Эндокринология



страница61/96
Дата30.04.2016
Размер7.68 Mb.
1   ...   57   58   59   60   61   62   63   64   ...   96

В. Гликогеноз типа III

1. Патогенез. Причина заболевания — дефект амило-1,6-глюкозидазы (см. гл. 37, п. I.Б.2). Поскольку боковые цепи гликогена полностью не отщепляются, главные цепи оказываются недоступными для фосфорилазы. В результате продукция глюкозы резко снижается, в печени и других органах накапливается остаточный декстрин. Наследование аутосомно-рецессивное. Предполагают, что гликогеноз типа III может быть обусловлен дефектом 4-альфа-D-глюканотрансферазы либо сочетанием дефектов амило-1,6-глюкозидазы и 4-альфа-D-глюканотрансферазы.

2. Клиническая картина

а. Новорожденные, грудные дети и дети младшего возраста. Продукция глюкозы при гликогенозе типа III нарушена не полностью, поскольку глюкоза образуется под действием фосфорилазы из боковых цепей гликогена, а также путем глюконеогенеза. Поэтому клинические проявления гликогенозов типа III и типа I существенно различаются.

1) Дети с гликогенозом типа III способны переносить более длительное голодание, чем дети с гликогенозом типа I, и гипогликемия у них не такая тяжелая. У новорожденных и грудных детей гликогеноз типа III нередко протекает бессимптомно, а нарушения режима кормления и сопутствующие инфекции не приводят к таким тяжелым последствиям, как при гликогенозе типа I.

2) У грудных детей с гликогенозом типа III при голодании отмечается выраженная кетонемия. Уровни лактата и мочевой кислоты в плазме остаются нормальными, поскольку гликолиз в печени не усиливается, а глюконеогенез не нарушен. Напротив, при гликогенозе типа I уровень кетоновых тел не повышается или повышается незначительно (несмотря на увеличение содержания свободных жирных кислот), а уровни лактата и мочевой кислоты сильно возрастают.

3) Гиперлипопротеидемия при гликогенозе типа III выражена меньше, чем при гликогенозе типа I.

4) Характерны задержка роста и гепатомегалия. У детей 4—6 лет с фиброзом печени отмечается спленомегалия. Почки не увеличены, их функция не нарушена. У 70% больных детей наблюдается мышечная слабость, обусловленная накоплением остаточного декстрина в мышцах. С возрастом миопатия исчезает, но у части больных она прогрессирует. Накопление остаточного декстрина в миокарде приводит к кардиомиопатии.

б. Дети старшего возраста и взрослые. С возрастом проявления болезни обычно исчезают, но у части больных прогрессирует миопатия. Тяжелая миопатия и кардиомиопатия наблюдаются между 20 и 40 годами. Размеры печени уменьшаются и в пубертатном периоде нормализуются, однако в большей части случаев при биопсии обнаруживают фиброз печени, а у некоторых больных развивается цирроз. Без лечения задерживаются рост и половое развитие.

3. Лабораторная диагностика

а. Обязательные исследования. Определяют уровни глюкозы и других метаболитов, а также активность ферментов печени натощак. Для гликогеноза типа III характерны гипогликемия, кетонемия, умеренная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия; уровни лактата и мочевой кислоты нормальные. Активность АсАТ и АлАТ у детей постоянно повышена; у взрослых она в пределах нормы.

б. Провокационные пробы (см. гл. 37, п. III.Б.3.б). Введение глюкагона в/м или в/в в дозе 30 мкг/кг (максимум 1 мг) после ночного голодания не нормализует уровень глюкозы и не повышает уровень лактата. Если пробу проводят через 2 ч после приема богатой углеводами пищи (за это время удлиняются боковые цепи гликогена), уровень глюкозы возрастает.

в. Специальные исследования. Для окончательного диагноза определяют активность амило-1,6-глюкозидазы и 4-альфа-D-глюканотрансферазы в биоптатах печени или мышц. Исследование лейкоцитов ненадежно. Содержание гликогена в печени и мышцах значительно повышено, его структура нарушена: укорочены боковые цепи (остаточный декстрин).

4. Лечение. Из-за нарушения гликогенолиза продукция глюкозы недостаточна, поэтому у грудных детей и детей младшего возраста после ночного голодания возникает гипогликемия. Усиление глюконеогенеза приводит к снижению уровня аминокислот в плазме (они используются как субстраты глюконеогенеза). Таким образом, цель лечения — предупредить гипогликемию голодания и возместить дефицит аминокислот.

а. Прием необходимого количества глюкозы в виде сырого кукурузного крахмала (см. гл. 37, п. III.Б.4.а) в сочетании с диетой, содержащей достаточное количество белков и других питательных веществ, устраняет метаболические нарушения и задержку роста.



б. Больным с выраженной задержкой роста и тяжелой миопатией показано непрерывное ночное зондовое питание смесью, содержащей глюкозу, олигосахариды и аминокислоты, и частый прием богатой белком пищи в дневное время.

Г. Гликогенозы, обусловленные дефектами системы фосфорилазы

1. Патогенез. Фосфорилаза последовательно отщепляет остатки глюкозы от концов боковых цепей гликогена. Количество глюкозы, образующееся таким путем, составляет 92% общего количества глюкозы, образующегося при гликогенолизе. В печени, мышцах и других тканях и клетках есть две формы фосфорилазы — неактивная (фосфорилаза b) и активная (фосфорилаза a). Фосфорилаза b превращается в фосфорилазу a под действием киназы фосфорилазы. Активатором киназы фосфорилазы является протеинкиназа A. В свою очередь, активность протеинкиназы A регулируется глюкагоном и другими контринсулярными гормонами. Гликогеноз может быть обусловлен дефектом любого из перечисленных ферментов, но чаще всего причиной болезни служит дефект фосфорилазы или киназы фосфорилазы. При всех гликогенозах этой группы содержание гликогена в печени повышено, но структура его нормальная.

2. Классификация

а. Гликогеноз типа VI (дефект фосфорилазы в печени). Активность фосфорилазы в печени, эритроцитах и лейкоцитах не выявляется; в скелетных мышцах и в миокарде активность фермента нормальная. Наследование аутосомно-рецессивное.

б. Гликогеноз типа IXa (дефект киназы фосфорилазы в печени и мышцах). Активность киназы фосфорилазы в печени, эритроцитах и лейкоцитах не выявляется; в мышцах не выявляется или снижена. Наследование аутосомно-рецессивное.

в. Гликогеноз типа IXb (дефект альфа-субъединицы киназы фосфорилазы). Активность киназы фосфорилазы в печени не выявляется, в эритроцитах и лейкоцитах не выявляется или снижена. В мышцах активность фермента нормальная. Болезнь наследуется сцепленно с X-хромосомой. Гликогеноз типа IXb — один из самых распространенных типов гликогеноза.

3. Клиническая картина. У грудных детей гипогликемия возникает только при длительном голодании. Кетонемия натощак менее выражена, чем при гликогенозе типа III. Лактацидоз бывает редко. Первые и наиболее характерные проявления заболевания — гепатомегалия и увеличение живота. Если ферментный дефект затрагивает мышцы, то из-за мышечной гипотонии задерживаются рост и психомоторное развитие. С возрастом клинические и биохимические нарушения постепенно исчезают.

4. Лабораторная диагностика. Гипогликемия нехарактерна, уровни лактата и мочевой кислоты в плазме нормальные. Иногда отмечаются умеренная гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия и повышение активности АлАТ и АсАТ. При голодании отмечается кетоацидоз. Введение глюкагона после ночного голодания повышает уровень глюкозы, а уровень лактата не изменяется. Дефект киназы фосфорилазы нельзя отличить от дефекта фосфорилазы по выраженности реакции на глюкагон, поэтому для дифференциальной диагностики гликогенозов типа VI и IXa или IXb нужно измерить активность киназы фосфорилазы в эритроцитах или лейкоцитах. Биопсия печени не требуется.

5. Лечение. Большинству больных лечение не требуется. Если у ребенка отмечается гипогликемия утром натощак, рекомендуют прием небольших количеств богатой углеводами пищи непосредственно перед сном. Способы терапии, направленные на устранение ферментных дефектов, пока не разработаны. Предполагают, что для устранения гепатомегалии, снижения уровня триглицеридов и ускорения роста у больных с дефектом фосфорилазы можно использовать декстротироксин (так как он активирует киназу фосфорилазы в печени). Такое лечение назначили нескольким детям с дефектом фосфорилазы. После длительного приема декстротироксина в дозе 0,165 мг/кг/сут у больных исчезла гепатомегалия, снизился уровень триглицеридов и нормализовалась скорость роста. Однако этот метод лечения не получил широкого распространения. Гепатомегалия обычно проходит без лечения в пубертатном периоде.

Литература

1. Aynsley-Green A, et al. The dietary treatment of glycogen synthetase deficiency. Helv Paediatr Acta 32:71, 1977.

2. Aynsley-Green A, et al. Hepatic glycogen synthetase deficiency. Definition of syndrome from metabolic and enzyme studies on a 9-year-old girl. Arch Dis Child 52:573, 1977.

3. Baker L, et al. Hyperfiltration and renal disease in glycogen storage disease, type 1. Kidney Int 35:1345, 1989.

4. Bier DM, et al. Measurement of "true" glucose production rates in infancy and childhood with 6,6-dideutero-glucose. Diabetes 26:1016, 1977.

5. Burchell A. Molecular pathology of glucose-6-phosphatase. FASEB J 4:2978, 1990.

6. Chen Y-T, et al. Renal disease in type 1 glycogen storage disease. N Engl J Med 318:7, 1988.

7. Chen Y-T, et al. Cornstarch therapy in type 1 glycogen storage disease. N Engl J Med 31:171, 1984.

8. Crigler JF, Jr, Folkman J. Glycogen storage disease: New approaches to therapy. In R Porter, J Whelan (eds), Hepatotrophic factors. Ciba Found Symp 55:331, 1978.

9. Dahan N, et al. Use of platelets, mononuclear, and polymorphonuclear cells in the diagnosis of glycogen storage disease type VI. J Inherited Metab Dis 11:253, 1988.

10. DiMauro S, et al. Debrancher deficiency: Neuromuscular disorder in five adults. Ann Neurol 5:422, 1979.

11. Dunger DB, Leonard JV. Value of the glucagon test in screening for hepatic glycogen storage disease. Arch Dis Child 57:384, 1982.

12. Fernandes J, Pikaar NA. Ketosis in hepatic glycogenosis. Arch Dis Child 47:41, 1972.

13. Garibaldi LR, et al. Dextrothyroxine treatment of phosphorylase kinase deficiency glycogenosis in four boys. Helv Paediatr Acta 33:435, 1978.

14. Greene HL, et al. Type 1 glycogen storage disease: A metabolic basis for advances in treatment. Adv Pediatr 26:63, 1979.

15. Greene HL, et al. Hyperlipidemia and fatty acid composition in patients treated for type 1A glycogen storage disease. J Pediatr 119:398, 1991.

16. Gremse DA, et al. Efficacy of cornstarch therapy in type III glycogen-storage disease. Am J Clin Nutr 52:671, 1990.

17. Hers HG. The control of glycogen metabolism in the liver. Annu Rev Biochem 45:167, 1976.

18. Hers H-G, et al. Glycogen storage diseases. In CR Scriver, et al (eds), The Metabolic Basis of Inherited Disease (6th ed). New York: McGraw-Hill, 1989. P. 425.

19. Hug G, et al. Phosphorylase kinase of the liver: Deficiency in a girl with increased hepatic glycogen. Science 153:1534, 1966.

20. Huijing F, Fernandes J. X-chromosomal inheritance of liver glycogenosis with phosphorylase kinase deficiency. Am J Hum Genet 21:275, 1969.

21. Moses S. Pathophysiology and dietary treatment of the glycogen storage diseases. J Pediatr Gastroenterol Nutr 11:155, 1990.

22. Narisawa K, et al. Glycogen storage disease type 1b: Genetic disorder involving the transport system of intracellular membrane. Enzyme 38:177, 1987.

23. Schaub J, Heyne K. Glycogen storage disease type 1b. Eur J Pediatr 140:283, 1983.

24. Slonim AE, et al. Amino acid disturbances in type III glycogenosis: Differences from type I glycogenosis. Metabolism 32:70, 1983.

25. Slonim AE, et al. Reversal of debrancher deficiency myopathy by the use of high-protein nutrition. Ann Neurol 11:420, 1982.

26. Willems PJ, et al. The natural history of liver glycogenosis due to phosphorylase kinase deficiency: A longitudinal study of 41 patients. Eur J Pediatr 149:268, 1990.

27. Wolfsdorf JI, et al. Glucose therapy for glycogenosis type 1 in infants: Comparison of intermittent uncooked cornstarch and continuous overnight glucose feedings. J Pediatr 117:384, 1990.

28. Wolfsdorf JI, et al. Continuous glucose for treatment of patients with type 1 glycogen-storage disease: Comparison of the effects of dextrose and uncooked cornstarch on biochemical variables. Am J Clin Nutr 52:1043, 1990.

29. Wolfsdorf JI, et al. Physical growth and development of children with type 1 glycogen-storage disease: Comparison of the effects of long-term use of dextrose and uncooked cornstarch. Am J Clin Nutr 52:1051, 1990.

IX. Сахарный диабет

Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и принципы терапии



Д. Скайлер

I. Определение. Инсулинозависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I) — это болезнь, вызванная разрушением бета-клеток островков поджелудочной железы. Абсолютный дефицит инсулина при инсулинозависимом сахарном диабете приводит к гипергликемии и другим тяжелым метаболическим нарушениям, поэтому у больных, не получающих нужное количество инсулина, неминуемо развивается диабетический кетоацидоз. Как правило, инсулинозависимый сахарный диабет поражает детей, подростков и молодых людей (отсюда его прежнее название: ювенильный диабет), но может начинаться в любом возрасте. Современное название болезни — инсулинозависимый сахарный диабет — указывает на пожизненную потребность больных в инсулине.

II. Общие представления об этиологии и патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета

А. Генетическая предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету обусловлена несколькими генами, в том числе — генами, относящимися к области HLA на коротком плече 6-й хромосомы.

Б. Главное звено патогенеза — разрушение бета-клеток. В большинстве случаев это разрушение имеет аутоиммунную природу и обусловлено врожденным отсутствием или потерей толерантности к аутоантигенам бета-клеток. Как правило, разрушение бета-клеток происходит медленно и постепенно и поначалу не сопровождается нарушениями углеводного обмена. Эту фазу развития болезни называют латентным инсулинозависимым сахарным диабетом или доклиническим периодом инсулинозависимого сахарного диабета. Когда погибает 80—95% бета-клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина, развиваются тяжелые метаболические нарушения и наступает клинический период болезни.

В. Вирусные инфекции могут индуцировать аутоиммунную реакцию против бета-клеток у лиц с генетической предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету.

Г. Известны токсические вещества, избирательно поражающие бета-клетки и индуцирующие аутоиммунную реакцию.

III. Генетика инсулинозависимого сахарного диабета

А. Доказательства генетической предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету

1. Конкордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов гораздо выше, чем у двуяйцовых.

2. У ближайших родственников больных риск инсулинозависимого сахарного диабета существенно повышен. Если среди белого населения США риск инсулинозависимого сахарного диабета составляет 0,2—0,4%, то у родных братьев и сестер больных инсулинозависимым сахарным диабетом он равен примерно 5%. Риск у детей больных инсулинозависимым сахарным диабетом составляет 5%, если больна мать, и 6%, если болен отец.

3. Если один из однояйцовых близнецов болен инсулинозависимым сахарным диабетом, то риск для другого близнеца достигает 30—50%.

4. Существуют аллели генов HLA-DR, -DQ и -DP, обусловливающие предрасположенность или резистентность к инсулинозависимому сахарному диабету.

5. Выявлено несколько других генов предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету, не относящихся к области HLA.

Б. Связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и системой HLA

1. У больных из одной семьи выявляются одни и те же фенотипы и аллели HLA.

2. Одни и те же аллели HLA выявляются у больных инсулинозависимым сахарным диабетом и в отдельных этнических группах.

а. У лиц белой расы, больных инсулинозависимым сахарным диабетом, чаще встречаются аллели HLA-DR3 и -DR4, причем особенно часто заболевают гетерозиготы HLA-DR3/DR4. Генотип HLA-DR3/DR4 обнаруживается у 40% больных инсулинозависимым сахарным диабетом (по сравнению с 3% среди населения). Более 95% больных инсулинозависимым сахарным диабетом имеют аллели HLA-DR3, -DR4 либо -DR3/DR4. Напротив, аллели HLA-DR2 и -DR5 редко выявляются при инсулинозависимом сахарном диабете.

б. Риск инсулинозависимого сахарного диабета зависит от наличия определенных аллельных вариантов гена HLA-DQB1. Вариант DQB1*0602 (часто встречается в сочетании с DR2) обусловливает резистентность к инсулинозависимому сахарному диабету, тогда как DQB1*0201 (сочетается с DR3) и DQB1*0302 (сочетается с DR4) повышают риск инсулинозависимого сахарного диабета.

в. Аутоиммунная реакция против бета- клеток может быть вызвана изменениями структуры гликопротеидов HLA класса II, в частности — гликопротеида DQбета1, кодируемого геном HLA-DQB1. Показано, что у носителей аллелей DQB1, кодирующих DQбета1 с аспарагиновой кислотой в положении 57 (Асп57), риск инсулинозависимого сахарного диабета низкий, а у носителей аллелей, кодирующих DQбета1 с заменой Асп57 на иные аминокислоты, риск инсулинозависимого сахарного диабета значительно повышен.

3. Предложено несколько гипотез, объясняющих, каким образом изменения продуктов генов HLA-DQ влияют на восприимчивость к инсулинозависимому сахарному диабету. В качестве примера приведем две гипотезы, касающиеся роли гликопротеида DQбета1.

а. Как и все гликопротеиды HLA класса II, DQбета1 участвует в представлении аллоантигенов и аутоантигенов лимфоцитам CD4 (T-хелперам). Представляемый антиген связывается с определенным участком DQбета1. В участке связывания в положении 57 может находиться аспарагиновая кислота (Асп57) либо неполярные аминокислоты — валин или серин. Предполагают, что при замене Асп57 на неполярные аминокислоты связывание антигена становится слишком прочным. В результате иммунный ответ на антиген усиливается.

б. Гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету могут кодировать HLA класса II, обладающие слишком низким сродством к антигенам бета-клеток. В таких случаях не формируется толерантность к этим антигенам, поскольку они не представляются иммунной системе.

В. Другие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом. За последние 5 лет обнаружено несколько новых генов, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету. Эти гены располагаются на разных хромосомах или в разных областях одной и той же хромосомы. Области хромосом, содержащие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом, принято называть диабетогенными локусами. Для больных и лиц с высоким риском инсулинозависимого сахарного диабета характерны определенные варианты либо комбинации генов в диабетогенных локусах. Эти варианты и комбинации выявляются методами молекулярной генетики. Сегодня известно более 10 диабетогенных локусов. Приведем три примера:

1. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1 (6p21) — это часть области HLA. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1 включает гены HLA-DP, -DQ и -DR; гены TAP и LMP (контролирующие процессинг антигенов в антиген-представляющих клетках) и гены факторов некроза опухолей альфа и бета.

2. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 2 (11p15) — это промоторная область гена инсулина.

3. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 12 (2q) содержит ген CTLA-4 (белка, активирующего цитотоксические T-лимфоциты).

Г. Практическое значение сведений о генетике инсулинозависимого сахарного диабета. Варианты или комбинации генов, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом, по сути дела являются генетическими маркерами предрасположенности или резистентности к инсулинозависимому сахарному диабету. Выявление таких маркеров дает возможность оценить риск инсулинозависимого сахарного диабета. Например, выявление аллеля HLA-DQB1*0602 у ближайшего родственника больного инсулинозависимым сахарным диабетом позволяет заключить, что у этого родственника болезнь никогда не разовьется, несмотря на то что эмпирический риск составляет 5% (эмпирический риск рассчитывают по данным эпидемиологических и генеалогических исследований). Напротив, выявление аллелей HLA-DQ, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету, дает основание планировать профилактические мероприятия. По-видимому, в ближайшее время будут идентифицированы не только гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету, но и их продукты. Это позволит улучшить генетическое консультирование, проводить пренатальную диагностику (амниоцентез или исследование ворсин хориона) и, возможно, использовать методы генотерапии для профилактики и лечения инсулинозависимого сахарного диабета.

IV. Диабетогенные факторы внешней среды

А. Основные доказательства участия факторов внешней среды в развитии инсулинозависимого сахарного диабета были получены в экспериментах на животных с генетически обусловленным инсулинозависимым сахарным диабетом (см. гл. 38, п. V.Е.1). Роль этих факторов у человека точно не выяснена. На первый взгляд, дискордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов подтверждает роль факторов внешней среды. Однако эта дискордантность может объясняться как воздействиями этих факторов, так и генетическими различиями между близнецами. Большинство эндокринологов считает, что многие диабетогенные факторы внешней среды не являются непосредственными причинами инсулинозависимого сахарного диабета, но повышают риск заболевания.

Б. Вирусные инфекции. Вирусные инфекции могут непосредственно поражать бета-клетки и приводить к быстрому и внезапному развитию инсулинозависимого сахарного диабета либо служить факторами риска.

1. Многие вирусы, относящиеся к разным семействам, избирательно инфицируют бета-клетки. Такие вирусы называются бета-цитотропными. К ним относятся несколько вариантов вируса Коксаки B (чаще всего — B4), вирусы эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, кори, цитомегаловирус.

2. Некоторые бета-цитотропные вирусы вызывают лизис бета-клеток. Описан случай, когда из поджелудочной железы мальчика, умершего через 10 сут после начала инсулинозависимого сахарного диабета, был выделен лизирующий вариант вируса Коксаки B. Этот вирус вызывает инсулинозависимый сахарный диабет у экспериментальных животных.

3. Инсулинозависимый сахарный диабет, обусловленный острой вирусной инфекцией, приводящей к быстрой гибели бета-клеток, встречается очень редко. Обычно вирусная инфекция служит пусковым фактором аутоиммунной реакции против бета-клеток. Наиболее популярны три гипотезы, поясняющие роль вирусов в аутоиммунной реакции:

а. Появление антигенных детерминант бета-цитотропного вируса на поверхности инфицированных бета-клеток приводит к потере толерантности к аутоантигенам бета-клеток.

б. При разрушении инфицированных бета-клеток из них высвобождаются собственные цитоплазматические белки, в норме недоступные для иммунной системы. Эти белки становятся аутоантигенами и вызывают аутоиммунную реакцию.

в. Многие вирусы, не являющиеся бета-цитотропными, имеют антигенные детерминанты, сходные с поверхностными антигенными детерминантами бета-клеток. В таких случаях вирусная инфекция вызывает перекрестную иммунную реакцию.

Каталог: site -> lib
site -> Оценка элементного статуса в определении нутриентной обеспеченности организма. Значение нарушений элементного статуса при различной патологии
lib -> Е. Н. Проценко наркотики и наркомания
lib -> Анонимные Обжоры Добро пожаловать к нам
lib -> Осложнения сахарного диабета
lib -> Книга для пациентов и их близких Глава 1 любому движению нужна энергия
lib -> Книга о диабете предназначена для взрослых больных
lib -> Книга для пациентов и их близких


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   57   58   59   60   61   62   63   64   ...   96




База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2020
обратиться к администрации

    Главная страница