Атеросклероз: стратификация индивидуального риска, первичная и вторичная профилактика, выбор лечения. Системный обзор ингибиторов гмг-коА-редуктазы (статинов)



страница4/12
Дата23.04.2016
Размер1.74 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12

Таблица 28

Выбор лечения, основанный на уровне ЛПНП холестерина (-липопротеидов) (NCEP ATP III)

Категория риска больного

Целевой уровень ЛПНП

Уровень начала изменения образа жизни

Уровень начала лекарственной терапии

0 – 1 фактор риска
(10-летний риск*

< 160 mg/dL
(< 4,2 ммоль/л)

>/= 160 mg/dL
(>/= 4,2 ммоль/л)

>/= 190 mg/dL

(>/= 5,0 ммоль/л)



2+ фактора риска
(10-летний риск*

< 130 mg/dL
(< 3,4 ммоль/л)

>/= 130 mg/dL
(>/= 3,4 ммоль/л)

10-летн. Риск 10% - 20%: >/= 130 mg/dL
(>/= 3,4 ммоль/л)
10-летн. Риск < 10%: >/= 160 mg/dL
(>/= 4,2 ммоль/л)

ИБС или эквиваленты риска ИБС
(10-летний риск* > 20%)

< 100 mg/dL
(< 2,6 ммоль/л)

>/= 100 mg/dL
(>/= 2,6 ммоль/л)

>/= 130 mg/dL
(>/= 3,4 ммоль/л)


  • 10-летний риск – риск развития ИБС или перенесения ишемического события в течение 10 лет.

† Эквиваленты риска ИБС включают другие клинические формы атеросклероза (заболевание периферических артерий, аневризма брюшной аорты, заболевания сосудов почек и сонных артерий), метаболический синдром, диабет и множественные факторы риска ИБС.

Таблица 29

Эффективность доступных статинов (NCEP ATP III)

Препарат*

Доза (мг/сут)

Общий холестерин (%)

ЛПНП (%)

ЛПВП (%)

Триглицериды (%)

Atorvastatin

10 - 80

29 - 45

39 - 60

6.0

19 - 37

Fluvastatin

20 - 40

13 - 19

25 - 34

0.9

12 - 23

Lovastatin

20 - 40

17 - 29

24 - 40

6.6 - 9.5

10 - 19

Pravastatin

20 - 40

16 - 25

22 - 34

7 - 12

15 - 24

Simvastatin

20 - 80

28 - 36

38 - 47

8.0

15 - 24

* Препараты перечислены по алфавиту

Рис. 14. Точка приложения статинов – один из самых ранних этапов синтеза холестерина (цит. по J Am Coll Cardiol 2000; 35:1).


Классификация статинов.

Статины можно классифицировать по липофильности, по типу метаболизма, по первичной активности или необходимости трансформации для приобретения активности (пролекарство), по химическому классу, по способу производства и т.д. Но… Надо ли? Их ведь всего 8. Тем не менее:

Таблица 30

Химическая классификация статинов (http://www.medscape.com/px/, http://www.who.int/druginformation/vol15num1_2001/list45final.pdf).



Статин

Химический класс

Липофильность

Разновидность синтеза

Ловастатин

Дериват мевинивой кислоты, эфир

Да

Производится путем ферментации Aspergillus terreus (грибок)

Правастатин

Дериват нафтален-гептановой кислоты, натриевая соль

Нет

Близок по хим. структуре к ловастатину и симвастатину

Симвастатин

Дериват мевинивой кислоты, эфир

Да

Метиловый аналог ловастатина*

Флувастатин

Дериват гептеновой кислоты, натриевая соль

Да

Полностью синтетическое средство

Аторвастатин

Дериват пиролл-гептановой кислоты, кальциевая соль

Да

Полностью синтетическое средство

Церивастатин

Дериват пиридинил-гептеновой кислоты, натриевая соль

Да

Полностью синтетическое средство

Розувастатин

Дериват пиримидинил-гептеновой кислоты, кальциевая соль

Нет

Полностью синтетическое средство

Питавастатин

Дериват хинолил-гептеновой кислоты

?

Полностью синтетическое средство

*В Интернете (http://www.uspto.gov/web/patents/patog/week02/OG/html/1266-2/US06506929-20030114.html) можно посмотреть стадии химического процесса изготовления симвастатина из ловастатина.
Т.е. природными (или полусинтетическими: ферментация грибков штамма Aspergillus Terreus, почти аналогия пенициллину) можно назвать ловастатин, симвастатин и правастатин, остальные – синтетические. Второй момент, все статины можно поделить на производные гептановой (в т.ч. мевинивая кислота, как разновидность) кислоты – симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин и на производные гептеновой – флувастатин, два новых статина: розувастатин и питавастатин, и, снятый с производства, церивастатин.

Фармакокинетика статинов Таблица 31

Статин

Макс. разо-вая доза

Активное вещество

Биодоступность (натощак / во время еды). Действие пищи на абсорбцию

Смакс / время полувыведения.

Макс гиполипо эффект



Связь с белками плазмы

Метаболизм в печени / Субстраты гликопротеина Р

Проникновение через ГЭБ (в ЦНС) / липофильность

Кратность приема (в сутки)

Пути выведения

Симва

80

Сам –пролекарство – нужен гидролиз, активны только метаболиты

85% / 85%

4 ч./ 6 ч.
4 – 6 нед.

95%

CYP 450 3A4

/ Есть


Да / да

1 (вечером)

Печень – 60 – 85%

Почки – 10 – 15%



Лова

80

Сам –пролекарство – нужен гидролиз, активны только метаболиты

20% / 30% (натощак биодоступность на 30% ниже)

2 ч. / 3 ч.
4 – 6 нед.

95%

CYP 450 3A4

/ Есть


Да / да

2 (с едой)

Печень – 83%,

Почки – 10%



Аторва

80

Первично активен, но более активны метаболиты (70% - активность метаболитов, 30% - самого)

95% / 86% (абсолютная – 12%)

при приеме вечером уровень в плазме на 30% меньше, чем утром



2 ч. / 14 ч.
4 нед.

98%

CYP 450 3A4

/ Есть


Нет / да

1 (утром, но производитель рекомендует вечером)

Печень – 90%,

Почки – < 2%



Права

40

Первично активен + есть менее активные (1/10 – 1/17) метаболиты

34% (абсолютная - 17%)

1 ч. / 2 ч.
4 нед.

50%

Сульфатизация

/ Есть - Нет



Нет / нет

1 (вечер, натощак)

Печень – 70%,

Почки – 20%



Флюва

40

Первично активен, активные метаболиты из печени в кровоток не поступают

98% / чуть меньше (абсолютная – 24%)

1,5 ч. / 2,3 ч.
8 – 12 нед.
ретард форма:
2 ч. / 4 ч.

98%

CYP 450 2С9

/ Нет


Нет / да

1 – 2 (с едой) эффект лучше при приеме в вечернее время

Печень – 93%,

Почки – 6%



Розува (не регистр.)

40

Первично активен, 10% подвергается метаболизму, метаболиты в 2 раза менее активны

Абсолютная – 20%

5 ч. / 19 ч.
4 нед.

90%

CYP 450 2С9

CYP 450 2С19

/ ?


? / нет

1 (в любое время, не завис. от еды)

Печень – 90%, Почки – 10%

Питава (не регистр.)

4

Первично активен, активн. метаболиты

80%

1 ч. / 11 ч.

2 – 4 нед.



96%

CYP 450 2С9

CYP 450 2С8

/ ?


? / ?

1 (вечер)

Печень – 98%, Почки – 2%

Церива (снят с пр-ва)

0,4

Первично активное синтетич. вещество и активные метаболиты

60% / 60% (абсолютная – 60%)

2 ч. / 3 ч.

99%

CYP 450 3A4

CYP 450 2С8

/ ?


Да / да

1 (вечер)

Печень – 70%,

Почки – 30%


Источники: http://www.micromedex.com/products/drugdex/updates/pitav.htm



http://www.dhs.state.mn.us/provider/pharm/HMG_CoAclassreview.doc

http://www.npc.co.uk/therapeutic_overviews/statin.pdf

http://www.medscape.com/viewarticle/449367_print

http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf

N Engl J Med. 1999;341:498


Сила гиполипидемического действия различных статинов.

По данным мета-анализа (BMJ. 2003 June 28; 326 (7404): 1423):


Рис. 15. Снижение ЛПНП холестерина (ммоль/л) различными статинами в зависимости от дозы.


Рис. 16 Снижение ЛПНП холестерина в процентах с усреднением (линии тренда). Нами добавлены данные о питавастатине из доступных исследований (см. табл. 46).


Таблица 32

Эквивалентные дозы статинов для одинакового снижения ЛПНП и общего холестерина (BMJ. 2003 June 28; 326 (7404): 1423, Am J Cardiol 1998;81:582, Am J Cardiol. 1997;80:106-107, J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 1997;2:7-16, Atherosclerosis 2002;163:157–164, Arzneim-Forsch/Drug Res 2002;52:251–255)



Доза статинов (мг)

% снижения

Питава

Розува

Аторва

Симва

Лова

Права

Флува

Церива

О. Хс

ЛПНП






















0,2

18

23










10

20

20

40




22

27

2

5

10

20

40

40

80




27

34




10

20

40

80










32

41

4

20

40

80













37

48




40

80
















42

55




80






















58

Графический вид влияния статинов на липидный спектр, на примере ловастатина.



Рис. 17. Гиполипидемическое действие ловастатина.

Таблица 33

Действие статинов на липидный профиль



Статин

Общий холестерин, %

ЛПНП, %

ЛПВП, %

Триглицериды, %

ATP III*

Собств#

ATP III*

Собств#

ATP III*

Собств#

ATP III*

Собств#

Питава




28,2 (1)




37,6 (1)




-




-

Розува




-




53 (3)




12 (1)




-

Аторва

29 - 45

-

39 - 60

44,4 (5)

6

8 (1)

19 - 37

-

Симва

28 - 36

24,35 (4)

38 - 47

34,36 (5)

8

6,77 (3)

15 - 24

12,55 (2)

Лова

17 - 29

22,5 (4)

24 - 40

29,5 (7)

6,6 - 9,5

7,75 (5)

10 - 19

10,82 (3)

Права

16 - 25

18,61 (9)

22 - 34

27,98 (13)

7 - 12

8,68 (5)

15 - 24

9,63 (6)

Флюва

13 - 19

19,65 (2)

25 - 34

31,9 (4)

0,9

3,5 (1)

12 - 23

-

Церива




16,95 (1)




24,32 (4)




-




-

* National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III: Clinician Reviews 12(10):54-60, 2002, JAMA 2001; 285: 2486-2497 и Safeer RS, Lacivita CL: Choosing drug therapy for patients with hyperlipidemia. Am Fam Physician 2000;61(11):3371–3382

# Собственные данные по результатам анализа trials (см. табл. 46). Приведено среднее значение, в скобках указано число исследований, из которых это значение получено.


Церивастатин был (снят с производства) одним из самых слабых статинов по действию на липидный профиль. Т.е. ожидаемое увеличение летальности от рабдомиолиза с увеличением силы статина не получает логического подтверждения. Самый слабый оказался самым вредным.
Основные эффекты статинов:

  • Снижение синтеза холестерина и концентрации ЛПНП

  • Повышение уровня ЛПВП

  • Снижение уровня триглицеридов

  • Повышение стабильности атеросклеротической бляшки


Плейотропные (дополнительные, не липидные) эффекты статинов.

  • Стабилизация атеросклеротической бляшки (Аронов Д.М., 2001)

  • Прямое сосудорасширяющее действие и антиишемическое действие статинов: уменьшение депрессии ST и времени до ее наступления при нагрузочных пробах, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму (Аронов Д.М., 2001)

  • Увеличение числа стволовых клеток эндотелия и активация их функции, приводящая к ангионеогенезу в ишемизированных тканях (Cardiovasc Res 2001;49: 281–287, Nat Med 2000 Sep;6(9):1004–10)

  • Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток (Atherosclerosis - 1992 Jul; 95(1): 87-94, Biochim Biophys Acta - 1997 Apr 21; 1345(3): 259-68)

  • Антитромботические эффекты:

    • Уменьшение агрегации тромбоцитов (JAMA - 1998 May 27; 279(20): 1643-50)

    • Снижение синтеза тромбина (J Am Coll Cardiol - 1999 Apr; 33(5): 1286-93)

    • Увеличение фибринолиза (Ann Pharmacother - 01-Dec-2000; 34(12): 1432-9)

    • При применении симвастатина снижение активности тканевого фактора моноцитов, снижение концентрации суммы фрагментов тромбина (Аронов Д.М., 2001)

    • Профилактика симвастатином тромбоцитоза (предиктор тромботических осложнений и тромбоза шунта) после АКШ (Аронов Д.М., 2001)

    • Снижение вязкости крови (снижение объема эритроцитов в легочном капиллярном ложе) при применении симвастатина (Аронов Д.М., 2001)

    • Уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и понижении выраженности тканевого фактора (Atherosclerosis 1998;137(suppl): S101–S109, Cardiovasc Res 2001;52:5–7)

    • Производят антитромботические эффекты, которые уменьшают риск тромбоза глубоких вен (Arch Intern Med 2001;161:1405–1410)

  • Влияние на эндотелий:

    • Увеличение синтеза NO эндотелием под влиянием симвастатина или ловастатина (Cardiovasc Res 2001;49: 281–287, Аронов Д.М., 2001),

    • Вазодилатация за счет нормализации свойств эндотелия при применении симвастатина (Neurology - 2000 Feb 22; 54(4): 790-6, Аронов Д.М., 2001)

    • Сохранение и/или восстановление барьерной функции эндотелия в отношении окисленных ЛПНП (Circulation 2000;101:1899–1906)

    • Уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами (Circulation 2000; 102(23):2803–2809)

  • Противовоспалительное действие:

    • Симвастатин снижает выраженность асептического воспаления, независимо от липидного фактора (Eur.Heart J Supplements 1999; 1 T13-T18, Аронов Д.М., 2001)

    • Церивастатин оказывает противовоспалительное действие на макрофаги инфицированные Хламидией. (Аронов Д.М., 2001)

    • Симвастатин, ловастатин, аторвастатин и правастатин снижают уровень С-реактивного белка (Circulation 1998;98:839–844, J Am Med Assoc 2001;286:64–70, N Engl J Med 2001;344:1959–1965, Circulation 2001;103:1813–1818, Circulation 2001;103:1933–1935)

    • Уменьшение уровней реактивных разновидностей кислорода (т.е. супероксидные и гидроксильные радикалы), проявление противовоспалительной активности (Clin. Cardiol. 2003;Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)

  • Иммуносупрессивное действие:

    • Симвастатин и правастатин уменьшают число отторжений при пересадках сердца, т.е. оказывают иммунодепрессивное действие (Аронов Д.М., 2001)

    • Выявлен синергизм в иммуносупрессивном действии циклоспорина и ловастатина (Аронов Д.М., 2001)

  • Лечение и профилактика артериальной гипертензии, сахарного диабета:

    • У пациентов с сахарным диабетом и сопутствующей артериальной гипертензией – снижение АД и альбуминурии (Eur J Clin Invest 2000 Nov;30(11):980–987)

    • Уменьшение риска диабета (Circulation 2001;103:357–362, Clin. Cardiol. 2003;Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)

    • Снижение реактивности гладкомышечных клеток сосудов к катехоламинам (Cardiovasc Pharmacol - 1999 Jul; 34(1): 95-101)

    • Симвастатин предотвращает развитие или уменьшает степень гипертрофии ЛЖ. (Аронов Д.М., 2001)

  • Лечение и профилактика нарушений ритма сердца:

    • Статины оказывают антиаритмическое действие (Аронов Д.М., 2001)

    • У больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором (исследование AVID) применение статинов снижало риск возвратных эпизодов желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков, у больных, получавших амиодарон, применение статинов снижало риск общей смертности и коронарной смертности (N Engl J Med. 1997;337:1576-83; Eur Heart J Suppl. Vol. 1 (Suppl C) Mar 1999: C2-C10; J Am Coll Cardiol 2003;42:81-92)

  • Лечение и профилактика заболеваний головного мозга:

    • Уменьшение формирования депозитов бета-амилоида, т.о. уменьшая риск деменции (слабоумия) (Clin. Cardiol. 2003; Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)

    • Снижение риска деменции при приеме статинов (Аронов Д.М., 2001)

    • Эффективность статинов при лечении и профилактике болезни Альцгеймера (Аронов Д.М., 2001)

    • Уменьшение уровней изопреноид белков (GGPP и FPP), которые являются важными в клеточной передаче сигналов (Clin. Cardiol. 2003; Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)

  • Профилактика и лечение остеопороза:

    • Симвастатин и ловастатин снижают частоту переломов костей у пожилых, в т.ч. бедренной кости (Аронов Д.М., 2001)

    • Симвастатин у женщин в менопаузе повышает плотность костей позвоночника, относительно не принимавших статины (Аронов Д.М., 2001)

    • Уменьшение деятельности остеокластов при остеопорозе (Clin. Cardiol. 2003; Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)

    • Церивастатин стимулирует костеобразующий белок и остеобласты (Аронов Д.М., 2001)

  • Профилактика и лечение желчнокаменной болезни:

    • Симвастатин и ловастатин снижают насыщение холестерином желчи (Аронов Д.М., 2001)

    • Растворение камней желчного пузыря симвастатином (Аронов Д.М., 2001)

  • Тенденция к уменьшению случаев рака и других онкологических заболеваний при применении статинов (Аронов Д.М., 2001). Но за исключением правастатина. В исследовании PROSPER число новых онкологических диагнозов было достоверно выше в группе правастатина на 25% (р=0,02) (Lancet 2003 Mar 29;361(9363):1135-6). Хотя существуют более ранние мета-анализы опровергающие онкогенность правастатина.


Рис. 18. Иллюстрация атерогенеза (процесс в динамике: слева – норма, справа – патология, источник неизвестен).


Статины, с учетом их плейотропных свойств, действуют практически на все звенья атерогенеза.
Таблица 34

Каталог: lib -> lit
lit -> Неспецифический язвенный колит. Болезнь Крона
lit -> Ультразвуковые методы диагностики в невропатологии и нейрохирургии детского возраста 1*. Рефераты основных источников
lit -> Зантак в терапии кислотозависимых заболеваний
lit -> Определение пневмоний
lit -> Боли в животе у детей
lit -> Легочное сердце
lit -> Лекция: непроникающий инфаркт миокарда и острая коронарная недостаточность. Классификация ишемической болезни сердца
lit -> «дифференциальный диагноз при желудочной диспепсии». Начнем мы сегодня лекцию со знакомства с больным


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница