Атеросклероз: стратификация индивидуального риска, первичная и вторичная профилактика, выбор лечения. Системный обзор ингибиторов гмг-коА-редуктазы (статинов)



страница3/12
Дата23.04.2016
Размер1.74 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12

Химическая структура статинов.

Мы – противники уравниловки препаратов внутри одного класса. Нельзя заслуги симвастатина автоматически переносить на остальные статины только потому, что все они статины. Посмотрите на три формулы, приведенные ниже.



Рис. 10. Химическая структура тестостерона, прогестерона и эстрадиола весьма схожа.


Они очень похожи по структуре, а при этом являются практически противоположными по действию. А теперь сравните формулы статинов.

Таблица 20



Химическая структура статинов.

Название

Формула брутто

Химическая формула

Лова

C24H36O5



Симва

C25H38O5



Права

C23H36O7Na



Аторва

[C33H34FN2O5]2 Ca



Флюва

C24H25FNO4 Na



Церива

C26H33FNO5 Na



Розува

[C22H28FN3O6S]2 Ca



Питава

C25H24FNO4



Источники:

http://www.who.int/druginformation/vol15num1_2001/list45final.pdf

http://www.ama-assn.org/ama/upload/mm/365/rosuvastatin.doc

http://www.chemindustry.com/chemicals/search/C/cerivastatin.asp

http://www.mekalex.com/MKX_med/med_index.cfm

http://www.pl.barc.usda.gov/amed_detail.cfm?medicine_id=952
Снова привлечем внимание тех, кто еще продолжает верить в классовые свойства всех статинов. Посмотрите, какие они (статины) разные по химической структуре. Соли, кислоты, эфиры. Атомы азота, фтора, серы – у одних есть, а у других – нет. С другой стороны, симвастатин очень похож на ловастатин (только один лишний углеводородный хвостик), но при этом сильно отличается по гиполипидемическому действию. Каждый такой хвостик молекулы имеет большое значение. В качестве подтверждения последней фразы приведем рисунок взаимодействия молекулы статина с аминокислотами белков (основы всех ферментов), на примере печального церивастатина:

Рис. 11. Взаимодействие молекулы церивастатина с аминокислотами белков (http://www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/pdbsum/1hwj/ligplot02.html).


Но и это еще не все. Важна также пространственная ориентация молекулы. Пример: d- и l- соталол. Большие надежды возлагались на d-соталол, препарат со свойствами 3 класса антиаритмиков. В то время как, l-соталол представляет собой препарат с преимущественно бета-блокирующими свойствами, т.е. один из многих. Но в исследовании SWORD (Lancet 1996; 348: 7 – 12) d-соталол продемонстрировал достоверно большую летальность, по сравнению с плацебо. А ведь различия очень тонкие – d и l изомеры одной и той же молекулы, т.е. только один хвостик молекулы смотрит налево, а в другом случае – направо. При этом сколь существенна разница в действии препарата.

Ниже приведены объемные формулы статинов с сайта http://www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/pdbsum/index.html, за исключением правастатина и питавастатина (на указанном сайте их рисунки отсутствуют).


Таблица 21

Трехмерная химическая структура статинов



Аторва

Симва

Лова

Розува

Флува

Церива













Примечание: черным цветом обозначены атомы углерода с недостающими до валентности атомами водорода, красным – атомы кислорода, синим – атомы азота, фиолетовым – атомы фтора, желтым – атомы серы.
Сравнение статинов. Традиционный подход.

Механизм действия статинов.

Липопротеины (липопротеиды).


Рис. 12. Схема строения и состава липопротеинов (Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А., 2000)


Как видно, больше всего холестерина содержится в ЛПНП, они и являются самыми атерогенными. Мало холестерина и больше всего белка в ЛПВП, которые считаются антиатерогенными.
ЛПНП, в свою очередь, делятся еще на 4 субфракции по плотности и размеру. Данное деление не получило широкого клинического применения, но у больных ИБС находят самые мелкие и плотные ЛПНП (III и IV субфракции).

Рис. 13. Субфракции ЛПНП (I, II, III и IV) в зависимости от размера и плотности частиц (Griffin B.A., 1995: цит. по Константинов В.О., 2000)


Дислипопротеинемии принято делить на первичные и вторичные.

Первичные дислипопротеинемии.

Таблица 22

Фенотипическая классификация первичных дислипопротеинемий по Fredrickson


(цит. по Липовецкий Б.М., 2000).

Фенотип

Общий холестерин

Хиломикроны

ЛПОНП

ЛППП

ЛПНП

Триглицериды

I

+

++







Низкие

+++

IIa

++




N




++

N

IIb

++




++

+

++

++

III

++

+

+

++

Низкие

++

IV

+




++




N

++

V

+

++

++




Низкие

++

Таблица 23

Фенотипическая классификация Фредрикксена (Fredrickson) с указанием атерогенности и встречаемости фенотипов (цит. по Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А., 2000).

ТИП

ОХС

ТГ

­ ЛП

Атерогенность

Встречаемость

I

N

­ ­ ­ ­

Хм

Не доказана

< 1 %

II a

­ ­

N

ЛПНП

+++

10 %

II b

­ ­

­ ­

ЛПНП и ОНП

+++

40 %

III

­ ­

­ ­ ­

ЛППП

+++

< 1 %

IV

N или ­

­ ­

ЛПОНП

+

45 %

V

­ ­

­ ­ ­ ­

Хм и ЛПОНП

+

5 %

Таблица 24

Генетическая / метаболическая (этиологическая) классификация первичных дислипопротеинемий (Константинов В.О., 2000).

Заболевание

Фенотип

Риск ИБС

Обычная (полигенная) гиперхолестеринемия

IIb

+

Семейная комбинированная дислипопротеинемия

IIa, IIb, IV

++

Семейная гиперхолестеринемия

IIa, IIb

++++

Ремнантная (III тип) гиперлипидемия

III

+++

Семейная гипертриглицеридемия

IV, V

?

Хиломикронемический синдром

I, V




ЛПВП гиперлипидемия







Бета-ситостеролемия

IIa

++

Вторичные дислипопротеинемии.

Таблица 25

Заболевания и лекарственные средства, приводящие к вторичной дислипопротеинемии (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf, Константинов В.О., 2000, Кардиология в схемах и таблицах, 1996)






Гиперхолестеринемия

Гипертриглицеридемия

Заболевания / состояния

Гипотиреоз

+

+

Сахарный диабет




+

Нефротический синдром

+

+

Хр. почечная недостаточность




+

Хр. заболевания печени (в основном билиарный цирроз)

+

+

Обструкция желчевыводящих путей (холестаз)

+




Алкоголизм, чрезмерное употребление алкоголя




+

Уремия




+

Острая порфирия

+

+

Миеломатоз

+

+

Жировая дистрофия (липодистрофия)




+

Гликогенозы




+

Дефицит гормона роста

+




Гипопитуитризм




+

Моноклональная гаммапатия

+

+

Синдром Кушинга

+

+

Панкреатит




+

Системный люпус-эритематоз




+

Булимия




+

Неврогенная анорексия

+




Ожирение




+

Диета богатая насыщенными жирными кислотами

+




Диета богатая углеводами




+

Беременность




+

Применение лекарственных средств

Мочегонные (тиазиды)

+

+

Бета-блокаторы




+

Эстрогены




+

Прогестагены

+




Андрогены

+




Кортикостероиды

+

+

Ретиноиды

+

+

Ингибиторы протеаз (при ВИЧ-инфекции)

+

+


3-я панель лечения взрослых в рамках национальной образовательной программы США по холестерину (National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III, http://www.medscape.com/viewarticle/445682, Clinician Reviews 12(10):54-60, 2002, JAMA 2001; 285: 2486-2497)

Следующие 4 таблицы иллюстрируют требования NCEP ATP III:

Таблица 26

Классификация уровней холестерина: ЛПНП, ЛПВП, общего и триглицеридов (NCEP ATP III)



Тип холестерина

Мг/дл (для пересчета умножить Хммоль/л на 38,6)

Ммоль/л (для пересчета поделить Хмг/дл на 38,6)

Градация уровня

ЛПНП
(-липопротеиды)

< 100

< 2,6

Оптимальный

100 – 129

2,6 – 3,3

Почти оптимальный / Выше оптимального

130 – 159

3,4 – 4,1

Погранично высокий

160 – 189

4,2 – 4,9

Высокий

>/= 190

>/= 5,0

Очень высокий

ЛПВП
(-липопротеиды)

< 40

< 1,0

Низкий

>/= 60

>/= 1,6

Оптимальный

Общий холестерин

< 200

< 5,2

Желательный

200 – 239

5,2 – 6,1

Погранично высокий

>/= 240

>/= 6,2

Высокий

Триглицериды

< 150

< 3,9

Нормальный

150 – 199

3,9 – 5,1

Погранично высокий

200 – 499

5,2 – 12,9

Высокий

>/= 500

>/= 13,0

Очень высокий

Таблица 27

Факторы риска ИБС, за исключением ЛПНП холестерина (NCEP ATP III)

Факторы риска

Возраст (мужчины >/= 45, женщины >/= 55 лет)




ИБС в семейном анамнезе (наследственность)

ИМ или внезапная смерть у родственников: у мужчин моложе 55, у женщин моложе 65 лет.

Курение сигарет




Гипертензия (леченная и не леченная)

АД >/= 140/90 mm Hg при нескольких измерениях

Низкий ЛПВП холестерин (< 40 mg/dL или < 1,0 ммоль/л)




Диабет определяется как эквивалент риска ИБС




Отрицательный фактор риска (т.е. полезный)

Высокий ЛПВП холестерин (>/= 60 mg/dL или >/= 1,6 ммоль/л)

Наличие этого критерия позволяет вычесть один фактор риска из имеющихся


Каталог: lib -> lit
lit -> Неспецифический язвенный колит. Болезнь Крона
lit -> Ультразвуковые методы диагностики в невропатологии и нейрохирургии детского возраста 1*. Рефераты основных источников
lit -> Зантак в терапии кислотозависимых заболеваний
lit -> Определение пневмоний
lit -> Боли в животе у детей
lit -> Легочное сердце
lit -> Лекция: непроникающий инфаркт миокарда и острая коронарная недостаточность. Классификация ишемической болезни сердца
lit -> «дифференциальный диагноз при желудочной диспепсии». Начнем мы сегодня лекцию со знакомства с больным


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница