1982; Morimoto С., 1987].

При более глубоком изучении функции лимфоцитов выявлено снижение естественной киллерной активности (ЕКА) лимфоцитов при СКВ в среднем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами [Александрова Е. Н. и др., 1984]. Изменение количества и функ­ции Т и В-клеток взаимосвязано. J. Kallenberg и соавт. (1982) показали, что обострению СКВ всегда сопутствует большое коли­чество активированных поликлональных В-лимфоцитов. Циркуля­ция множества антител и аутоантител обусловлена, как полагают в последнее время, именно гиперактивностью В-клеток, продуци­рующих эти антитела. Установлено, что у больных СКВ в крови и костном мозге возрастает число клеток, секретирующих различ­ные иммуноглобулины, причем при активной СКВ в 10 раз больше клеток, спонтанно секретирующих IgG и IgA, чем у здоровых лиц и больных в неактивную фазу болезни. Исследования Института ревматологии АМН СССР [Буланова Т. Д. и др., 1982] подтвер­дили корреляцию выраженности нарушений в числе и функции Т и В-клеток с клинически высокой активностью болезни и серо­логическими изменениями. Так, при наличии нефрита и других тяжелых висцеритов выявлены более глубокая Т-лимфопения, уменьшение числа В-лимфоцитов с рецептором СЗЬ и увеличение с рецептором C3d, что совпадало с повышением уровня иммунобластов и повышенной бласттрансформацией в ответ на стимуля­цию ДНК. При этом в сыворотке крови отмечены высокие титры антинуклеарного фактора и антител к ДНК, криопротеины, гипокомплементемия,

Таким образом, неконтролируемая продукция антител происхо­дит как из-за спонтанной гиперреактивности В-клеток, так и вследствие гиперфункции Т-хелперов на фоне дисфункции Т-супрессоров.

Среди множества антител при СКВ основная роль принадлежит антителам к ДНК, образующим с антигенами циркулирующие им­мунные комплексы, которые повреждают органы и ткани. Именно ДНК-содержащие иммунные комплексы выявляют в элюатах из гломерул при активном люпус-нефрите [Izui S. et al., 1979]. Более того, показано, что только особые, высокоавидные антитела игра­ют роль в образовании нефритогенных иммунных комплексов [Koffler D. et al., 1985; Cebecauer L., 1987]. Реже при СКВ обна­руживают иммунные комплексы, содержащие антитела к РНК, Roантигену, однако патогенность этих иммунных комплексов недоказана. Иногда иммунные комплексы содержат РФ, сконцент­рированный в криопротеинах, антирибосомальные и/или антилимфоцитарные антитела. В эксперименте у мышей со спонтанным люпус-нефритом выделены особые иммунные комплексы, содержа­щие гликопротеин (ГП)70 и антитела к нему [Balow J. et al., 1987]. Сывороточный ГП70 подобен по структуре протеину обо­лочки ретровируса, синтезируется клетками печени и является острофазовым реактантом.

Циркулирующие иммунные комплексы откладываются в субэндотелиальном слое базальной мембраны сосудов многих органов. Место фиксации депозитов (кожа, почки, хориоидальное сплете­ние, серозные оболочки) определяется такими параметрами ан­тигена или антитела, как размер, заряд, молекулярная конфигу­рация, класс иммуноглобулинов, комплементфиксирующие свой­ства [Иванова М. М. и др., 1991 ]. Так, исследованиями последних лет показано, что только определенные антитела к ДНК способны вызвать нефрит, связываясь с негативно заряженной базальной мембраной гломерул. Более того, число нефритогенных антител настолько ограничено, что позволяет выделить антитела — идиотипы. Отложившиеся в тканях иммунные комплексы вызывают воспалительную реакцию, активируя комплемент, миграцию нейтрофилов, высвобождая кинины, простагландины и. другие по­вреждающие вещества. Причина, объясняющая, почему образую­щиеся в норме иммунные комплексы становятся при СКВ по­вреждающими, не совсем ясна. Вероятно, имеет значение несколь­ко факторов: избыток поступающего антигена и образование клона агрессивных антител на фоне дефекта кооперации Т и В-клеток, появления слишком большого количества циркулирующих иммун­ных комплексов, от которых ретикулоэндотелиальная система не успевает очистить организм, а также генетическая предрасполо­женность.

Многие положения о патогенезе СКВ в целом разъясняются и подтверждаются при исследовании спонтанной модели нефрита у инбредных линий мышей. Мышиная модель нефрита позволяет детальнее изучить различные стороны патогенеза СКВ, в том числе те, которые невозможно изучить у человека. В частности, в экс­перименте изучаются не только периферические лимфоциты, но и лимфоциты из основного лимфоидного органа. Кроме того, у животных можно провести гистоморфологические исследования на любом этапе болезни, а быстрая генерация мышей позволяет обеспечить большое число инбредных животных, необходимое для генетических и иммунологических исследований.

Близость механизма развития СКВ у аутоиммунных животных и у людей ассоциируется некоторыми общими этиологическими факторами.

Таким образом, схематически (схема 4.1) патогенез СКВ мож­но представить как воздействие генетических, гормональных и иммунорегуляторных факторов окружающей среды на продукцию антител В-лимфоцитами. Некоторые антитела могут оказывать прямое повреждающее действие на ткани, тогда как другие дей­ствуют через иммунорегуляцию Т-клеток, образование иммунных комплексов и активацию комплемента с образованием продуктов его распада, повреждающих ткани.



Схема 4.1. Схема патогенеза системной красной волчанки.

Классификация СКВ, используемая в нашей стране, разрабо­тана В. А. Насоновой (1967, 1989). Она основана на определении варианта течения болезни в зависимости от характера ее начала (острое, подострое или хроническое) и степени активности болез­ни в соответствии с выраженностью клинических симптомов и уровня лабораторных показателей (I — минимальная, II — уме­ренная, III—высокая). При остром течении болезни, помимо высокой температуры тела, уже в ближайшие месяцы развивается полисиндромная картина с вовлечением в процесс жизненно важ­ных органов и систем. Подострое течение характеризуется волнообразностью симптомов (лихорадки, артрита, полисерозита, пора­жения кожи), которые на протяжении 1—I,5 лет проходят самостоятельно без лечения, однако в последующем поражаются, как правило, почки и/или ЦНС. При хроническом течении на про­тяжении многих лет заболевание протекает моноолигосимптомно, среди симптомов могут быть артрит, нарушение свертывающей системы крови, нерезко выраженная протеинурия, судорожные подергивания, эпилептиформные припадки.




Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   47   48   49   50   51   52   53   54   ...   130


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница