Аминокислоты глазами химиков, фармацевтов



страница9/10
Дата01.05.2016
Размер4.37 Mb.
ТипПротокол
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10
ГЛАВА 15

ГИСТИДИН


СЫРОВАЯ АННА ОЛЕГОВНА

Заведующая кафедры медицинской и биоорганической химии ХНМУ, д.фарм.н., профессор

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ – аденозинтрифосфат

СТГ – соматотропный гормон

Ig – иммуноглобулин

Незаменимая гетероциклическая аминокислота гистидин – (L-β-имидазолилаланин или L-α-амино-β-(4-амидазол)-пропионовая кислота) (рис. 1), которая была в 1896 году выделена одновременно двумя учёными: Kossel из сернокислых гидролизатов протамина спермы осетра и Hedin – из белковых гидролизатов 1.



Рис 1 Строение гистидина

Гистидин представляет собой прозрачные, бесцветные или белые кристаллы, растворимые в воде, малорастворимые в спирте, нерастворимы в эфире. L-гистидин – аминокислота, которая по мнению Snyderman и соавторов (1961 г.) является незаменимой аминокислотой для детей, а по мнению Kopple, Swendseid (1974 г.) – и для взрослых. Дневная потребность в гистидине составляет 1,5 – 2,0 гр. Отсутствие гистидина замедляет синтез гемоглобина и приводит к развитию анемий в связи с тем, что белковая часть гемоглобина требует достаточно большого количества гистидина 1. Это объясняется тем, что гем связан с глобиновым компонентом через гистидиновые остатки в полипептидных цепях молекулы гемоглобина (рис. 2).

Рис. 2 Строение гемоглобина 2

Гистидин может образовываться при распаде гемоглобина. В организме вызывает значительное увеличение секреции соматотропного гормона (СТГ). Гистидин входит в состав многих белков в виде L-конфигураций. Он принимает активное участие в синтезе карнозина (азотистого экстрактивного вещества мышц), улучшает азотистый баланс, функцию печени, повышает желудочную секрецию и моторику кишечника, иммунитет, нормализует сердечный ритм. Хлороводородная соль гистидина в медицинской практике применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритах, гепатитах, атеросклерозе, сниженном иммунитете 3. Имеются данные о благоприятном влиянии гистидина на липопротеиновый обмен у больных атеросклерозом 4. Гистидин в комбинации с аденозинтрифосфатом (АТФ), калием и магнием входит в комплексный препарат АТФ-ЛОНГ, который применяют как антиаритмическое и антиишемическое средство. Установлена в эксперименте его способность повышать работоспособность животных 3.

В процессе катоболизма гистидин дезамининируется под действием гистидазы (гистидин-амиаклиазы) образуется уроканиновая кислота, которая через ряд реакций превращается в глутамат. Также образуется одноуглеродный фрагмент, соединённый с тетрагидрофолиевой кислотой, который может быть использован в реакциях синтеза. Известно наследственное заболевание гистидинемия, которая возникает в результате отсутствия гистидазы. Для этого заболевания характерно повышенное содержание гистидина в крови и в моче, нарушение умственного развития 1.

Гистидин – протеиногенная кислота, которая при некоторых патологических состояниях путём декарбоксилирования L-гистидина превращается в значительное количество гистамина (рис. 3). Это декарбоксилирование катализируется в тканях млекопитающих ферментом гистидиндекарбоксилазой. В качестве кофактора выступает пиридоксальфосфат.

Рис. 3 Декарбоксилирование гистидина

Между обменом гистидина и гистамина существует тесная связь. Это наиболее выражено у больных с хронической коронарной недостаточностью. При среднетяжелой и тяжелой формах ее развивается гипергистаминемия и повышается экскреция свободного гистамина (Н. Ф. Шустваль, 1975 г.). Одновременно с развитием гипергистаминемии у этих же больных снижается концентрация гистидина в эритроцитах, увеличивается его содержание в сыворотке крови и суточная экскреция, что свидетельствует о нарушении метаболизма гистидина в тканях (тормозится дезаминирование и усиливается декарбоксилирование гистидина под влиянием гистидиндекарбоксилазы с образованием гистамина). Второй углеродный атом имидазольного кольца гистидина появляется в порфирине, пурине, серине (как его 3-й углеродный атом, в метильной группе тимина и т. д.). И. А. Шабунова (1977 г.) исследовала пресинаптическое действие гистидина в связи с проблемой саморегуляции синаптической функции на основе функциональных обратных связей и высказала предположение об участии его в функциональной положительной обратной связи в нервно-мышечном синапсе, которая может играть роль в мобилизации малоактивных синапсов при интенсивной мышечной работе. В. С. Якушев, Р. И. Лифшиц (1976 г.) в эксперименте на животных установили, что введение гистидина, являющегося естественным ингибитором распада перекисей жирных кислот, ограничивает образование малонового диальдегида в тканях при экспериментальном инфаркте миокарда. Результаты анализа метаболических нарушений при инфаркте миокарда (набухание и разрушение митохондрий, угнетение окислительного фосфорилирования и др.) позволили предположить, что в пораженной сердечной мышце может происходить образование перекисей жирных кислот, в том числе продукта их распада − малонового диальдегида. В связи с этим представляет интерес применение при инфаркте такого естественного ингибитора перекисного окисления липидов, как гистидин 1.

Гистамин – биологически активный амин, который был синтезирован в 1907 г., позднее был изолирован из тканей млекопитающих. Гистамин (2-(4-имидазолил)этиламин) присутствует в растительных и животных тканях, является компонентом некоторых ядов и секретов, обладающих раздражающим действием. Образовавшийся гистамин может депонироваться, инактивироваться, выделяться в неизменном виде. Основной путь инактивации гистамина до метилимидазолуксусной кислоты представлен на рисунке 4.


группа 216

Рис. 4 Основной путь инактивации гистамина


Существует и второй путь метаболизма гистамина (рис. 5). Лишь небольшое количество его выделяется в неизменном виде. Развитие опухолей, которые характеризуются увеличение тучных клеток или базофилов, ведёт к повышению секреции гистамина и его метаболитов.
группа 224

Рис. 5 Второй путь метаболизма гистамина

Гистамин в организме обычно находится в неактивном состоянии в виде неактивных лабильных комплексов с белками. При некоторых патологических состояниях: аллергии, ожоги, обморожения, попадание в организм химических веществ (в том числе и лекарственных препаратов) гистамин накапливается в организме в значительных количествах и выделяется в свободном виде. Гистамин присутствует в большом числе тканей, но распределяется достаточно неравномерно: основная часть тканевого гистамина существует в связанном виде в гранулах тучных клеток или базофилов. Связанная форма гистамина биологически не активна, но многие процессы могут стимулировать высвобождение гистамина, следствием которого является воздействие его на окружающие ткани 5. Вне тучных клеток гистамин присутствует в различных тканях (в том числе и в мозгу, где он функционирует как нейромедиатор). В тучных клетках и базофилах человека гранулы содержат гистамин в комплексе с сульфатированными полисахаридами, сульфатом гепарина или хондроитина, и кислый белок. Высвобождение гистамина из связанного состояния может осуществляться: 1. с иммунологическими реакциями: гистамин является медиатором аллергических реакций немедленного типа (тип I). Вещества, выделяющиеся при иммунных реакциях, опосредованных иммуноглобулином (Ig)G или IgM с последующей активацией каскада комплемента, также способствуют высвобождению гистамина из тучных клеток и базофилов. По механизму отрицательной обратной связи через возбуждения Н2-рецепторов гистамин модулирует своё высвобождение и влияет на выброс других медиаторов из сенсибилизированных тучных клеток некоторых тканей. Эндогенный гистамин модулирует разные иммунные и воспалительные реакции6.

Химическое и механическое высвобождение гистамина: некоторые амины могут вытеснять гистамин из комплекса с белками и гепарином в клетках. Этот процесс не нуждается в энергии и не связан ни с повреждением, ни с дегрануляцией тучных клеток. При потере гранул из тучных клеток также происходит высвобождение гистамина в связи с тем, что ионы натрия во внеклеточной жидкости быстро вытесняют амин из комплекса. Химическое и механическое повреждения клетки приводят к дегрануляции и выделению гистамина. Свободный гистамин высокоактивен: вызывает спазм гладкой мускулатуры, расширяет капиляры и увеличивает секрецию желудочного сока 7.

Гистамин расширяет сосуды, снижает кровяное давление, принимает участие в развитии воспалительного процесса, стимулирует секрецию соляной кислоты и пепсина в желудке. Инактивация гистамина происходит путём окислительного дезаминирования под действием диаминооксидазы. Часть гистидина метилируется с образованием неактивного 1-метилгистамина, который выводится с мочой 8.

Наибольшее количество гистамина находится в ЦНС и тканевых базофилах соединительной ткани. Физиологические эффекты гистамина связаны с его действием на гладкие периферические сосуды (дилатация), регуляцией функции жёлчного и мочевого пузырей, стимулирующим влиянием на секрецию соляной кислоты в желудке, сужением бронхов, нейротрансмитерной функцией, участием в иммунологических реакциях. Изменение накопленного гистамина в зонах воспаления и областях взаимодействия антиген – антитело является одним из патологических механизмов развития аллергических и анафилактических реакций. Молекулярные механизмы действия гистамина на чувствительные клетки реализуются через мембранные Н1, Н2 и Н3-рецепторы: Н1-рецепторы сопряжены с функционированием фосфоинозитидного цикла, освобождением цитозольных ионов кальция, активизацией гуанилатциклазы и накоплением циклического гуанидинмонофосфата;

Н2-рецепторы сопряжены с активацией аденилатциказы и накоплением циклического аденозинмонофосфата 9.

В таблице 1 приведена локализация гистаминовых рецепторов и эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых рецепторов (табл. 1) 10.

Таблица 1

Локализация гистаминовых рецепторов и эффекты гистамина



Гистаминовый рецептор

Локализация гистаминовых рецепторов

Эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых рецепторов


1

2

3

Н1

Гладкие мышцы стенок бронхов

Повышение тонуса

Гладкие мышцы стенок кишечника, желудка

Повышение тонуса

Сердце

Угнетение предсердно-желудочковой проводимости

Мочевой пузырь

Сокращение

Желчный пузырь

Сокращение

Гладкие мышцы стенки артерий

Снижение тонуса

Гладкие мышцы стенки вен

Повышение тонуса

Капиляры

Повышение проницаемости

Гипофиз

Стимуляция секреции вазопрессина, кортикотропина, пролактина

Нейроны ЦНС

Седативный эффект, гликогенолиз, тахикардия, артериальная гипертензия, рвотный эффект

продолжение табл. 1



1

2

3

Н2

Париетальные клетки слизистой оболочки желудка

Повышение секреторной активности

Секреторные клетки слюнной железы

Повышение секреторной активности

Поджелудочная железа

Стимуляция секреции панкреатического полипептида

Сердце

Снижение тонуса миокарда

Гладкие мышцы стенки артерий

Снижение тонуса

Миометрий

Угнетение сократительной активности

Тканевые базофильные гранулоциты

Угнетение дегрануляции (регуляция высвобождения гистамина по обратной связи)

Базофильные гранулоциты крови

Снижение хемотаксиса. Угнетение высвобождения лизосомных ферментов

Нейтрофильные гранулоциты

Т-лимфоциты



Снижение цитотоксической активности, уменьшение продукции фактора, который угнетает миграцию макрофагов

Жировая ткань

Повышение высвобождения жирных кислот

Рецепторы симпатических нервов

Угнетение высвобождения катехоламинов

Нейроны ЦНС

Медиация возбуждения ЦНС

Н3

Нейроны ЦНС

Угнетение высвобождения медиаторов в синапсах

В медицинской практике применяются лекарственные препараты, которые являются антогонистами гистаминовых рецепторов.

1. Антогонисты гистаминовых Н1-рецепторов: применяются при аллергических состояниях различного происхождения, при бронхиальной астме. По химическому строению современные блокаторы Н1-рецепторов подразделяют на производные 8:

1. этаноламина – димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид), тавегил (клемастин);

2. этилендиамина – супрастин (хлоропирамин);

3. фенотиазина – дипразин (прометазина гидрохлорид);

4. хинуклидина – фенкарол (квифенадин);

5. тетрагидрокардолина – диазолин (мебгидролина нападисилат);

6. пиперидина – терфенадин (селдан), лоратидин (кларитин).

Химическое строение некоторых блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов приведено на рисунке 6:



(а)

(б)

(в)

Рис. 6 Строение димедрола (а), супрастина (б), дипразина (в)

2. Антогонисты гистаминовых Н2-рецепторов: применяются для уменьшения секреции соляной кислоты при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин), химическое строение которых представлено в таблице 2 6.

Таблица 2

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов

Название лекарственных средств

Химическое строение

Циметидин



Ранитидин



Фамотидин



Низатидин


Примечание

Исторический пример: открытие и внедрение антагонистов

Н2-рецепторов 6

Идея. Блокаторы Н2-рецепторов сегодня являются лекарствами с наибольшим объемом продаж в мире. Их открытие началось с наблюдения, что гистамин является мощным стимулятором секреции желудка и что классические антигистаминные препараты (известные теперь как блокаторы Н1-рецепторов) не подавляют это действие. Для Джеймса Блэка, создавшего к этому времени первый клинически значимый блокатор β-адренорецепторов, это означало, что могут существовать разные подтипы гистаминовых рецепторов, выполняющие различные функции, и что их можно избирательно возбуждать или блокировать с помощью фармакологических средств.
Таблица 3

История создания блокаторов Н2-рецепторов 6



Соединение и характеристики

Структура

Гистамин

Исходное вещество





N-гуанилгистамин

Первое активное производное. Слабый парциальный агонист





Буримамид

Производное тиомочевины с удлинённой цепочкой. Малоактивен у человека





Метиамид

Активен у человека, но токсичен





Циметидин

Тиомочевина заменена на

N – CN-заместитель. Обладает высокой активностью и низкой токсичностью. Родоначальник серии лекарств для лечения кислотно-пептических синдромов



Клиническая значимость. Пептические язвы очень распространены и могут лечится путём подавления желудочной секреции. Клиническая потребность в эффективном угнетении выработки кислоты не удовлетворялась существующими лекарственными средствами или возможностями хирургического лечения язвенной болезни.

Биологическая гипотеза. Блэк предположил, что эффект гистамина можно избирательно блокировать на уровне рецептора, опосредующего его влияние на кислую секрецию. Существовали экспериментальные системы, которые можно было использовать как модели для оценки конечного эффекта гистамина. Предполагали, что некоторые из этих моделей могут быть адекватны язвенной болезни человека.

Химическая гипотеза. Химическая гипотеза была основана на том факте, что существовавшие тогда антигистаминные вещества были не эффективны при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с повышенной кислотностью и не имели структурного сходства с гистамином. Команда исследователей пришла к выводу, что химическая модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективного антогониста для гипотетических гистаминовых рецепторов желудка.

Создание. «Охота» началась в 1964 г., когда Блэк приступил к изучению этой проблемы в лаборатории компании «Smith Kline French» в Англии. После преодоления первоначальных трудностей было синтезировано и исследовано большое число соединений, сходных по структуре с молекулой гистамина. Выявленные на доклиническом этапе эффективные и безопасные соединения были переданы на клинические испытания. Первый селективный Н2-антогонист, буримамид, оказался не достаточно эффективным. Структуру буримамида несколько изменили и получили более активный метиамид. Клинические испытания этого препарата показали хорошую эффективность, но неожиданно высокую токсичность, проявляющуюся в форме гранулоцитопении. Дальнейшие усилия привели к созданию циметидина. Это вещество успешно прошло клинические испытания и было одобрено в 1974 г. Как первый селективный препарат-антогонист Н2-рецепторов. На поиск ушло 12 лет. В 1992 г. объём продаж антогонистов Н2-рецепторов составил 4 миллиарда долларов.

Проект «Smith Kline» выполнялся то при возрастающей, то при убывающей финансовой поддержке. Поскольку статистика открытия и внедрения лекарств показывает, что большинство кандидатов в препараты не доходят до медицинского применения, пессимистический прогноз более оправдан. При создании лекарств совершаются два типа ошибок. Лекарства с недостаточной безопасностью и эффективностью могут неадекватно поддерживаться и получить одобрение. С другой стороны, эффективные и безопасные лекарства могут быть преждевременно отвергнуты. В случае с блокаторами Н2-рецепторов проект держался на энтузиазме нескольких подвижников идеи и в конце концов оказался успешным.


ЛИТЕРАТУРА

1. Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С. Аминокислоты в медицине. – Киев.: Здоров’я, 1982. – 200 с.

2. http://ekf-diagnostic.ru/library/hemo.html.

3. Фармакология спорта / Горчакова Н. А., Гудивок Я. С., Гунина Л. М., и др.; под общ. ред. С. А. Олейника, Л. М. Гуниной, Р. Д. Сейфуллы. – К.: Олимп. л-ра, 2010. – 640 с.: ил., табл. – Библиогр.: С. 631 – 639.

4. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т 2. – 14-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. – 608 с.

5. Патологическая физиология / Под ред. А. Д. Адо, В. В. Новицкого. – Томск: Изд-во Том.ун-та, 1994. 468 с.

6. Бертрам Г. Катцунг Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1 / Пер. с англ. – М. – СПб.: БиномНевский Диалект, 1998. 612 с., ил.

7. Гонский Я. І., Максимчук Т. П. Біохімія людини: Підручник. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. – 736 с.

8. Фармакологія: Підручник / І. С. Чекман, Н. О. Горчакова, В. А. Туманов та ін..; За ред. І. С. Чекмана. – К.:Вища шк., 2001. – 598 с.: іл.

9. Черних В.П.,Зіменковський Б. С., Гриценко І. С. Органічна хімія: Підруч. Для студ. вищ. навч. закл. / За заг. Ред.. В.П. Черних. – 2-ге вид., випр. і доп. – Х: Вид-во НФаУ; Оригінал, 2008. – 752 с.: іл.

10. Губський Ю. І. Біологічна хімія: підручник. – Київ-Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. – 508 с.

ГЛАВА 16


ТРИПТОФАН

СЫРОВАЯ АННА ОЛЕГОВНА

Заведующая кафедры медицинской и биоорганической химии ХНМУ, д.фарм.н., профессор

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ


ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЦНС – центральная нервная система

5-НТ − 5-гидрокситриптамин

Важнейшее производное индола триптофан является незаменимой гетероциклической аминокислотой, которая входит в состав многих белков (наиболее богаты им фибриноген, α-глобулин крови, миозин). Впервые триптофан был выделен Hopkins, Cole из продуктов переваривания казеина панкреатическим соком 1. Триптофан плохо растворим в воде, растворим в этиловом спирте при подогревании, плавится при 289°С. Суточная потребность в триптофане для взрослого человека – 0,25 гр., для детей до 7 лет – около 1,0 гр. При недостатке его в пищевом рационе быстро наступает нарушение азотистого баланса. Существуют данные о том, что при дефиците триптофана у крыс возникает помутнение роговицы, катаракта, анемия, поражение зубов, пеллагра, выпадение шерсти, нарушаются функции половых желёз, органов зрения [1]. 80% аминокислоты циркулирует в крови в связанной с белками форме и представляет собой резерв триптофана, остальные 20% остаются свободными. Обмен триптофана в организме человека и животных протекает в нескольких направлениях [2,3]. Основная часть аминокислоты метаболизируется по кинурениновому пути (рис. 1). Кинурениновый путь − это путь катоболизма триптофана, который ведёт к полному окислению аминокислоты. Синтез кинуренинов происходит преимущественно в печени, почках и головном мозге [3]. Большинство кинуренинов обладает выраженным нейротропным действием [4]; на периферии кинуренины оказывают влияние на сосудистый тонус [5]. Часть триптофана путём декарбоксилирования превращается в токсичный биогенный амин триптамин (рис. 2). Он образуется в печени и почках, а также в головном мозге, где этот метаболит триптофана функционирует совместно с серотонинэргической системой [6]. Часть (1-3 % из принятого с пищей) триптофана вследствие ферментативной реакции превращается в серотонин (рис.3) 3. Серотонин − 5-гидрокситриптамин (5-НТ) − биогенный амин с выраженными сосудосуживающим свойствами. Он был идентифицирован M. Rapport i J. Page в 1949 году [7]. 90% 5-НТ у человека содержится в энтерохромафинных клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), остальной 5-НТ − в центральной нервной системе (ЦНС) и тромбоцитах [8 – 10]. Серотонинергическая нейрональная система представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола и среднего мозга и широкой сетью аксонов, которые проектируются в различные структуры головного и спинного мозга. 5-НТ определяет «болевое» поведение, влияет на ощущение боли. Он удерживает напряжение мускулатуры стенки артериальных сосудов, снижение его уровня в крови вызывает эффект расслабления и чрезмерной пульсации сосудов [11 − 15].

Серотонин в ЦНС является нейромедиатором и нейромодулятором, а на периферии, где он сосредоточен преимущественно в энтерохромофинных клетках ЖКТ, тромбоцитах, тучных клетках кожи, селезёнке, почках, печени, серотонин играет роль нейрогормона [16 – 19]. Часть аминокислоты триптофан в неизменном виде выделяются почками, ещё некоторая часть расщепляется бактериями кишечника до-гидрокси-индолилуксусной кислоты [3].

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования посвящены изучению роли триптофана в деятельности ЦНС. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что нейротропные эффекты триптофана главным образом обусловлены интегративной активностью его метаболитов. Нормальное функционирование головного мозга в физиологических условиях и при развитии патологических процессов зависит в определённой степени от соотношения кинуренинового, триптаминового и серонотонинового путей метаболизма триптофана и, как следствие, накопления или выведения тех или иных нейроактивных метаболитов [20 – 21].

Эндогенный синтез никотиновой кислоты из триптофана происходит преимущественно в печени и кишечнике и играет большую роль в обеспечении организма этим витамином. Известно, что исключение из рациона никотиновой кислоты и особенно композиции её с триптофаном, приводит к угнетению функциональной активности щитовидной железы, а недостаток никотиновой кислоты способствует возникновению пеллагры. Имеются также данные о лечебном действии триптофана при этой патологии [1].




кинурениназа

Рис. 1 Кинурениновый путь метаболизма триптофана



Рис. 2 Триптаминовый путь метаболизма триптофана



Рис. 3 Серотониновый путь метаболизма триптофана

При повышенной активности триптофанпирролазы усиливается образование из триптофана кинуренина, что способствует уменьшению субстрата для синтеза серотонина. Известно, что недостаток серотонина в мозге приводит к психическим заболеваниям: по данным И.П. Лапина [4, 5], особенно при депрессиях, отмечается преобладание кинуренинового пути обмена триптофана. М.Л. Самсонова и Г.Ф. Оксенбург установили, что внутрибрюшное введение триптофана (100-200 мг/кг) способствует повышению уровня серотонина в мозге животных более чем в 3 раза [1]. При эпилепсии, шизофрении, маниакально-депрессивном синдроме имеют место нарушения триптофанового обмена (табл. 1).
Таблица 1

Изменение триптофанового обмена



Эпилепсия

[20]


Содержание серотонина у больных:

↑ во время приступа

↓ в межприступный период

↓ до ноля после приступа

↑ экскреции 3-оксинуренина,

↓ экскреции 5-оксинуренина



В метаболизме триптофана преобладает кинурениновый путь, что является причиной повышенной возбудимости головного мозга и возникновения судорог

Шизофрения

[3]


↓ содержания серотонина в крови и спинномозговой жидкости

Изменение серотонинового и кинуренинового путей метаболизма триптофана – один из патогенных факторов развития шизофрении

Маниакально-депрессивный синдром
[22]

Дефицит серотонина,

↑ концентрации кинуренина в плазме крови



Активация кинуренинового пути метаболизма триптофана

При различных психических заболеваниях с преобладанием признаков возбуждения, травмах головного мозга, болезни Паркинсона так же наблюдается изменение метаболизма триптофана [3, 23].

Эмоциональный стресс способствует уменьшению содержания серотонина и триптофана в сердце, увеличению уровня триптофана и уменьшению уровня серотонина в головном мозге. При эмоциональном стрессе в метаболизме триптофана преобладает кинуренивый путь [24]. Ряд исследований свидетельствуют об изменении при стрессе активности ключевых ферментов метаболизма триптофана: усиливается активность триптофангидроксилазы в коре, среднем мозге и гиппокампе крыс [25].

Триптофан угнетает эмоциональные реакции экспериментальных животных. У крыс он усиливает барбитуровый наркоз, у здоровых людей он повышает общую продолжительность сна. Эффект от лечения остаётся и после отмены препарата [3].

Триптофан является источником нейротрансмиттеров серотонина, триптамина, мелатонина и индоламина. Триптофан, содержащийся в мозге, а также его побочные продукты в виде нейротрансмиттерных систем, отвечают за поддержание гомеостатического баланса организма. С уменьшением запаса триптофана происходит пропорциональное снижение эффективности функций организма. У животных, болеющих диабетом, наблюдается низкий уровень триптофана. Обезвоживание вызывает резкое снижение количества триптофана в мозге. При нормальном содержании триптофана он выполняет ещё одну очень важную функцию – повышает порог болевых ощущений, т.е. способствует более легкому перенесению боли. Триптофан вместе с лизином образует трипептид лизин-триптофан-лизин, который исправляет ошибки, возникающие при удвоении ДНК. Эта характеристика триптофана имеет первостепенное значение для предотвращения образования раковых клеток 26.

Триптофан в дозировке 250 мг вместе с биотином, витаминами В1 и В6 способствует релаксации и хорошему сну, утилизации витаминов группы В, является антидепрессантом, повышает сопротивляемость стрессам. Триптофан, аргинин, тирозин и орнитин могут конкурировать за их утилизацию организмом. Их не рекомендуется принимать вместе со сладостями: сахар вызывает инсулиновую реакцию, блокирующую высвобождение гормона роста. Наиболее эффективен триптофан при приёме перед сном на пустой желудок в дозах 1-2 г. Наиболее мощное высвобождение гормона роста наблюдается при приёме триптофана с витамином В6 и сочетаниях триптофана, аргинина и орнитина. Триптофан не сочетается с фенилаланином, лейцином, изолейцином и валином [27].

За рубежом накоплен большой опыт создания комплексов незаменимых аминокислот в кристаллической форме. Для максимального их усвоения и предупреждения образования балластного жира из неусвоенных частиц неполноценных белков созданы строительные блоки – смесь кристаллических незаменимых кислот в пропорциях: триптофан – 1,0; изолейцин – 2,5; лейцин – 4,0; лизин – 5,0; метионин – 3,0; фенилаланин – 3,5; треонин – 2,5; валин – 3,5 (количество триптофана принято за единицу). Продолжается также создание комплексных спортивных «формул», включающих аминокислоты, витамины, адаптогены и другие вещества 28. Интересным примером являются капсулы «Мориамин форте», содержащие L-лейцина 18,3 мг, L-изолейцина 5,9 мг, L-лизина гидрохлорида 25 мг, L-фенилаланина и L-триптофана по 5 мг, L-треонина 4,2 мг, L-валина 6,7 мг, DL-метионина 18,4 мг, 5-оксиантраниловой кислоты 0,2 мг, витамина A 2000 МЕ, витамина D₂ 200 МЕ, витамина B₁ (нитрата) и пантотената кальция по 5 мг, витамина B₂ 3 мг, никотинамида и витамина C по 20 мг, витамина B₆ 2,5 мг, фолиевой кислоты 0,2 мг, витамина B₁₂ 1 мкг и витамина E 1 мг. Рекомендуют их при слабости и для поддержания нормального самочувствия и физического состояния.

Серотонин широко распространён в природе: находится в растительных и животных тканях, ядах и секретах. Серотонин оказывает множество специфических эффектов. Действие серотонина опосредовано различными рецепторами клеточных мембран. Существует несколько подтипов 5-НТ-рецепторов (табл. 2). С мигренью связаны рецепторы 5-НТ 1, 5-НТ 2, 5-НТ 3. Большинство препаратов, которые применяют при острой мигрени, является 5-НТ1в/5-НТ1д агонистами.

Известно несколько теорий мигрени, одна из них – биохимическая. Эта теория основывается на доказанном факте снижения количества содержания серотонина в крови во время приступа мигренозной головной боли. Впервые гипотезу о возможной взаимосвязи между мигренью и нарушением обмена эндогенного серотонина выразили A.M. Ostfeld i H.G. Wolff в 1955 г. [29]. Позже исследователи наблюдали корреляцию между изменениями содержания серотонина в плазме и приступами мигрени (J.W. Lance et al. 1967, 1982; M. Anthonj et al. 1967. 1969) [8, 30 – 33]. На основании этих данных была сформулирована «серотониновая гипотеза» мигрени (M. Anthonj, 1967, 1969) [31, 32].

В патогенезе мигрени ключевая роль принадлежит серотонину. Считают, что стимуляция 5-НТ1в/д-рецепторов способствует купированию приступа мигрени, а блокада 5-НТ 2-рецепторов предотвращает его развитие.

Таблица 2

Серотониновые рецепторы и сосуды мозга (Martin G. 1994) [28]



Тип рецептора

Локализация

Функция

1

2

3

5НТ

Ядра шва

Ауторецептор

Гипотензия



5НТ

Сосуды мозга

Вазоконстрикция

5НТ

Пресинаптические нейроны, на окончаниях тройничного нерва

Ауторецептор

5НТ1F

ЦНС, периферия

Тригеминальное торможение экстравазации плазмы

5НТ3

Нижние отделы ствола головного мозга

Влияние на тошноту, рвоту

продолжение табл. 2



1

2

3

5НТ

ЦНС, сосудистая и бронхиальная гладкая мускулатура, сосудистый эндотелий, тромбоциты

Констрикция гладкой мускулатуры, активация тромбоцитов, нейроторможения

5НТ

Гладкая мускулатура сосудов, печень, эндотелий

Констрикция сосудов, высвобождение NO

5НТ

Хориоидное сплетение, гиппокамп, стриатум, продолговатый мозг

Продукция цереброспинальной жидкости

5НТ7

ЦНС, симпатические ганглии, сосудистая гладкая мускулатура

Релаксация, инотропный и хронотропный эффекты

Увеличение свободного серотонина в плазме на фазе ауры связывают с распадом тромбоцитов, а очаговая неврологическая симптоматика, характерная для этого этапа приступа мигрени, возникает вследствие сужения церебральных сосудов и снижения мозгового кровотока в определённых отделах мозга. При головной боли наблюдается увеличение экскреции серотонина и его метаболитов, а также снижение его содержания в плазме и ликворе [34]. Это приводит к снижению тонуса церебральных сосудов, их растяжению, периваскулярному отёку, раздражению болевых рецепторов. Показано, что в период между приступами у больных мигренью без ауры наблюдается усиление синтеза серотонина в различных участках мозга по сравнению со здоровыми людьми. «Серотониновая гипотеза» подтверждена в клинике [35, 36].

Существует также так называемая тромбоцитарная теория мигрени, согласно которой мигрень трактуют как болезнь тромбоцитов периферической крови, поскольку практически весь серотонин содержится именно в тромбоцитах. Серотонин, который высвобождается во время приступа из тромбоцитов, вызывает сужение крупных артерий, вен, одновременно он расширяет мелкие сосуды мозга [37].

Тромбоциты крови по многим характеристикам сходны с серотонинергическими нейронами [38]. Существует идентичность морфоцитологических, биохимических и фармакологических свойств серотонинергических нейронов и тромбоцитов [37]. Поэтому тромбоциты могут быть использованы как периферическая модель для изучения морфофункциональной организации 5-НТ-серотонинергических нейронов, синапса и состояния серотонинергической системы при мигрени [38].

Процессы, которые происходят в тромбоцитах при приступах мигрени, характеризуются ферментативными реакциями, осуществляющими трансформацию гранулярного серотонина в растворенный и его экскрецию в плазму крови. Кроме того, морфометрическими исследованиями установлено, что во время приступа мигрени в тромбоцитах уменьшается (или исчезает) содержание гранулярного серотонина. Поэтому ученые предполагают, что в серотонинергических нейронах и их рецепторах при приступах мигрени происходят аналогичные процессы [37, 38]. Подтверждение роли серотонина, как одного из основных факторов патогенеза приступа мигрени, способствовало лучшему пониманию развития заболевания, позволило применять некоторые новые группы лекарственных средств.

Несмотря на доказательства участия серотонинергической системы в патогенезе мигрени, в литературе имеются данные о роли и других нейромедиаторных систем в реализации мигренозного приступа. По данным литературы [39, 40] для купирования приступов мигрени применяют три основные группы препаратов. К одной из них относятся препараты дигидроэрготамина (неселективные агонисты серотонина). Они обладают мощным сосудосуживающим действием благодаря влиянию на серотониновые рецепторы, локализованные в стенках сосудов. Эти средства предотвращают нейрогенное воспаление и поэтому обрывают мигренозную атаку. В медицинской практике применяют антимигренозные препараты спорыньи, механизм действия которых связан α-адреноблокирующим влиянием: эрготамин, дигидроэрготамин, дигидроэрготамина мезилат [41, 42]. Для устранения приступов мигрени широко применяют комбинированные препараты, которые являются комбинацией анальгетика, алкалоида спорыньи с кофеином, кодеином и др. [43, 44].

Относительно новой является группа антимигренозных препаратов − селективные агонисты серотонина (золмитриптан, суматриптан, наратриптан, элетриптан). Они избирательно действуют на серотониновые рецепторы мозговых сосудов, предотвращают выделение субстанции Р из окончаний тройничного нерва и нейрогенному воспалению. Из группы агонистов серотонина наиболее известный суматриптан (имигран) − агонист 5-НТ серотониновых рецепторов. Золмитриптан (Зомиг) − селективный агонист 5-НТ серотониновых рецепторов отличается от суматриптана способностью проникать через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Препараты этих групп используются для купирования среднетяжелых и тяжелых мигренозных атак [45].

В эпифизе (шишковидной железе мозга) серотонин служит субстратом для синтеза эндогенного вещества мелатонина (потенциального лекарственного средства). Мелатонин (рис. 4) – нейрогормон эпифиза, обладающий антирадикальными, антиоксидантными, антигипоксическими, антиапоптическими, мембранопротекторными свойствами 46. Он является главным координатором биологических ритмов, но подобно другим биогенным аминам, он имеет нейротрансмитерные функции, принимает участие в проведении нервного импульса 47. Интересен тот факт, что фармакологические эффекты мелатонина днём снижаются в несколько раз по сравнению с тёмным периодом суток 48, 49. Ограничением при назначении мелатонина является его быстрая инактивация при осветлении 50.



Рис. 4 Мелатонин

В настоящее время большое внимание отводится синтезу структурных аналогов мелатонина. Так, например, разработаны новые лекарственные средства: мелатонинэргический антидепрессант бензиндольной структуры агомелатин (мелитор), представляющий собой аналог мелатонина, и новые фармакологические классы: агонисты и антагонисты мелатониновых рецепторов (лузиндол, производные 4-фенил-2-амидотетралина и 3-аминопирана 46). Высокая эффективность мелатонина и большая широта терапевтического действия обуславливают его широкое применение в фармакотерапии многих заболеваний 50. Доказана даже эффективность мелатонина при лечении онкологических больных 51-53.

Для профилактики и терапии расстройств циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами Земли, проявляющегося повышенной утомляемостью; для лечения при нарушениях сна, включая хроническую бессонницу функционального происхождения, бессонницу у лиц пожилого возраста; для повышения умственной и физической работоспособности, а также устранения стрессовых реакций и депрессивных состояний, имеющих сезонный характер, применяют синтетический аналог мелатонина – вита-мелатонин. Он тормозит секрецию гонадотропина, кортикотропина, тиреотропина, соматотропина в среднем мозге и гипоталамусе, повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты и серотонина, тем самым обуславливает нормализацию циркадных ритмов, биологическую смену сна и бодрствования, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции, повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает проявление стрессовых реакций.

ЛИТЕРАТУРА

1. Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С. Аминокислоты в медицине. – Киев.: Здоров’я, 1982. – 200 с.

2. Mahata Suchi K. Effect of insulin on serotonin, 5-hydroxyindoleacetic acid, norepinephrine, epinephrine and corticosterone content in chick // Nairosci Leff. − 1991/ − Vol. 124, №1 – 2; p. 115 – 118.

3. Рудзит В.К. Триптофан (в норме и патологии). – Л.: Медицина. – 1973. – 166 с.

4. Лапин И.П. Кинурениновый путь обмена триптофана и его роль в функции нервной системы и действие психотропных препаратов // Журнал всесоюзного химического общества им. Менделеева. – 1976. − №2. – т. 21 – с. 151-157.

5. Лапин И.П., Уманская Л.Г. Влияние кинуренина и его метаболитов на сосудистые эффекты серотонина, норадреналина и ацетилхолина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1980. – т. 89, №6. – с. 704-706.

6. Tison Francois, Getfard Michel, Henry Patrik. Tryptamine is found closely to the serotoninergic pathways when using an immunohistochemical method of defection in the rat central nervous system // Biogenic Amines/ − 1990 – Vol. 7, №3. – р. 235 – 248.

7. Rapport M. Serum vasoconstrictor (Serotonin) / M. Rapport, A. Green, J. Page // J. Biol. Chem. – 1949. – № 176. – P. 1243–1251.

8. Lance J. W. Serotonin, the carotid body and cranial vessels in migraine / J. W. Lance, M. Anthony, A. Gonski // Arch. Neurol. – 1967. – №16. – P. 553.

9. Fozard J. R. Serotonin, migraine and platelets / J. R. Fozard // Progeressive Pharmacol. – 1982. – Vol. 414. – P. 135–146.

10. Kimbal R. W. Effect of serotonin in migraine patients / R. W. Kimbal, A. P. Friedman, E. Vallegio // Neurology. – 1960. – № 10. – P. 107.

11. Лиманский Ю. П. Физиология боли / Ю. П. Лиманский. – К. : Здоровья, 1986. – 96 с.

12. Вальдман А. В. Центральные механизмы боли / А. В. Вальдман, Ю. Д. Игнатов. – Л. : Наука, 1976. – С. 189–191.

13. Lance J. W. Fifty years of migraine research / J. W. Lance // Aust. NZJ.Med. – 1988. – Vol. 18, № 311. – P. 317.

14. Иззати–заде К. Ф. Морфометрический анализ гранул серотонина тромбоцитов при мигрени / К. Ф. Иззати–заде // Материалы IX съезда неврологов Пермского края. – Пермь, 2006. – С. 39–40.

15. Иззати–заде К. Ф. Мигрень – болезнь тромбоцитов периферической крови / К. Ф. Иззати–заде, А. А. Шутов // Международный неврологический журнал. – 2007. – № 2. – С. 63–67.

16. Громова Е.А. О гормональной активности серотонина / Е.А. Громова // Материалы І-й Всесоюзной конференции по нейроэндокринологии. – Л., 1974. – с. 46.

17. Попова Л.Д. Особенности обмена триптофана у животных с высокой и низкой аудиогенной судорожной готовностью: автореф. дис… канд.биол.наук / Л.Д. Попова. – Х., 1986. – 29 с.

18. Langer S. Z. Studies on the serotonin transporters in platelets / S.Z. Langer, A.M. Glarin // Experientia. – 1988/ − vol. 44. – p. 127-131.

19. Lesch K.P. Primary structure of the human platelet serotonin uptake site identify with the brain serotonin transporter / K.P. Lesch, B.L. Wolorin, D.L. Murphy // J. Nerochem. – 1993. – Vol. 60. – p. 2319 – 2320.

20. Активность триптофанпирролазы и особенности её регуляции у крыс с высокой аудиогенной возбудимостью // Физиологический журнал. – 1985. т. 31. №6, с. 730-733.

21. Сеогиенко Н.Г., Грищенко В.И., Логинова Г.А. Биогенные моноамины и возбудимость головного мозга. – Киев: Наукова думка. – 1992. – 148 с.

22. Орликов А.Б., Прахье И.Б., Рыжов Н.В. Кинуренин плазмы крови и дексаметазоновый тест у больных с эндогенной тревогой и депрессией / Журнал неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова – 1990. – т. 10. – с.83-88.

23. Fuchc D., Forsman A., Hagberg L. et al. Immune activation and decreased tryptophan in patients with HJV – 1 infiction // J. Interferon Res/ − 1990/ − Vol. 10, №6. – р. 599-603.

24.Кошляк Т.В., Лесных Л.Д. О состоянии нейромедиаторных и адренокортикальной систем организма при стрессе типа «конфликт аффектных возбуждений» / Сб. научных тр.: Биологически активные вещества и регуляция функций мозга. – Харьков, 1990. – с.30-37.

25. Boadle-biber Margaret C.,Corley Karl C, Jraves Larry et al. Increase in the activity of tryptophanhydroxylase from cortex and middlebrain // Brain res/ − 1989. – Vol. 482. №2. – р.306 – 316.

26. Батмангхелидж. Ваше тело просит воды / Батмангхелидж; пер. с англ. Е.А. Бакушева. – 3-е изд. – Мн.: «Попури», 2006. – 208 с.: ил. – (Серия «Здоровье в любом возрасте»).

27. Фармакология спорта / Горчакова Н.А., Гудивок Я.С., Гунина Л.М. [и др.] под общ. ред. С.А. Олейника, Л.М. Гуниной, Р.Д. Сейфуллы. – К.: Олимп. л-ра, 2010. – 640 с.:ил., табл. – библиогр.: с. 631-639.

28. Martin G. R. Vascular receptors for 5–Hidroxitriptamine: Distribution, function, and classification / G. R. Martin // Fharmacol. Ther. – 1994. – № 62. – P. 283.

29. Ostfeld A. M. Studies on haedache: arterenol (norepinephrine) and vascular headache of the migraine type / A. M. Ostfeld, H. G. Wolff // Arch. Neurol. Psychiatry. – 1955. – № 74. – P. 131.

30. Lance J. W. Mechanism and management of headache / J. W. Lance. – London, 1982. – 345 р.

31. Anthony M. Plasma serotonin in migraine and stress / M. Anthony, H. Hinterberger, J. W. Lance // Arch. Neurol. – 1967. – №16. – P. 554.

32. Anthony M. The possible relationship of serotonin to the migraine syndrome / M. Anthony, H. Hinterberger, J. W. Lance // Res. Clin. Stand. Headache – 1969. – Vol. 2. – P. 29.

33. Anthony M. Monoamine oxidase inhibition in the treatment of migraine / M. Anthony, J. W. Lance. // Arch. Neurol. – 1969. – Vol. 21. – Р. 263–268.

34. Sicuteri F. Biochemical investigations in headache / F. Sicuteri, A. Testi, B. Anselmi // Headache. – 1977. – Vol. 17. – P. 129–131.

35. Increased brain serotonin synthesis in migraine / D. C. Chugani, K. Niimura, S. Chaturvedi et al. // Neurology. – 1999 – Vol. 53 – Р. 1473–1479.

36. De Vries P. Pharmacological aspects of experimental headache models in relation to acute antimigraine therapy / P. De Vries, C. M. Villalon, P. R. Saxena // Eur. J. of Pharmacol. – 1999 – Vol. 375 – Р. 61–74.

37. Иззати–заде К. Ф. Морфометрический анализ гранул серотонина тромбоцитов при мигрени / К. Ф. Иззати–заде // Материалы IX съезда неврологов Пермского края. – Пермь, 2006. – С. 39–40.

38. Иззати–заде К. Ф. Мигрень – болезнь тромбоцитов периферической крови / К. Ф. Иззати–заде, А. А. Шутов // Международный неврологический журнал. – 2007. – № 2. – С. 63–67.

39. Турчаны П. Фармакотерапия мигрени / П. Турчаны, М. Турчаны // Словакофарма ревю. – 1995. – № 4. – С. 105–111.

40. Фармакологическое лечение мигрени // Український медичний часопис. – 2004. – №1(39). – С. 13.

41. Moskowitz M. A. Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan and ergot alkaloids in migraine / M. A. Moskowitz // Trends Pharmacol. Sci. – 1992. – Vol. 13. – Р. 307–311.

42. Ergotamine in acute treatment of migraine / P. Tfelt–Hansen, P. R. Saxena, C. Dahlof et al. // Brain. – 2000. – Vol. 123, № 1. – Р. 9–18.

43. Coronary side–effect potential of current and prospective antimigraine drugs / A. Maasen VanDenBrink, M. Reekers, W. A. Bax et al. // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – Р. 25–30.

44. Silberstein S. D. Migraine: preventive treatment / S. D. Silberstein, P. J. Goadsby // Cephalalgia. – 2002. – Vol. 22. – Р. 491–512.

45. Couch J. R. Migraine and depression: effect of amitriptyline prophilaxis / J. R. Couch, R. S. Hassanein // Am. Neurol. Assoc. – 1976. – Vol. 101. – Р. 234–237.

46. Ciosek J. Function of the hypothalamoneurohypophysial system in rats with myocardial intarction is modified by melatonin / J. Ciosek, J. Drobnik // Pharmacol. Rep. – 2012. – Vol. 64(6) – p. – 1442-1454.

47. Melatonin as a modulator of apoptosis in B-lymphoma cell // L. Paternoster, F. Radonga, A. Accorsi [et al.] // Ann N Y Acad Sci. – 2009. – Vol. 1171. – p. 345-349.

48. Ocular disorders and the utility of aminal models in the discovery of melatoninergic drugs with therapeutic potential / A. Crooke, F. Huete-Toral., A.Martiner-Aguila[et al] //Expert Opin Drug Discov. – 2012. – Vol. 7(10). – p. 989-1001.

49. Арушанян Э.Б. Влияние антидепрессантов на содержание катехоламинов в гипоталамусе и надпочечниках крыс / Э.Б. Арушанян, К.С. Эбелькян / Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1995. - №6. – Том 58. – с. 14-16.

50. Пат. № 2409191 Российская федерация, МПК А23С9/00, А 01К29/U9, А 23L1/30, A61K35/20, Способ производства молока и молочных продуктов с высоким содержанием мелатонина, Гпат Тони., заявл. 30.11.2006, опубл. 27.07.2009. патентообладатель Гнат Тони. 26 с., Бюл.№16.

51. Melatonin inhibits the expression of vascular endothelial qrowth factor in pancreatic dancer cells / D. Lu, P.L. Cui, S.W. Jao [et al.] // Chin J Cancer Res. – 2012 – Vol. 24 (4) – p. 310-316.

52. Reiter R.J. Mechanisms of Canser inhibition by melatonin / R.J. Reiter // J. Pineal Res. 2004. – Vol. 37. – p. 213-214.

53. Shernhammer E.S. Urinay melatonin levels and breast cancer risk / Shernhammer E.S., Hankinson S.E. // J. Natl.Cancer Inst. 2005. – Vol. 97. – p. 1084 – 1087.


ГЛАВА 17


НЕКОТОРЫЕ Минорные аминокислоты






ГРАБОВЕЦКАЯ ЕВГЕНИЯ РОМАНОВНА

кандидат биологических наук

доцент кафедры медицинской и биоорганической химии ХНМУ


ШАПОВАЛ ЛЮДМИЛА ГРИГОРЬЕВНА

кандидат технических наук

доцент кафедры медицинской и биоорганической химии ХНМУ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ − аденозинтрифосфат

ДНК − дезоксирибонуклеиновая кислота

РНК − рибонуклеиновая кислота

рРНК − рибосомная РНК

тРНК − транспортная РНК

ЦНС − центральная нервная система

СоА − кофермент А

IL-1β − интерлейкин 1, бета

TNF-α − фактор некроза опухоли-альфа

В настоящее время описано большое количество разнообразных аминокислот. Одни служат универсальными строительными блоками белков, другие могут включаться в состав белков посттрансляционно, многие участвуют в различных биосинтетических процессах в качестве интермедиатов, отдельные аминокислоты обладают самостоятельной физиологической активностью (нейротрансмиттеры, гормоны, токсины [1, 2]. Насчитывается около 900 аминокислот участвующих в природных биосинтетических путях [3, 4], однако только 20 аминокислот входят в состав белков под контролем генетического кода (стандартные аминокислоты). Живые организмы, особенно растения и микроорганизмы, отличаются чрезвычайным разнообразием аминокислот, не встречающихся, либо очень редко встречающихся в составе белков отдельных организмов, но содержащихся в клетках и тканях в свободном виде [5].


Протеиногенные нестандартные аминокислоты

Универсальный генетический код контролирует синтез пептидов и белков из 20 стандартных аминокислот, однако, существуют еще 3 аминокислоты – селеноцистеин, пирролизин и N-формилметионин, которые также встраиваются в структуру белка с помощью особых биохимических механизмов в процессе трансляции и не соответствуют стандартным кодирующим кодонам [6–8]


Селеноцистеин Формилметионин


Пирролизин


Селеноцистеин представляет собой аналог цистеина, в котором тиоловая группа замещена на селеноловую. Селеноцистеин включается в состав селенобелков практически всех живых организмов. Он обнаружен в составе многих ферментов, например, глутатионпероксидаз, тиоредоксинредуктаз [9]. В организме человека встречается 25 белков, содержащих селеноцистеин [10].

Формилметионин – это производное метионина, в котором водород аминогруппы замещен на формильную группу. Формилметионин играет важную роль в синтезе белков бактерий, а также митохондрий и хлоропластов и не встречается в составе цитозольных белков эукариот. В организме человека формилметионин распознается иммунной системой, как чужеродный материал и инициирует реакцию борьбы организма с потенциальной инфекцией [8].

Пирролизин сходен по структуре с лизином, однако имеет карбоксилированное пирролиновое кольцо, присоединенное к ε-аминогруппе боковой цепи лизина. Пирролизин – природная, генетически кодируемая специфическим кодоном (UAG, обычно стоп-кодон) аминокислота, которая непосредственно в процессе трансляции, как стандартная аминокислота, включается в состав белков некоторых метан-продуцирующих одноклеточных организмов (археи) [11].
D-аминокислоты

В природе встречаются главным образом α-аминокислоты [12]. Основная структурная особенность этих соединений (α-аминокислот) – это наличие асимметрического центра – атома углерода, при котором находятся аминная и карбоксильная функциональные группы. Это означает, что все α-аминокислоты, за исключением глицина, могут существовать в виде пары конфигурационных (оптических) изомеров – L- и D-. Экспериментально найдено, что из пар антиподов молекул α-аминокислот в жизнедеятельности организмов практически всегда и везде фигурируют только L-изомеры. Это значит, что организмы синтезируют только L-α-аминокислоты и потребляют тоже только L-α-аминокислоты, т.е. реакции биосинтеза α-аминокислот и последующего их метаболизма in vivo строго стереоспецифические процессы [13]. Соответственно, аминокислоты, входящие в состав белка, относятся к L-ряду; D-аминокислоты встречаются в природе сравнительно редко, в частности, в составе пептидных антибиотиков бактериального происхождения. Так, например, D-фенилаланин входит в состав грамицидина С – антибиотика, выделяемого бактерией Bacillus brevis, живущей в почве. Молекула грамицидина С представляет собой циклический декапептид, содержащий два остатка D-фенилаланина [14]. Грамицидин С имеет следующую структуру:



Грамицидин С


Грамицидин А содержит D-валин, D-лейцин, D-триптофан; актиномицин D содержит D-изолейцин; полимиксин – D-серин; D-пролин встречается в эргоалкалоидах [15]. Например, D-пролин является составной частью алкалоидов спорыньи (из рожков спорыньи выделено 12 алкалоидов, представляющих собой различные сочетания лизергиновой или изолизергиновой кислот с аминокислотами, пировиноградной кислотой или аминоспиртами). Алкалоиды спорыньи обладают высокой фармакологической активностью.

D-глютаминовая и D-аспарагиновая кислоты, D-аланин и D-фенилаланин обнаружены в бациллах сибирской язвы, картофельной палочке (Bacillus mesentericus) и в других микроорганизмах [5]. D-аланин входит в состав тейхоевых кислот – биополимеров, содержащихся в грамположительных бактериях (Lactobacillus), D-глютаминовая кислота входит в состав пептидогликанов клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий [16].

D-серин в большом количестве содержится в головном мозге млекопитающих и может действовать в качестве нейротрансмиттера, а также служить в качестве медиатора важных физиологических и патологических процессов [17].

D-аминокислоты в достаточно большом количестве встречаются в пептидогликанах клеточных стенок бактерий [18].

L-аминокислоты включаются в состав белков обычным путем, согласно генетической информации, во время трансляции на рибосомах, тогда как, D-аминокислоты, найденные в белках, образуются в процессе ферментативной посттрансляционной модификации после трансляции и транслокации в эндоплазматический ретикулум. Например, D-валин и D-γ-гидроксивалин обнаружены в составе пептидов яда некоторых видов морского организма – конусной улитки (род Conus) [19].

В 1980 г. из кожи южноамериканской лягушки рода Phyllomedusa был выделен и затем охарактеризован пептид с сильной и продолжительной морфиноподобной активностью – дерморфин. Он представляет собой гептапептид. Отличительной особенностью молекулы дерморфина является наличие в положении 2 остатка D-аланина, с которым связывают высокую биологическую активность пептида. Экспериментальная замена остатка D-аланина на остаток другой аминокислоты приводит практически к полной потере опиоидной активности [20].

D-аминокислоты используются в рацемической кристаллографии для создания центросимметричных кристаллов, которые (в зависимости от белка), могут обеспечить более простое и надежное определение структуры белка [21].
α-Аминокислоты, не входящие в состав белков

Как уже было упомянуто, в природе встречаются главным образом α-аминокислоты, в то же время, β- и γ-аминокислоты представлены в природе единичными случаями [12,13]. Здесь можно отметить нейромедиатор ЦНС млекопитающих γ-аминомасляную кислоту (ГАМК) и β-аланин, являющийся фрагментом пантотеновой кислоты – составной части кофермента А. Интересным пред­ставителем природных γ-аминокислот является карнитин (бетаин 3-гидрокси-4-триметиламиномасляной кислоты), определяемый еще иногда как витамин ВBt. Карнитин в значительных количествах присутствует в мышцах животных, в бактериях и растениях, является фак­тором роста некоторых насекомых [13].

В растениях и микроорганизмах часто встречаются α-аминокислоты, не принимающие участия в образовании белков. Они образуются во время повышенной потребности в азоте, например при образовании почек или прорастании семян, или же запасаются в виде растворимых веществ. Многие аминокислоты, образовавшиеся при обмене веществ низших организмов, имеют свойства антибиотиков. Они действуют как аминокислоты антагонисты, т. е., являются конкурентными ингибиторами при обмене веществ, задерживая определенные ступени биосинтеза аминокислот или способствуя образованию ложных последовательностей при биосинтезе белков [12].

Непротеиногенные аминокислоты чрезвычайно разнообразны по строению и, следовательно, имеют различные химические и биологические свойства. Среди непротеиногенных аминокислот встречаются соединения, имеющие в радикале малые циклы, причем, весьма напряженные, гетероциклы, необычные гетероатомы (например, йод) [13].


Производные аланина

Между непротеиногенными и протеиногенными аминокислотами иногда существует близкое структурное родство. Так, аланину соответствуют свыше 30 производных, различающихся заместителями водородного атома метильной группы. Заместителем может быть аминогруппа, как, например, у α,β-диаминопропионовой кислоты.


α,β-Диаминопропионовая кислота


Эта аминокислота встречается в растениях семейства мимозовых [12]. В качестве заместителя может присутствовать циклопропановое кольцо, как у найденной в различных фруктах аминокислоты гипоглицина А (β-(метиленциклопропил)аланин) и 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты:

Гипоглицин А



1-Аминоциклопропанкарбоновая кислота

Гипоглицин А, в частности, обнаружен в незрелых плодах дерева Blighia sapida, произрастающего в тропиках. Употребление в пищу этих плодов вызывает ямайскую рвотную болезнь, характеризующуюся рвотой и гипогликемической комой. Гипоглицин А ферментативным путем превращается в мощный ингибитор окисления СоА-эфиров жирных кислот с короткой цепью. В присутствии гипоглицина А бутироил-СоА гидролизуется с образованием свободного бутирата, который накапливается в крови и косвенным путем вызывает гипогликемию [22].

1-Аминоциклопропанкарбоновая кислота является биогенным источником этилена в растениях [23].

Стизолобовая и стизолобиновая кислоты, содержащиеся в проростках бобового растения Stizolobium hassjoo, имеют в своем составе кислородсодержащий гетероцикл и образуются ферментативным путем из 3,4-дигидроксифенилаланина (ДОФА) [24].

Стизолобовая кислота Стизолобиновая кислота


Мимозин (β-[N-(3-гидрокси-4-oксопиридил)]-α-аминопропионовая кислота), структурно является аналогом дигидроксифенилаланина, в котором вместо дигидроксифенильного кольца присутствует 3-гидрокси-4-пиридоновое кольцо.

Мимозин
Мимозин в значительных количествах присутствует в тканях растений подсемейства Мимозовые семейства Бобовые (например, род Леуцена (Leucaena leucocephala, Leucaena glauca). И, хотя Леуцена является ценной кормовой культурой за счет высокого содержания белка, вследствие присутствия мимозина ее использование в рационе растительноядных животных ограничено. Это вещество токсично, оно вызывает алопецию, задержку роста, катаракту, а также бесплодие у животных [25].

Мимозин также хелатирует железо и ингибирует репликацию ДНК у млекопитающих [26]. Мимозин и его производные проявляют аллелопатическую активность и могут использоваться в качестве гербицидного и фунгицидного агента для биологического контроля сорняков и вредителей [27].

Производными аланина являются β-пиразолилаланин и L-3-(2-фуроил) аланин, обнаруженные в гречихе и ракитнике [12]. β-Пиразолилаланин также используется для синтеза искусственных пептидов аналогичных природным с целью изучения роли отдельных аминокислот в составе биологически-активных пептидов [28].



β-Пиразолилаланин L-3-(2-Фуроил) аланин


Дисигербарин – аминокислота, выделенная из морского организма – губки Dysidea herbacea.

Дисигербарин

Это вещество является нейротоксином и индуцирует конвульсии и судороги при введении экспериментальным животным (мышам). Дисигербарин обладает наиболее мощной эпилептогенной активностью среди аминокислот и используется в экспериментальных моделях для изучения соответствующих патологических состояний центральной нервной системы [29, 30]. Для применения в экспериментальных исследованиях в области нейрофизиологии в настоящее время разрабатываются эффективные пути синтеза дисигербарина [31, 32].

Производные глицина

Саркозин (N-метилглицин) является производным глицина. Он служит интремедиатом в биосинтезе и деградации глицина (например, биосинтез глицина из холина).

СН3 – NH – CH2 – COOH

Саркозин
Cаркозин обнаружен в мышцах и других тканях организма, он достаточно распространен в природе и присутствует в пищевых продуктах – желтке яиц, ветчине, овощах, мясе индейки, бобовых и т.д. В организме саркозин ферментативным путем быстро превращается в глицин, который является не только протеиногенной аминокислотой, но и предшественником других важнейших биологически активных веществ – глутатиона, креатина, пуринов и серина [33]. Саркозин применяется в клинической практике в качестве вспомогательного средства для лечения шизофрении. Он влияет на обмен глицина в мозге и таким образом улучшает психотические и депрессивные симптомы у пациентов с шизофренией [34].

Два остатка саркозина входят в состав актиномицина D – антибиотика, продуцируемого актиномицетами. Актиномицин D нарушает обмен нуклеиновых кислот и применяется в медицине для лечения некоторых видов злокачественных опухолей, однако применение ограничено его высокой токсичностью. В то же время этот антибиотик используется в биохимических исследованиях как избирательный ингибитор синтеза РНК в микробной, растительной и животной клетке [5]. α-(2-иминогексагидро-4-пиримидил)глицин входит в состав химостатина – тетрапептида микробного происхождения, являющегося ингибитором протеаз – химотрипсина, катепсина, папаина, т.е ферментов, обладающих химотрипсиноподобной субстратной специфичностью [35–37].


α-(2-Иминогексагидро-4-пиримидил)глицин


Такой ингибитор может использоваться в качестве противовоспалительных и противораковых средств [38].

Streptomyces sviceus продуцируют α-амино-3-хлоро-4,5-дигидро-5-изоксазолуксусную кислоту.



α-Амино-3-хлоро-4,5-дигидро-5-изоксазолуксусная кислота


Это соединение является антибиотиком с противоопухолевым действием [39].

Иботеновая кислота – одно из главных ядовитых веществ некоторых видов мухоморов (Amanita) [40].



Иботеновая кислота

Иботеновая кислота обладает психоактивным, нейротоксическим, а также инсектицидным действием [41,42].

Иботеновая кислота применяется в экспериментальной нейрофизиологии для селективного разрушения определенных структур нервной системы [43].

α-(Mетиленциклопропил)глицин выделен из семян растения личи (Litchi chinensis). Это соединение является гомологом гипоглицина А и также как гипоглицин А проявляет гипогликемическую активность при введении животным [44].

α-(Метиленциклопропил)глицин


Производные тирозина

Предшественники тиреоидных гормонов – 3-моноиодтирозин, 3,5-дииодтирозин, а также гормоны щитовидной железы – 3,5,3`-трииодтиронин (Т3) и тироксин (3,5,3`,5`-тетраиодтиронин, Т4) содержат иодзамещенную боковую цепь.



3-Моноиодтирозин


3,5-Дииодтирозин


3,5,3`-Трииодтиронин (Т3)


Тироксин (3,5,3`,5`-тетраиодтиронин, Т4)

Гормоны щитовидной железы играют важную роль в регуляции общего метаболизма, развития и дифференцировки тканей. Эти гормоны регулируют экспрессию генов по механизму, сходному с таковым для стероидных гормонов, т.е. связываются с внутриклеточным рецептором и образуют гормон-рецепторный комплекс [45].

К производным тирозина принадлежит также 3,4-дигидроксифенилаланин (ДОФА), являющийся интермедиатом в биосинтезе катехоламинов и меланина.



3,4-Дигидроксифенилаланин (ДОФА)


Для лечения болезни Паркинсона, связанной с нарушением обмена ДОФА в центральной нервной системе, широко используется синтетический левовращающий изомер дигидроксифенилаланина (леводопа) [46]. ДОФА существует в свободном состоянии в бобовых (например, Mucuna pruriens, бархатные бобы). Этой аминокислоте приписывают побочное действие усиливать половое возбуждение, которое бывает после употребления фасоли [47].
Производные цистеина

Дьенколовая кислота, серусодержащая аминокислота, выделенная из бобовых растений рода Archidendron, состоит из двух остатков цистеина, соединенных между собой метиленовым мостиком.


Дьенколовая кислота


Дьенколовая кислота токсична для человека, особенно проявляются её нефротоксические свойства [48]. При употреблении в пищу бобов, содержащих дьенколовую кислоту, последняя, будучи плохо растворимой в кислой среде, образует кристаллы, которые раздражают почечные канальца и мочевыводящее пути. При этом развиваются боли, колики, тошнота, рвота, гематурия. Отравление можно предотвратить предварительной варкой бобов, т.к. дьенколовая кислота при варке удаляется [49].

Лантионин широко распространен в природе, содержится в шерсти, человеческих волосах, перьях, лактальбумине [50].


Лантионин

Эта аминокислота также найдена в клеточных стенках бактерий, и кроме этого, она и ее производные входят в состав пептидных антибиотиков – лантибиотиков, включающих низин (пищевой консервант), субтилин, эпидермин (анти-стафилококковые и антистрептококковые агенты), анковенин (ингибитор ферментов) [51, 52].

Аллиин содержится в чесноке и под действием фермента аллииназы превращается в аллицин, которому свойственен характерный запах чеснока [51].


Аллиин


Аллицин, являясь основным биологически активным компонентом чеснока, проявляет антибиотическую активность, ингибируя рост брюшнотифозных, холерных и дизентерийных бактерий. При конденсации трех молекул аллиина образуются соединения, обладающие сильной антитромботической активностью [15]. Аллиин также является составной частью эфирных масел лука [53]. Аллин обладает сильными антиоксидантными свойствами, активно принимает участие в утилизации гидроксил-радикалов, что объясняет влияние активных ингредиентов чеснока на протекание свободно-радикальных процессов и использование его с терапевтической целью с древнейших времен [54].

Аллиин in vitro оказывает иммуномодулирующее влияние на некоторые функции клеток периферической крови, в частности, повышает продукцию цитокинов (IL-1β и TNF-α) и параметры фагоцитоза [55].


Производные метионина

Гомоцистеин – промежуточный продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина. Структурно он является гомологом аминокислоты цистеина и отличается от последнего на одну метиленовую группу (-CH2-).



Гомоцистеин

Гомоцистеин не поступает в организм с пищей, он образуется из метионина за счет ферментативного элиминирования метильной группы, связанной с атомом серы. В дальнейшем гомоцистеин в организме человека метаболизируется по двум основным путям – реметилирование до метионина и образование цистеина. Указанные процессы осуществляются при участии витаминов группы В (В6, В12, фолиевая кислота) [56, 57]. Уровень гомоцистеина в крови возрастает с возрастом, содержание гомоцистеина у мужчин выше, чем у женщин [58]. Повышенное вследствие различных наследственных и приобретенных заболеваний содержание гомоцистеина в организме связано с развитием многих патологических состояний – нервно-психических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, ин­сульта и венозной тромбоэмболии, атеросклероза), патологий беременности Поступление в организм достаточного количества витаминов группы В, необходимых для метаболизма гомоцистеина, снижает его уровень в крови [59–62].

Этионин структурно сходен с протеиногенной аминокислотой метионином, но содержит этильную группу вместо метильной.



Этионин
Этионин является антиметаболитом и антагонистом метионина. Этионин высоко токсичный мощный карциноген, влияющий на печень, почки, поджелудочную железу и другие органы, а также подавляющий рост некоторых микроорганизмов [63, 64]. Встраиваясь в белковую молекулу, этионин понижает специфическую активность белка либо инактивирует его [65]. Он также препятствует встраиванию некоторых аминокислот в белковую молекулу и влияет на энергетический обмен клеток [66]. Чрезвычайная токсичность этионина объясняется его способностью участвовать во многих биосинтетических и регуляторных процессах. В частности, в эукариотических клетках in vivo этионин ингибирует синтез АТФ, S-аденозилметионина и полиаминов, индуцирует постсинтетическое этилирование макромолекул и ингибирует метилирование, подавляет синтез и созревание рРНК, влияет на ферментативную активность, вызывает изменения в субъединицах рибосом и диссоциацию полисом, ингибирует процесс репликации ДНК и т.д. На органном уровне (опыты in vivo) поступление этионина в организм вызывает жировое перерождение печени, острый панкреатит, развитие карциномы печени. Вопрос о существовании этионина в природе дискутируется, однако эта аминокислота широко используется в исследованиях разнообразных аспектов метаболизма (изучение темпов старения клеток, особенностей обмена метионина, ферментативной активности в эукариотических клетках и т.д.) [67].

S-Метилметионин (витамин U) – производное метионина, являющиеся участником многих биосинтетических процессов за счет наличия сульфониевой группы (сульфониевая группа содержит положительно заряженный ион серы, связанный с тремя органическими радикалами).

S-метилметионин


S-Метилметионин содержится в тканях всех цветковых растений, образуется из L-метионина с предварительным превращением в S-аденозилметионин [68]. S-Метилметионин известен как анти-язвенный фактор (U от ulcer – язва), впервые был обнаружен при исследовании противоязвенных свойств капустного сока. Организм человека не способен синтезировать витамин U и получает его в основном с растительной пищей [69].

Витамин U благотворно влияет на печень, препятствуя жировому перерождению, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, стимулируя заживление эрозий и язв, таким образом, оказывая противоязвенное действие, снижает уровень перекисного окисления липидов [70].


Производные аминомасляной кислоты

Гомосерин сходен по структуре с протеиногенной аминокислотой серином, но отличается от последней на одну метиленовую группу.


Гомосерин


Гомосерин является промежуточным соединением в метаболизме треонина, аспарагиновой кислоты и метионина. В клетках бактерий Escherichia coli из аспарагиновой кислоты образуется гомосерин, который в дальнейшем превращается в незаменимые для человека аминокислоты – метионин и треонин. Треонин далее конвертируется в еще одну незаменимую для человека и высших животных аминокислоту – изолейцин [45]. В некоторых растениях, например, в горохе (Pisum sativum), гомосерин содержится в свободном виде [5].

α,γ-Диаминомасляная кислота входит в состав пептидных антибиотиков – полимиксинов.


α,γ-Диаминомасляная кислота


Полимиксины вырабатываются некоторыми штаммами аэробной спорообразующей палочки Bacillus polymyxa, обнаруженной в почве, проявляют активность в отношении грамотрицательных бактерий. Структурно полимиксины представляют собой циклические пептиды, содержащие шесть остатков α,γ-диаминомасляной кислоты [71]. Взаимодействуя с фосфолипидами, полимиксины нарушают структуру бактериальных мембран и повышают их проницаемость. Изменение проницаемости мембраны происходит сразу после контакта бактериальной клетки с антибиотиком. Считается, что чувствительность к полимиксину определяется содержанием фосфолипидов в клеточной стенке бактерий [72]. Полимиксины являются группой достаточно давно известных антибиотиков, однако, наблюдаемое в последнее время повышение резистентности микробных организмов к действию современных препаратов заставляет ученых обратиться к применению антибиотиков предыдущих поколений, как к ценной альтернативе для использования в случаях трудно поддающихся лечению инфекций [73].

Еще одним производным масляной кислоты является L-2-амино-4-(4’-амино-2’,5’-циклогексадиенил)масляная кислота (amiclenomycin).


L-2-Амино-4-(4’-амино-2’,5’-циклогексадиенил)масляная кислота


Аmiclenomycin – природная аминокислота, продуцируемая некоторыми видами стрептомицетов (Streptomyces lavendulae, Streptomyces venezulae). Это соединение проявляет антибиотическую активность за счет необратимой инактивации фермента, участвующего в биосинтезе биотина в бактериальных клетках, в частности, подавляет рост микобактерий (Mycobacterium tuberculosis) [74, 75].
Производные основных аминокислот

Канаванин является оксигуанидиновым производным аргинина. Эта аминокислота найдена в семенах многих бобовых растений [5].


Канаванин


Канаванин, как антиметаболит аргинина, проявляет мощную инсектицидную активность за счет способности встраиваться в белки вместо аргинина и изменять их физико-химические свойства и биологическую активность [76]. Семена бобового растения люцерны содержат канаванин и при употреблении в пищу человеком и животными способны вызывать аутоиммунные заболевания (симптомы, сходные с системной красной волчанкой) [77, 78].

К основным аминокислотам относятся также орнитин, цитруллин и аргининоянтарная кислота.


Орнитин

Цитруллин

Аргининоянтарная кислота


Токсичный аммиак, образующийся в организме в процессе метаболизма α-аминокислот, превращается в нетоксичную мочевину в орнитиновом цикле (цикл мочевины). Главной метаболической ролью орнитина, цитруллина и аргининоянтарной кислоты у млекопитающих является участие в биосинтезе мочевины. Эти аминокислоты служат переносчиками атомов, которые в итоге образуют молекулу мочевины. Образование мочевины представляет собой циклический процесс и ни потерь, ни накопления этих соединений в ходе синтеза мочевины не происходит [79, 80]. Образование мочевины путем реакций орнитинового цикла также доказано для бактерий, грибов и высших растений. У некоторых растений – ольхи, березы, орешника, некоторых растений из семейства бурачниковых, накапливаются значительные количества цитруллина, который, по-видимому, играет у них роль важнейшего соединения, в виде которого связывается и обезвреживается избыток поступающего в ткани аммиака. Цитруллин также содержится в соке плодов арбуза (Citrullus), откуда он и получил свое название [5]. В других растениях, например в хохлатках (Corydalys), папоротнике (Asplenium), некоторых луговых травах из семейства злаковых содержатся значительные количества ацетильного производного орнитина – N-ацетилорнитина. Таким образом, разные растения могут значительно различаться по характеру продуктов азотистого обмена, накапливающихся в их тканях [81].

Орнитин служит предшественником широко распространенных у млекопитающих полиаминов – путресцина, спермина и спермидина. Фармакологические дозы полиаминов вызывают понижение температуры и снижение кровяного давления. Спермидин и спермин являются факторами роста для культур клеток млекопитающих и бактерий и играют определенную роль в стабилизации интактных клеток, субклеточных органелл и мембран. Благодаря тому, что молекулы полиаминов несут большое число положительных зарядов, они легко ассоциируются с полианионами, например, ДНК и РНК, участвуют в таких фундаментальных процессах, как стимуляция биосинтеза ДНК и РНК. Полиамины оказывают влияние на синтез белка и являются ингибиторами ряда ферментов, включая протеинкиназы. Основная часть путресцина и спермидина выделяется с мочой в виде конъюгатов, главным образом в форме ацетильных производных [82].

Орнитин в составе устойчивой соли L-орнитин-L-аспартата применяется в медицине для лечения цирроза печени. В высоких дозах (более 5 г) это соединение снижает концентрацию аммиака в крови и элиминирует симптомы печеночной энцефалопатии, ассоциированной с циррозом печени [83, 84].

Орнитин также является предшественником в биосинтезе некоторых алкалоидов, в частности, пирролидинов, пирролизидинов, а также алкалоидов тропанового ряда, например, кокаина [13].

Орнитин входит в состав антибиотиков – бацитрацина, продуцируемого бактерией Bacillus licheniformis [85] и грамицидина – циклического пептида, выделяемого живущей в почве бактерией Bacillus brevis [86].
Производные дикарбоновых аминокислот

L-α-Аминоадипиновая кислота является промежуточным продуктом в биосинтезе лизина, осуществляемом в клетках высших грибов и некоторых бактерий [87].



L-α-Аминоадипиновая кислота

Метаболический путь образования лизина в клетках грибов с участием L-α-аминоадипиновой кислоты является уникальным для грибов и, таким образом, может служить потенциальной мишенью для разработки новых фунгицидных препаратов [88]. Эта аминокислота также найдена в составе водорастворимого белка зерна кукурузы [89].

L,L-α,ε-Диаминопимелиновая кислота представляет собой ε-карбоксипроизводное лизина.



L,L-α,ε-Диаминопимелиновая кислота

Эта аминокислота найдена в составе белкового компонента пептидогликанов, участвующих в построении клеточных стенок практически всех бактерий [90], например, кишечной палочки (Escherichia coli) [91], дифтерийной бактерии и ряда других микроорганизмов [5].

γ-Карбоксиглутаминовая кислота (Gla) является производным глутаминовой кислоты.



γ-Карбоксиглутаминовая кислота

Она обнаружена в протромбине и минерализованных белках тканей позвоночных. Эта аминокислота образуется из остатка глутаминовой кислоты в посттрансляционной ферментативной реакции, для которой необходим витамин К и бикарбонат. За счет остатков Gla белки, содержащие их, способны связывать ионы кальция [92–95].

Иминокислоты

Пипеколиновая кислота – природная непротеиногенная α-аминокислота, встречающаяся, главным образом, в растениях.

Пипеколиновая кислота


Эта аминокислота является гомологом пролина и биосинтезируется из лизина [96]. Пипеколиновая кислота входит в состав рапамицина – макроциклического антибиотика, выделенного из продуктов жизнедеятельности почвенной бактерии Streptomyces hygroscopicus. Рамапицин проявляет фунгицидную активность, а также является мощным иммуносупрессором и используется в клинической практике при пересадке органов для предотвращения отторжения [97]. Современные исследования также показывают, что рамапицин влияет на пролиферацию клеток и, таким образом, может быть использован для лечения некоторых видов рака [98
Каталог: bitstream -> 123456789 -> 8728
123456789 -> Учебное пособие Харьков 2012 министерство здравоохранения украины
123456789 -> Учебное пособие для иностранных студентов высшых фармацевтических учебных заведений и фармацевтических факультетов
123456789 -> Медицинская психология рабочая тетрадь для самостоятельной работы студентов медицинского факультета
123456789 -> Случай абсцедирующего менингоэнцефалита
123456789 -> В., Золотухина Г. А. Облитерирующий бронхиолит у детей
123456789 -> Роль полиморфизма гена Met235Thr ангиотензиногена в патогенезе хронической сердечной недостаточности и ожирения у больных ишемической болезнью сердца
123456789 -> Современные методы и апаратно-программные комплексы для оценки адаптационных возможностей и уровня здоровья организма человека
123456789 -> Учебное пособие для студентов V курса медицинских вузов IV уровня аккредитации Харьков хнму 2009
123456789 -> Практикум по русскому языку для студентов II курса стоматологического факультета


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница