Атеросклероз: стратификация индивидуального риска, первичная и вторичная профилактика, выбор лечения. Системный обзор ингибиторов гмг-коА-редуктазы (статинов)


Взаимодействие лекарственных препаратов



страница7/12
Дата23.04.2016
Размер1.74 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12

Взаимодействие лекарственных препаратов.

Вопрос взаимодействия препаратов для статинов возник из проблемы рабдомиолиза.

Взаимодействие лекарств – это традиционная (а не доказательная) попытка объяснить побочные эффекты. До сих пор не известно за счет чего точно продлевают жизнь статины (липидные или плейотропные эффекты?), ингибиторы АПФ, бета-блокаторы.

По рабдомиолизу пока нашли одно главное обвинение – взаимодействие лекарственных стредств через систему цитохромов. Но ведь это только косвенно. И если отталкиваться только от этого, то правастатин не должен был вызывать миопатий, т.к. не действует через систему цитохромов, но публикации о рабдомиолизе вызванном правастатином есть: 243 случая (JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90). В этой же публикации указываются 55 случаев рабдомиолиза при применении флювастатина, который действует через иную систему цитохромов, чем большинство применяемых статинов.

Кроме того, применение препаратов метаболизирующихся через одну систему цитохромов или применение препарата подавляющего необходимый для метаболизма цитохром влияет в основном на концентрацию и длительность выведения статина. Исследования применения статинов в высоких дозах на животных не показали рабдомиолиза (http://www.msd.ru/experts/index.html, http://www.lipitor.com/pi/default.asp), случаи передозировки статинов у людей также не были связаны с рабдомиолизом (см. передозировка). Дозы 30 и 100 г/м2 у крыс и собак не вызывали значимых побочных эффектов, у мышей доза 9 г/м2 вызывала увеличение летальности. Максимальная принятая доза симвастатина – 450 мг, так же не сопровождалась определенными признаками (см. передозировка – ниже).

Но и игнорировать то, что сейчас известно о взаимодействии статинов с другими препаратами нельзя. Факт взаимодействия нужно учитывать при подборе доз статинов в случае необходимости одновременного применения таких препаратов.


Виды взаимодействия:

1. Метаболизм через одну систему цитохрома P450. В таком случае есть угроза увеличения концентрации взаимодействующих препаратов (за счет конкуренции в метаболизме).

Таблица 40

Препараты, метаболизирующиеся через систему цитохромов (CYP) P 450 (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf).



CYP 1A2

CYP 2C8

CYP 2C9

CYP 2C19

CYP 2D6

CYP 2E1

CYP 3A4

Амиодарон

Ацетаминофен

Клозапин

Кофеин


Лансапразол

Омепразол

Парацетамол

Теофиллин



Питавастатин

Церивастатин

Алпренолол

Варфарин


Гексобарбитал

Диклофенак

Ибупрофен

Лозартан


Питавастатин

Розувастатин

Толбутамид

Фенитоин

Флувастатин


Амитриптилин

Диазепам


Кломипрамин

Мефенитоин

Метилфенобарбитал

Омепразол

Прогуанил

Пропранолол



Розувастатин

Фенитоин


Амитриптилин

Галоперидол

Дебризоквин

Имипрамин

Карведилол

Кодеин


Метопролол

Нортриптилин

Онданстерон

Пропафенон

Пропранолол

Рисперидон

Спартеин

Тимолол


Тиоридазин

Трамадол


Урапидил

Флекаинид



Асетаминофен

Галотан


Парацетамол

Этанол


Амиодарон

Аторвастатин

Варфарин


Верапамил

Дилтиазем

Золпидем

Ингибиторы протеаз (ВИЧ)

Итраконазол

Кетоконазол

Кларитромицин

Лацидипин

Лидокаин

Ловастатин

Мидазолам

Нефазодон

Нимодипин

Нифедипин

Рапамицин

Силденафил

Симвастатин

Такролимус

Теофиллин

Тербинафин

Триазолам

Хинидин


Церивастатин

Циклоспорин

Эритромицин

2. Одновременный прием препарата, который индуцирует или ингибирует необходимую для метаболизма статина систему микросомальных ферментов (цитохромов).


Таблица 41

Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (цитохромов) (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf, N Engl J Med 1999;341:498)



Цитохром / статин

Индуктор

Ингибитор

CYP 3A4

Аторвастатин

Ловастатин

Симвастатин

Церивастатин


Барбитураты

Гризеофульвин

Дексаметазон

Карбамазепин

Лансопразол

Омепразол

Примидон

Рифабутин

Рифампин (рифампицин)

Троглитазон

Фенитоин

Циклофосфамид


Курение табака

Амиодарон

Вальпроевая кислота

Венлафаксин

Верапамил

Дексаметазон

Дилтиазем

Ингибиторы протеаз

Индинавир

Итраконазол

Кетоконазол

Кларитромицин

Кортикостероиды

Мидазолам

Метронидазол

Нефазодон

Нисолдипин

Нитрендипин


Нифедипин

Олеандомицин

Ритонавир

Серталин


Такролимус

Тамоксифен

Трициклические антидепрессанты

Флувоксамин

Флуканозол

Флуоксетин

Циметидин

Циклоспорин А

Эритромицин
Грейпфрутовый сок


CYP 2C9

Флювастатин

Питавастатин

Розувастатин



Барбитураты

Рифампин (рифампицин)

Троглитазон

Карбамазепин

Фенобарбитал

Фенитоин


Азапропазон

Амиодарон

Кетоконазол

Ко-тримоксазол

Тиклопедин

Флуоксетин

Циметидин


Изониазид

Итраконазол

Метронидазол

Сульфафеназол

Сульфопиразон

Флуконазол


Из таблиц видно, что взаимодействие первого типа может пересекаться со вторым. Например, циклоспорин, метаболизируюясь через CYP 3A4, одновременно ингибирует его действие. Т.е. применение циклоспорина одновременно со статинами, метаболизирующимися через CYP 3A4 (аторва, лова, симва, церива), может увеличить концентрацию статинов двумя путями. Другой пример, омепразол – метаболизируется через цитохромы CYP 1A2 и 2С19, при этом является индуктором CYP 3A4. Т.е. омепразол может увеличить концентрацию розувастатина (через CYP 2C19) и снизить концентрацию статинов, метаболизирующихся через CYP 3A4 (аторва, лова, симва, церива).


Кроме перечисленных в таблицах, упоминаются (Circulation 1999; 99:168) как средства, метаболизирующиеся посредством или ингибирующие CYP 3А4:

алпрозалам, амлодипин, астемизол, ацетаминофен, дексаметазон, дигитоксин, дизопирамид, имипрамин, карбамазепин, клотримазол, миконазол, норфлоксацин, олеандомицин, омепразол, троглитазон, фелодипин, фибраты, цизаприд, этинилэстрадиол.


3. Субстраты гликопротеина Р (см. таблицу по фармакокинетике статинов) тоже могут участвовать во взаимодействии препаратов, но этот раздел изучен и освещен в медицинской литературе плохо.
Приведем графики влияния на концентрацию различных статинов гемфиброзила и циклоспорина (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968S1_01_C-AstraZeneca-Safety.ppt), как наиболее известных (статин + гемфиброзил) и важных (статин + циклоспорин) сочетания.
Увеличение концентрации статина в присутствии циклоспорина.

Рис. 21. Отношение (AUC ratio) концентрации статина, применяемого одновременно с циклоспорином, к концентрации статина в других исследованиях.


Т.е. самые безопасные статины при одновременном применении циклоспорина (например, после пересадки органов): симвастатин и флувастатин, самый потенциально опасный – ловастатин.
Увеличение концентрации статина в присутствии гемфиброзила.

Рис. 22. Отношение (AUC ratio) концентрации статина в группе сочетанного приема гемфиброзила к концентрации в группе статин+плацебо в рандомизированных исследованиях.


А вот комбинировать статины с фибратами, особенно гемфиброзилом, все-таки не стоит. Известны также случаи миопатии при изолированном применении фибратов (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf). И если перевернуть все с головы на ноги (обратно), то во взаимодействии статинов с фибратами больше виноваты фибраты.

Таблица 42

Опубликованные (http://www.medscape.com/druginfo/) данные о взаимодействии статинов с другими препаратами

Тип взаимодействия

Аторвастатин

Симвастатин

Ловастатин

Правастатин

Флувастатин

Противопоказанные комбинации

Увеличение эффекта статина




Делавирдин

Делавирдин







Побочное действие статина

Противогрибковые азолы

Противогрибковые азолы

Ингибиторы протеаз (ВИЧ)



Противогрибковые азолы

Ингибиторы протеаз (ВИЧ)









Сильное (тяжелое) взаимодействие

Увеличение эффекта статина

Циклоспорин

Циклоспорин

Циклоспорин

Циклоспорин

Циклоспорин

Побочное действие статина

Ниацин (никотиновая кислота)

Макролиды



Ниацин (никотиновая кислота)

Макролиды



Ниацин (никотиновая кислота)

Макролиды



Ниацин (никотиновая кислота)




Побочное действие обоих препаратов

Фибраты

Фибраты

Фибраты

Фибраты

Фибраты

Легкое взаимодействие

Увеличение эффекта взаимодействующего препарата
(не статина)

Варфарин

Варфарин

Варфарин







Снижение эффекта статина

Рифампин (рифампицин)

Рифампин (рифампицин)

Рифампин (рифампицин)







Снижение эффекта взаимодействующего препарата
(не статина)

Клопидогрель













Побочное действие статина

Нефазодон

Амиодарон

Верапамил

Дилтиазем

Нефазодон



Азитромицин

Верапамил

Дилтиазем

Нефазодон









Взаимодействие с пищей

Увеличение концентрации статина

Грейпфрут

Грейпфрут

Грейпфрут






Тем не менее, существует список препаратов, применение которых вместе со статинами увеличивает риск миопатии. Туда вошли далеко не все препараты, метаболизирующиеся через систему цитохромов.


Таблица 43

Препараты, назначение которых увеличивает риск связанной с применением статинов миопатии


(Pasternak R.C., Smith S.C., Bairey-Merz C.N., Grundy S.M., Cleeman J.I., Lenfant C. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40:567-72, http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf)

- амиодарон,

- антибиотики макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин),

- варфарин

- грейпфрутовый сок (более 250 мл в день)

- дериваты фиброевой кислоты: фибраты, особенно гемфиброзил,

- дигоксин

- ингибиторы протеаз вируса иммунодефицита человека (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир),

- кальциевые блокаторы (верапамил и дилтиазем),

- нефазодон,

- ниацин (никотиновая кислота в больших дозах),

- противогрибковые азолы (итраконазол, кетоконазол, флюконазол),

- силденафил (виагра),

- циклоспорин,



Передозировка статинов.

Определенные признаки отсутствуют. Иногда развиваются изменения биохимического анализа крови (повышение ферментов), которые являются полностью обратимыми. Однократное введение 450 мг симвастатина собакам вызвало обратимые рвоту и слизистый стул. Лечение передозировки – симптоматическое.


Противопоказания к назначению статинов:

  1. Индивидуальная непереносимость / повышенная чувствительность к препарату.

  2. Активное (острое или хроническое) заболевание печени.

  3. Повышение активности трансаминаз в 3 раза.

  4. Беременность.

  5. Детородный возраст женщины без надежной контрацепции.

  6. Лактация.


Экономическая эффективность статинов.

Статины – достаточно дорогие препараты, особенно если учитывать необходимость длительного их применения. Рынок статинов в США – рынок оригинальных препаратов, на территории США только у ловастатина истек срок защитного патента. В России, кроме ловастатина, разрешена продажа генериков симвастатина. Генерики делают статины более доступными широким слоям населения. Весь мир ратует за генерики. В США об этом не раз заявлял президент. В Германии врач или аптека могут быть финансово наказаны за отпуск оригинального (дорогого) препарата при наличии генерических (http://www.medlenta.ru).

Борьбу производителей оригинальных препаратов с производителями генериков можно, в известной мере, назвать войной фармацевтических компаний. Безусловно, что оригинальный препарат всегда будет дороже генерика, т.к. фирме, производящей оригинальный препарат, необходимо компенсировать деньги, затраченные на разработку препарата. Но для этого и существует патентная защита. Это очень похоже на технологии киноиндустрии: сначала фильм показывают только в кинотеатрах, а уже потом, если он понравился зрителю, его начинают продавать на кассетах и дисках, а еще позже показывают по телевидению.

На наш взгляд не имеет большого значения, что применяется: генерик или оригинальный препарат. Важно, чтобы технологии его производства соответствовали критериям GMP (Good Manufacturing Practice). В киноиндустрии: чтобы копия фильма была хорошей. Нарекания в этом отношении (по нашему скромному опыту и к глубокому сожалению) имеются только к отечественному производителю. В России (опять к глубокому сожалению) взятки заменяют все анализы и сертификаты. В результате таблетка может просто не содержать препарат. В киноиндустрии: наверное, только в России повсеместно продаются экранные копии с плохим переводом.

Шумиха же о подделках лекарств в российских средствах массовой информации, на наш взгляд – очередная ветряная мельница для храброго Бибигона.

Таблица 44

Экономическая эффективность генериков и оригинальных препаратов статинов

Международное название

Оригинальный препарат фирмы разработчика

Генерики*

Доза** и кратность приема

Стоимость 30 дней лечения (руб.)*

Аторва

Липримар, Липитор

-

10 мг х 1

1033,6 – 1105,84

Лова

Мевакор




40 мг х 1

1950,36 – 2027,30




Ровакор, Холетар, Медостатин

499,10 – 782,34

Питава

?, NK-104, Нисвастатин, Итавастатин

-

2 мг х 1

Не зарегистрирован в РФ

Права

Липостат, Правахол

-

40 мг х 1

2379,84 – 2819,88

Розува

Крестор

-

5 мг х 1

Не зарегистрирован в РФ

Симва

Зокор




20 мг х 1

1356,51 – 2115,86




Симвор, Вазилип, Симло, Симгал, Веро-симвастатин

498,75 – 801,32

Флюва

Лескол, Лескол XL

-

40 мг х 2

1761,10 – 2817,08

Церива

Липобай, Байкол

-

0,2 мг х 1

Снят с производства

*Источник: Сводный прайс-лист: Лекарственные средства. // Фарминдекс: 2003, апрель, № 15. – 303 с.

**Указаны миллиграмм-эквивалентные дозы статинов в сутки (см. табл. 32, за исключением церивастатина).


Т.о. наиболее экономически эффективны генерики симвастатина и ловастатина. Из оригинальных препаратов наиболее экономически эффективны аторвастатин и симвастатин. Оригинальный симвастатин в 2,6 – 2,7 раза дороже генерических аналогов.
СТАТИНЫ в мире и в России:

Рис. 23. Частота применения статинов у больных ОИМ в различных странах (VALIANT: Nippon Rinsho. 2002 Oct;60(10):2034-8, Am Heart J 2003 May;145(5):754-7). Острый инфаркт миокарда (ОИМ) – показание к назначению статинов с первого дня заболевания. На диаграмме видно, что даже в передовых странах статины назначают только в половине случаев, а не 100%. Но положение России (0,6%) в этом перечне просто впечатляет!


Темп назначения статинов в мире постоянно и быстро растет.

Рис. 23А. Темпы роста продаж (назначения) статинов.


Таблица 45

Самые продаваемые лекарства в мире и в России



В мире (состояние на март 2003)

В России (2 квартал 2002, исключая мультивитамины)*

  1. Lipitor (Аторвастатин)

  2. Zocor (Симвастатин)

  3. Ogastro

  4. Norvasc (Амлодипин)

  5. Zyprexa

  6. Seroxat

  7. Nexium

  8. Celebrex

  9. Zoloft

  10. Losec (Омепразол)

  1. Эналаприл

  2. Дротаверин

  3. Винпоцетин

  4. Панкреатин

  5. Диклофенак

  6. Ципрофлоксацин

  7. Аскорбиновая кислота

  8. Пирацетам

  9. Метамизол натрия + питофенон + фенпивериния бромид

  10. Настойка боярышника

Каталог: lib -> lit
lit -> Неспецифический язвенный колит. Болезнь Крона
lit -> Ультразвуковые методы диагностики в невропатологии и нейрохирургии детского возраста 1*. Рефераты основных источников
lit -> Зантак в терапии кислотозависимых заболеваний
lit -> Определение пневмоний
lit -> Боли в животе у детей
lit -> Легочное сердце
lit -> Лекция: непроникающий инфаркт миокарда и острая коронарная недостаточность. Классификация ишемической болезни сердца
lit -> «дифференциальный диагноз при желудочной диспепсии». Начнем мы сегодня лекцию со знакомства с больным


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница