Федеральное государственное бюджетное учреждение



страница2/10
Дата30.04.2016
Размер1.89 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10

ВВЕДЕНИЕ


АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хронические ревматические заболевания (РЗ) занимают значительное место в структуре общей заболеваемости населения во всех странах мира, в том числе и в России. Такое положение определяется их постоянно увеличивающейся распространенностью, поражаемостью всех возрастных групп населения, склонностью к хронизации и неуклонному прогрессированию, ведущим к снижению работоспособности, ранней инвалидизации пациентов и накоплению их в популяции. Доля общей инвалидности в связи с РЗ среди всех инвалидов составляет около 10 % [207].

Системная красная волчанка (СКВ) является одной из распространенных патологий в группе системных поражений соединительной ткани. Заболеваемость СКВ в развитых странах находится в диапазоне от 1,8 до 27,1 случаев на 100 000 населения с большими различиями в разных популяциях. Есть данные, что за последние 40-50 лет этот показатель увеличился почти втрое, и тенденция к росту сохраняется [175, 189].

Системные коллагенозы – аутоиммунные ревматические заболевания, в основе патогенеза которых лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию аутоиммунного и иммунокомплексного воспаления, затрагивающего многие органы и системы [172, 160].

К предрасполагающим факторам относят гены системы HLA, определяющие количественные и качественные индивидуальные особенности иммунного ответа и гормональный фон, связанный прежде всего с полом. Рядом работ выявлены маркеры системы HLA, определяющие предрасположенность к СКВ: А1, А9, А11, В7, В12, В13, В35, и в особенности DR2 и DR3[6, 93, 204].

В молодом и среднем возрасте соотношение женщин и мужчин, заболевших СКВ, колеблется в диапазоне от 5:1 до 13:1, но в детском возрасте и после менопаузы оно снижается до 2:1. Это обстоятельство подтверждает предположение, что в возникновении и развитии СКВ определенная роль принадлежит половым гормонам [20, 50].

В России отмечается рост распространенности РЗ в 1,5-3 раза за последние 25-30 лет. Так, за последние 7 лет отмечается увеличение показателя распространенности как суставной патологии (ревматоидный артрит на 5%, остеоартроз на 80%) так и системных заболеваний соединительной ткани (на 6,8%) [32, 119]. Кроме того, лечение больных РЗ отличается высокой «стоимостью» [119].

Хронический процесс приводит к стойкому снижению качества жизни пациентов, развитию тревожно-депрессивных нарушений [218].

Патогенез CКВ сложен, в его основе лежит несколько механизмов: нарушение коллагенообразования, микроциркуляции, гуморального и клеточного иммунитета [5]. Активно обсуждается вопрос об участии в патогенезе аутоиммунных заболеваний различных нарушений, связанных с метаболическими процессами.

Ведущая роль в патогенезе воспалительного повреждения при СКВ принадлежит В-клеткам. Появление большого количества активированных поликлональных В-лимфоцитов и гиперпродукция аутоантител является отличительной особенностью СКВ.

Кроме того образуются антитела и к органам – мишеням, повреждающимся при СКВ. К последним, в частности, относится щитовидная железа.

Так как СКВ является полисистемным аутоиммунным заболеванием, при котором может поражаться любой орган - мишень, некоторые авторы выдвигают гипотезу о том, что сочетанная аутотиреоидная патология может являться следствием антитиреоидной активности какой – либо группы АТ, продуцируемых при системных коллагенозах [87]. Не исключено, что аутотиреоидная патология – результат иммунного повреждения щитовидной железы при СКВ, сопровождающегося отложением иммунных комплексов.

Имеющиеся в литературе сведения по изучению аутоантител к гормонам щитовидной железы при некоторых ревматических заболеваниях разрознены и не систематизированы. При этом следует отметить, что патологическое действие подобных антител до конца не определено.

Известны следующие виды антител к компонентам щитовидной железы: антитела к тиреоглобулину; антитела к микросомальной фракции фолликулярного эпителия; цитоксические антитела, ингибирующие активность пероксидазы (Okamoto, 1991), не идентичные антителам к микросомальной фракции; антитела к рецепторам тиреотропина; рост-стимулирующие антитела; антитела ко II коллоидному антигену [105,106].

Однако не всегда данные антитела являются независимым маркером аутоиммунной патологии.

Поэтому возникла необходимость об определении антител непосредственно к гормонам ЩЖ - тироксину и трийодтиронину, и определение их роли и влияния на тиреоидную функцию и на течение СКВ.

Таким образом, исследование АТ к тиреоидным гормонам представляется весьма актуальной задачей, направленной на улучшение качества иммунологической диагностики поражения щитовидной железы при СКВ, обозначающей перспективы изучения отдельных механизмов патогенеза этого заболевания и проведения контроля над эффективностью терапии.

Учитывая, что СКВ чаще поражает людей молодого и среднего возраста, вызывая высокий процент инвалидизации, выявление поражения могих органов и систем, включая тиреоидную патологию, то очень важно правильно и в ранние сроки поставить диагноз и назаначить соответствуещее лечение не только СКВ, но и мультиорганного поражения. Это не всегда возможно в настоящее время, поэтому изучение патогенетических механизмов болезни, разработка новых диагностических тестов, объективно отражающих активность патологического процесса и позволяющих провести дифференциальную диагностику в группе диффузных заболеваний соединительной ткани и аутоиммунной гормональной дисфункции, является актуальной задачей современной ревматологии.

Результаты исследования могут дать дополнительные критерии эффективности проводимой терапии СКВ с поражением щитовидной железы.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования – усовершенствование иммунологической диагностики поражения щитовидной железы при системной красной волчанке с использованием магнитоуправляемых иммуносорбентов, а также исследование динамики антителообразования к тироксину и трийодтиронину в зависимости от режима терапии СКВ.


Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

  1. Изучить распространенность антител к Т3 и Т4, их концентрацию у больных СКВ и пациентов контрольной группы;

  2. Исследовать статистическую взаимосвязь антител к Т3 и Т4 с клинико-иммунологическими проявлениями СКВ;

  3. Оценить эффективность использования антител к Т3 и Т4 для дифференцирования между СКВ с поражением щитовидной железы и воспалительными ревматическими заболеваниями без поражения щитовидной железы;

  4. Проанализировать взаимосвязь между динамикой содержания антител к Т3 и Т4, динамикой активности СКВ и изменениями тиреоидного статуса на фоне лечения. Выявить влияние вида проводимой терапии на концентрацию антител к тироксину и трийодтиронину.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые для иммунодиагностики висцеральных поражений (заболевания щитовидной железы) СКВ разработан вариант иммуноферментного анализа с использованием иммобилизированной гранулированной формы тиреоидных гормонов и подобраны оптимальные условия его постановки. В ходе работы в сыворотках крови больных СКВ обнаружены антитела к тироксину и трийодтиронину. Показано, что их уровень достоверно отличается от содержания данных АТ в сыворотке крови здоровых лиц. Выявлено, что концентрация антител к гормонам щитовидной железы у больных СКВ коррелирует с активностью патологического процесса. Установлено, что наличие висцеральных проявлений сопровождается максимальными значениями исследуемых АТ, что особенно выражено при вовлечении в патологический процесс щитовидной железы (развитии ХАИТ, ДТЗ или гипотиреоза). Определена способность исследованных показателей к изменению в ходе лечебно-реабилитационных мероприятий, что обеспечивает возможность оценки их эффективности.



ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Впервые разработана доступная для применения в клинико-лабораторной практике методика иммуноферментного определения уровня антител к тиреоидным гормонам на основе иммобилизированных гранулированных препаратов с магнитными свойствами. Выявление антител к тироксину и трийодтиронину в предложенной модификации ИФА может быть использовано в качестве дополнительного теста для диагностики поражения щитовидной железы при СКВ, оценки активности патологического процесса и прогнозирования клинических форм заболевания. Отмечается взаимосвязь количества тиреоидных гормонов от уровня антител к ним – чем выше концентрация АТ, тем, ниже уровень трийодтиронина, что отражает процесс разрушения тиреоцитов и блокирования нормального процесса синтеза гормонов антителами к ним.

Использование в практическом здравоохранении разработанных лабораторных тестов на основе иммобилизированных антигенных препаратов с применением тиреоидных гормонов позволит улучшить диагностику системной красной волчанки с поражением щитовидной железы, что особенно важно на ранних стадиях аутотиреоидного процесса, осуществлять контроль адекватности проводимой терапии. Выявленные закономерности уровней антител к гормонам щитовидной железы могут быть использованы для возможности судить об эффективности проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ


  1. Содержание антител к тиреоидным гормонам зависит от активности и тяжести патологического процесса при СКВ.

  2. Определение антител к Т3 и Т4 может быть использовано в качестве дополнительных тестов для диагностики степени активности аутоиммунного процесса, уточнения характера поражения внутренних органов и выделения клинических вариантов заболевания, дифференциальной диагностики и оценки эффективности проводимой терапии.

  3. Одной из причин изменения активности гормонов щитовидной железы могут быть антитела к ним.

  4. Динамика этих показателей может служить для оценки эффективности и коррекции проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 14 печатных работах, из которых 10 – в центральной и 4 – в местной печати, в том числе 4 – в изданиях, рецензируемых ВАК. Материалы диссертации были представлены на ХVIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2011 г.), на VII научно - практической конференции молодых ученых с международным участием (Ростов-на-Дону, 2012 г.), VII и VIII Всероссийских научно - практических конференциях с международным участием (Санкт-Петербург, 2012, 2013 гг.), 70 и 71 открытых ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием ВолГМУ (2012-2013гг.), ежегодных научных конференциях ГУ НИИ КиЭР РАМН (2011-2013 гг.).



ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Методы определения уровня антител к тиреоидным гормонам с помощью иммобилизированных антигенных препаратов с магнитными свойствами у больных системной красной волчанкой внедрены в ГУЗ ГКБ СМП №25 г. Волгограда.



ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I – обзора литературы, где изложены современные аспекты иммунопатогенеза системной красной волчанки, роли тиреоидных гормонов и антител к ним в ее течении, части II – собственных исследований, состоящей из 6 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методики исследования, полученные результаты, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 27 рисунками, приведено 2 выписки из историй болезни. Указатель литературы содержит 228 источников, в том числе 123 на русском языке и 105 – на иностранном.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ



ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИО- И ИММУНОПАТОГЕНЕЗА СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1. Иммунопатогенез системной красной волчанки

Название этой болезни немного загадочно и заслуживает разъяснения. Слово «lupus» по-латински означает «волк» и использовалось в медицине в течение столетий для обозначения различных кожных болезней, вызывавших появление на коже язвочек. Врачи чаще всего говорили о «lupus vulgaris», что было одной из форм кожного туберкулеза. Красная сыпь на коже, которая при этом заболевании поражала лицо, называлась «lupus erytematode» (покрасневший). Позднее (примерно лет пятьдесят назад) оказалось, что эти кожные проявления в некоторых случаях связаны с поражением внутренних органов. При этом речь идет о системном заболевании, поэтому полное название такой формы болезни звучит как системная красная волчанка (lupus erytematosus) [20].

Люпус (или волчанка, как ее кратко называют) является хроническим воспалительным заболеванием, поражающим различные ткани организма, и возникает вследствие нарушений в защитных иммунных процессах, обращенных против собственных тканей пораженного этой болезнью человека [112].

Научными сотрудниками ФГБУ "Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой" Российской академии медицинских наук совместно с вирусологами были получены косвенные доказательства вирусной природы СКВ:

Высокие уровни антител к вирусу кори из 14 других исследованных вирусов.

• Пассирование «вирусного» агента от больных СКВ на куриных эмбрионах.

•Обнаружение при электронно-микроскопическом исследовании вирусоподобных эндотелиальных включений в тканях (кожа, почки, синовиальная оболочка) больных СКВ (Е.О.Дрейер, 1973). Для изучения феномена молекулярной гибридизации РНК были использованы селезенка, почки и лимфатические узлы умершего больного СКВ. Из этих органов была экстрагирована ядерная ДНК и поставлена реакция гибридизации данных образцов ДНК с РНК вируса кори, меченных радиоактивным тритием-Н3. Показано, что ядерная ДНК почек и лимфатических узлов содержат последовательности, гомологичные РНК вируса кори, что позволило предположить интеграцию генома вируса кори (или кореподобного вируса) в геном клеток больных СКВ [2].

• Среди возможных этиологических факторов СКВ рассматривали вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) - поликлональный активатор В-лимфоцитов человека, индуцирующий синтез широкого спектра антител [136, 180]. О:



5• В сотрудничестве с лабораторией МГУ было показано, что в сыворотках больных СКВ титр антител к вирус-капсидному антигену (ВКА) вируса Эпштейна-Барр достоверно выше (в 13 раз) по сравнению со здоровыми донорами, особенно в период обострения заболевания. Эти данные позволили обсуждать активацию латентной ВЭБ-инфекции у больных СКВ в определенных условиях, в частности, при нарастании активности болезни. Повышение уровня антител к ВЭБ, как и к другим вирусам, является следствием характерной для этого заболевания поликлональной В-клеточной активации (Л.П.Ананьева и соавт. 2002) [2].

Проблема полового диморфизма при СКВ:

• Патогенетические механизмы гендерной избирательности при РЗ, как и влияние половых гормонов на иммунитет до конца не раскрыты.

Преобладание СКВ среди лиц женского пола ассоциируется с эстроген-андрогеновым дисбалансом. У мужчин с СКВ имеет место гипоандрогенемия и гиперэстрогенемия, независимые от лечения. Первичный гипогонадизм – один из предрасполагающих к заболеванию факторов [2].

В 1957 г. американские ученые обнаружили, что в этиологии СКВ речь идет о возникновении антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), которая является главной составной частью ядер клеток и наших генов. Эти антитела бывают двух видов: первый направлен против родной, неизмененной двухцепочечной ДНК, которая для наших клеток является нормальной (она образуется из двух спиральных цепочек). Этот вид антител довольно специфичен именно при системной красной волчанке. Второй вид — это антитела к так называемой одноцепочечной ДНК, то есть своего рода расщепленной разновидности ядерных кислот. Это такая форма ДНК, которая попадает в систему кровообращения из-за отторжения старых или поврежденных клеток. Антитела к одноцепочечной ДНК присутствуют не только при волчанке, но и при других системных заболеваниях соединительной ткани. Наличие первого типа антител (против исходной двухцепочечной ДНК) помогает поставить диагноз системной красной волчанки [7, 199].

Почему же возникают эти антитела при волчанке? Иммунозащитная система включает в себя при нормальных условиях ряд клеток, обладающих регулирующими свойствами, которые препятствуют возникновению подобных антител. Регулирующие клетки отвечают за то, чтобы иммуно-защитные реакции на бактериальную и вирусную инфекции не перешли определенную границу. Как только они перестают выполнять свою функцию, начинают образовываться антитела не только к бактериям и вирусам, но и к собственным тканям организма рис.1). Возможно, это происходит и из-за того, что в бактериях и вирусах содержатся определенные белки, похожие на белки организма, а иногда и на нуклеиновые кислоты ядер. У некоторых людей подобное отклонение в регулирующих механизмах может быть генетически обусловлено. У больных системной красной волчанкой образуется много типов антител, которые могут атаковать различные ткани и вызывать в них воспалительные изменения. Тем самым они отличаются от больных сахарным диабетом и болезнями щитовидной железы, у которых антитела образуются лишь к одной ткани — или к поджелудочной железе, или к щитовидной. Антитела атакуют клетки, соединяются с продуктами их распада и образуют вместе с ними небольшие частицы, называемые иммунокомплексами. Последние при нормальных условиях выводятся из крови, но у больных системной красной волчанкой этот очищающий механизм не работает. Возникшие комплексы откладываются в коже, почках, суставах и других тканях, где они после сложных переходов вызывают воспалительный процесс [71, 184].



Риc. 1. Основная задача иммунной системы-поддержание генетической однородности организма. Имунная система распознает носителей чужеродной генетической информации (вирусы, бактерии, клетки- мутанты) и с помощью лейкоцитов и антител уничтожает их. ИС- имунная система, ЛК- лейкоциты, АТ- антитела [Потемкин А.В., 2004].
Системная красная волчанка – аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию аутоиммунного и иммунокомплексного воспаления, затрагивающего многие органы и системы [172].

Важную роль в иммунопатогенезе СКВ играют генетически детерминированные и/или приобретенные дефекты синтеза цитокинов, в целом характеризующиеся преобладанием провоспалительных цитокинов над антивоспалительными. Являясь ключевым звеном иммунорегуляторных механизмов, они индуцируют гиперпродукцию антител в фазе развития [83]. Однако некоторые авторы отрицают наличие корреляции между уровнем цитокинов и активностью заболевания [83].

При СКВ выявляется дисбаланс Th1/Th2-цитокинов с преобладанием Th2-типа иммунного ответа [58]. Обнаружено снижение уровня ИФγ, ИЛ-4, ИЛ-2 и ТФР-β и значительное повышение продукции ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-12 [68].

Наиболее существенное влияние на гиперреактивность В-лимфоцитов оказывают Th-2 цитокины ИЛ-6 и ИЛ-10. Развитие СКВ ассоциируется с полиморфизмом нескольких сайтов промоторного региона ИЛ-10 [24]. Повышение уровня ИЛ-10 приводит к дефектам в ранней стадии активации лимфоцитов с изменением внутриклеточного рН вследствие нарушения Nа+, Н+ - помпы и может приводить к подавлению активности Тh1-клеток и ослаблению клеточных иммунологических реакций. Гиперпродукция ИЛ-10 сочетается с лимфопенией и дисрегуляцией клеточного апоптоза и выявляется не только у больных СКВ, но и у их здоровых родственников [24, 144, 185].

Особый интерес вызывают последние исследования уровня ФНО-α в крови больных СКВ. Есть сообщения, что увеличение концентрации этого цитокина повышает риск возникновения антифосфолипидного синдрома, поскольку ФНО-α может принимать участие в развитии тромботических осложнений на фоне гиперпродукции АФЛ [24].

Степень активации В-клеток при СКВ зависит и от ряда других факторов. Установлено, что она коррелирует со снижением экспрессии В-клетками антигена RР105. Выявлено также увеличение экспрессии CD154 (лиганда CD40) в Т-клетках и CD40 в В-клетках [144].

Ведущая роль в патогенезе воспалительного повреждения при СКВ принадлежит В-клеткам. Появление большого количества активированных поликлональных В-лимфоцитов и гиперпродукция аутоантител является отличительной особенностью СКВ [205, 217].

Анализ аутоантител выявил, что характерной их чертой является соматическое гипермутация и переключение изотипа, что свидетельствует в пользу Т-опосредованной стимуляции. В фазу повреждения происходит выработка аутоантител класса IgG соответствующей специфичности и возникают вторичные иммунологические нарушения, приводящие к усилению аутоиммунного ответа [185, 217].

В настоящее время показано, что, несмотря на разнообразие, большинство из аутоантител при СКВ можно сгруппировать в связанные наборы, направленные к различным компонентам физиологических агрегатов молекул [217, 218].

Наиболее характерно образование антител к ДНК и структурным компонентам хроматина – гистонам и нуклеосомам. У 70-98% больных в острой фазе выявляются антитела к нативной (двуспиральной) ДНК, у 30-40% - к денатурированной (односпиральной). Тест на определение антител к нДНК при СКВ является высокоспецифичным, хотя и обладает умеренной чувствительностью -34% [157].

Другим основным набором аутоантител являются антитела к рибонуклеопротеидам (РНП), мишенью которых является как РНК, так и белковые компоненты, функционирующие как единая структура – сплайсингосома [217]. В составе сплайсингосом выделяют 4 РНП – U1, U2, U4/U6 и U5. U1-РНП связан с протеинами, обозначаемыми как 70К, A, B/B’, C, D, E, F, G [217]. Основные аутоантитела к компонентам этого набора – антитела к РНК, РНП, включая малый ядерный РНП (snRNP), анти-Sm (анти-Smith) [199, 224]. Показаны перекрестные реакции некоторых анти-Sm антител с рибосомальными протеинами и ДНК [191].

Молекулы Ro(SS-A) и La(SS-B) составляют третий набор молекулярных комплексов, которые являются мишенями аутоантител у больных СКВ. Практически все эти молекулы связаны с небольшой структурой человеческой hY РНК [191]. Анти-La (SS-B) выявляется преимущественно у больных с наличием анти-Ro (SS-A) так как они тесно связаны друг с другом. Недавно выявлен еще один аутоантиген, связанный с Ro (SS-A) – кальретикулин, имеющий высокую степень гомологии с рецептором компонента комплемента C1q. Интересно отметить, что иммунизация антигеном 60 кДа Ro (SS-A) приводит к образованию антител не только к Ro (SS-A) 60 кДа и 52 кДа, но и к La (SS-B), SmA, SmB и 70К U1-РНП [191].

В достаточно большом проценте случаев при СКВ выявляются антитела к форменным элементам крови. Так, антиэритроцитарные антитела обнаруживаются у 5-10% больных в стадии ремиссии и у 40% - в активной стадии, но только в 2,5-5% случаев они приводят к развитию анемического синдрома. У 30-80% больных образуются антитела к грануло- и лимфоцитам [50].

Потенциальной мишенью для аутоагрессии становятся структурные компоненты соединительной ткани (коллаген, эластин, фибронектин), антигены щитовидной железы, компоненты ЦНС и др. [223].

Участие аутоантител в повреждении ткани может осуществляться следующими путями:

1) Нарушается функция молекулы-мишени в результате блокирования антителом активного центра.

2) Связавшееся антитело может действовать как стимулирующий лиганд.

3) Опсонизация клеток аутоантителами с последующим разрушением их путем фагоцитоза.

4) Фиксация и активация компонентов системы комплемента [47, 58].

Повреждающее действие антител на ткани достигается также формированием иммунных комплексов с внутриклеточными антигенами, попавшими в циркуляцию, и антигенами в составе соединительной ткани. Повышенное содержание ЦИК при СКВ обнаруживается в широком диапазоне значений: 8 - 96% [50].

Кроме того, образуются антитела и к органам – мишеням, повреждающимся при СКВ. К последним, в частности, относится щитовидная железа.

1.2. Гормоны щитовидной железы: взгляд на патогенез и функции

Известно, что гормоны щитовидной железы (ЩЖ) являются регуляторами трофических функций организма, обмена веществ, оказывают влияние на адаптационно-приспособительные процессы. Избыточная концентрация тиреоидных гормонов способствует усилению воспалительных реакций (А. Д. Адо, 1957; С. Г. Генес, 1965; И. М. Нейман, 1966; D. A. Long, 1954; И. Хорват, 1960; и др.).

В щитовидной железе синтезируются гормоны - йодированные производные тирозина. Они объединены общим названием йодтиронины. К ним относят 3,5,3'-трийодтиронин (трийодтиронин, Т3) и 3,5,3',5'-тетрайодтиронин (Т4), или тироксин.

Йодтиронины участвуют в регуляции многих процессов метаболизма, развития, клеточной дифференцировки, в регуляции экспрессии генов.

Тиреотропин (TTГ) с молекулярной массой около 30 кД синтезируется в тиреотрофных клетках передней доли гипофиза.

Стимуляция секреции тиреотропина происходит под влиянием тиреолиберина, а основное ингибирующее действие оказывает повышение уровня тиреоидных гормонов. Пик секреции ТТГ отмечается в часы, непосредственно предшествующие сну, с последующим снижением в течение ночи (рис. 2).




Рис. 2. Регуляция синтеза и секреции йодтиронинов.1 - тиреолиберин стимулирует освобождение ТТГ; 2 - ТТГ стимулирует синтез и секрецию йодтиронинов; 3, 4 - йодтиронины тормозят синтез и секрецию ТТГ и тиреолиберина [15].
Основная биологическая функция тиреотропина - стимуляция синтеза и секреции йод-тиронинов (Т3 и Т4) в щитовидной железе. Трансдукция сигнала тиреотропина в клетки щитовидной железы происходит через рецепторы плазматической мембраны и активацию аденилатциклазы.

Рецептор тиреотропина состоит из 2 доменов, один из которых представляет собой гликопротеин, а второй - ганглиозид (гликолипид, содержащий сиаловую кислоту). Для проявления биологического действия необходимо связывание тиреотропина с обоими доменами рецептора (рис. 3).



Рис. 3. Строение молекулы ТТГ: ТТГ - гликопротеин, состоящий из 2 субъединиц α- и β-субъединицы содержат олигосахаридные фрагменты [15].


Тиреотропин оказывает на щитовидную железу 2 типа эффектов. Одни проявляются быстро (в течение нескольких минут) и включают стимуляцию всех стадий синтеза и секреции йодтиронинов. Проявление других требует нескольких дней. К ним относят стимуляцию синтеза белков, фосфолипидов, нуклеиновых кислот, увеличение размеров и количества тиреоидных клеток [13].

Некоторые иммуноглобулины класса G, взаимодействуя с рецепторами тиреотропина, имитируют эффекты гормона. Подобные иммуноглобулины обнаруживаются у большинства больных гипертиреозом. Помимо стимулирующих, обнаруживаются и антитела, вызывающие разрушение клеток щитовидной железы. Образование антител, имитирующих эффекты тиреотропина, - одна из частых причин нарушений функций щитовидной железы [15, 46].



Биосинтез йодтиронинов

Йодтиронины синтезируются в составе белка тиреоглобулина (Тг) в фолликулах, которые представляют собой морфологическую и функциональную единицу щитовидной железы [114].



Тиреоглобулин - гликопротеин с молекулярной массой 660 кД, содержащий 115 остатков тирозина. 8-10% массы тиреоглобулина представлено углеводами. Содержание йодида в организме составляет 0,2-1%.

Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума (ЭР) в виде претиреоглобулина, затем переносится в цистерны ЭР, где происходит формирование вторичной и третичной структуры, включая процессы гликозилирования. Из цистерн ЭР тиреоглобулин поступает в аппарат Гольджи, включается в состав секреторных гранул и секретируется во внеклеточный коллоид, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов [22].

Йодирование тиреоглобулина и образование йодтиронинов осуществляется в несколько этапов (рис. 4).

Рис. 4. Схема синтеза тиреоидных гормонов [15] .


Йод в виде органических и неорганических соединений поступает в ЖКТ с пищей и питьевой водой. Суточная потребность в йоде составляет 150-200 мкг. 25-30% этого количества йодидов захватывается щитовидной железой. Транспорт йодида в клетки щитовидной железы - энергозависимый процесс и происходит при участии специального транспортного белка против электрохимического градиента (соотношение концентраций I- в железе к концентрации I- в сыворотке крови в норме составляет 25:1) [114]. Работа этого йодид-переносящего белка сопряжена с Nа+, К+- АТФ-азой. Окисление I- в I+ происходит при участии гемсодержащей тиреоперокси-дазы и Н2О2 в качестве окислителя. Окисленный йод взаимодействует с остатками тирозина в молекуле тиреоглобулина. Эта реакция также катализируется тиреопероксидазой.

Под действием тиреопероксидазы окисленный йод реагирует с остатками тирозина с образованием монойод-тирозинов (МИТ) и дийодтирозинов (ДИТ). Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием йодтиронина Т4, а МИТ и ДИТ - с образованием йодтиронина Т3. Йодтиреоглобулин транспортируется из коллоида в фолликулярную клетку путём эндоцитоза и гидролизуется ферментами лизосом с освобождением Т3 и Т4. В нормальных условиях щитовидная железа секретирует 80-100 мкг Т4 и 5 мкг Т3 в сутки. Ещё 22-25 мкг Т3 образуется в результате дейодирования Т4 в периферических тканях по 5'-углеродному атому[15, 22, 25, 46, 178] (рис. 5) .

От половины до двух третей Т3 и Т4 находятся в организме вне щитовидной железы. Большая часть их циркулирует в крови в связанной форме в комплексе с белками: тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ) и тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА). ТСГ служит основным транспортным белком йодтиронинов, а также формой их депонирования. Он обладает более высоким сродством к Т3 и Т4 и в нормальных условиях связывает почти всё количество этих гормонов. Только 0,03% Т4 и 0,3% Т3 находятся в крови в свободной форме [15].

Т1/2 Т4 в плазме в 4-5 раз больше, чем Т3. Для Т4 этот период составляет около 7 дней, а для Т3- 1-1,5 дня. Биологическая активность йодтиронинов обусловлена несвязанной фракцией. Т3 - основная биологически активная форма йодтиронинов; его сродство к рецептору клеток-мишеней в 10 раз выше, чем у Т4. В периферических тканях в результате дейодирования части Т4 по пятому углеродному атому образуется так называемая "реверсивная" форма Т3, которая почти полностью лишена биологической активности. Другие пути метаболизма йодтиронинов включают полное дейодирование, дезаминирование или декарбоксилирование [127].


Рис. 5. Схема синтеза йодтиронинов. Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах, далее поступает в аппарат Гольджи, а затем во внеклеточный коллоид, где он хранится и где происходит йодирование остатков тирозина. Образование йодтиронинов происходит в несколько этапов: транспорт йода в клетки щитовидной железы; окисление йода; йодирование остатков тирозина; образование йодтиронинов; транспорт йодтиронинов в кровь. ЭР - эндоплазматический ретикулум; ДИТ - дийодтиронин; Тг - Тиреоглобулин; Т3 - трийодтиронин, Т4 - тироксин [15].
Клетки-мишени йодтиронинов имеют 2 типа рецепторов к этим гормонам. Основные эффекты йодтиронинов - результат их взаимодействия с высокоспецифичными рецепторами, которые в комплексе с гормонами постоянно находятся в ядре и взаимодействуют с определёнными последовательностями ДНК, участвуя в регуляции экспрессии генов.

Другие рецепторы расположены в плазматической мембране клеток, но это не те же самые белки, что в ядре. Они обладают более низким сродством к йодтиронинам и, вероятно, обеспечивают связывание гормонов для удержания их в непосредственной близости к клетке.

При физиологической концентрации йодтиронинов их действие проявляется в ускорении белкового синтеза, стимуляции процессов роста и клеточной дифференцировки. В этом отношении йодтиронины - синергисты гормона роста. Кроме того, Т3 ускоряет транскрипцию гена гормона роста. У животных при дефиците Т3 клетки гипофиза теряют способность к синтезу гормона роста [212].

Очень высокие концентрации Т3 тормозят синтез белков и стимулируют катаболические процессы, показателем чего служит отрицательный азотистый баланс.

Метаболические эффекты йодтиронинов относят в основном к энергетическому метаболизму, что проявляется в повышении поглощения клетками кислорода. В разных клетках Т3 стимулирует работу Nа++-АТФ-азы, на что затрачивается значительная часть энергии, утилизируемой клеткой. В печени йодтиронины ускоряют гликолиз, синтез холестерола и синтез жёлчных кислот. В печени и жировой ткани Т3 повышает чувствительность клеток к действию адреналина и косвенно стимулирует липолиз в жировой ткани и мобилизацию гликогена в печени. В физиологических концентрациях Т3 увеличивает в мышцах потребление глюкозы, стимулирует синтез белков и увеличение мышечной массы, повышает чувствительность мышечных клеток к действию адреналина [25] (рис. 6).


Рис. 6. Схема синтеза тиреоидных гормонов на уровне клетки.
Йодтиронины также участвуют в формировании ответной реакции на охлаждение увеличением теплопродукции, повышая чувствительность симпатической нервной системы к норадреналину и стимулируя секрецию норадреналина.

Тироксин4) - {2-амино-3-[4-(4-гидрокси-3,5-дииодфенокси)-3,5-дииодфенил] пропионовая к-та, 3,3',5,5'-тетраиодтиро-нин}, молекулярная масса 776,88 Д; не растворяется в холодной воде, растворим в бутаноле.

Молекулярная масса трийодтиронина (Т3) = 650,98 Д, он растворим в щелочах, очень плохо растворим в воде, не растворим в этиловом эфире. Растворим в соляной кислоте, и смеси соляной кислоты и этилового спирта в соотношении 1:2, щелочах [116, 117] (рис.7).



Рис. 7. Структура гормонов щитовидной железы.


Тиреоидные гормоны имеют огромное физиологическое значение и влияют на все виды обмена веществ. Тироксин и трийодтиронин определяют морфологическое и функциональное развитие мозга и организма в целом в периоды внутриутробного развития и новорожденности. В более зрелом возрасте тиреоидные гормоны увеличивают активность метаболических процессов и оказывают каллоригенный эффект, в физиологических концентрациях обладают выраженным анаболическим действием, стимулируют липогенез и окисление жирных кислот, усиливают поглощение глюкозы жировой и мышечной тканью, стимулируют глюконеогенез и гликогенолиз. Гормоны щитовидной железы также оказывают положительный инотропный и хронотропный эффект на сердце, повышают минутный объем кровообращения и расширяют артериолы кожи, усиливают как резорбцию, так и синтез костной ткани, влияют на обмен гликозаминогликанов и протеогликанов в соединительной ткани [28, 203].

Гормоны щитовидной железы Т3 и Т4, обладают стимулирующим действием на функции клеток иммунной системы. Понижение их уровня после удаления ЩЖ ингибирует интенсивность продукции АТ. В поздние сроки после тиреоидэктомии происходит стимуляция процесса образования антител, одним из механизмов которой является, по-видимому, резкое угнетение активности Т-супрессоров.

В диагностике аутотиреоидой патологии особое место занимает определение антитиреоидных антител. По данным [87,126,155], основными аутоантителами, играющими ведущую роль в патогенезе аутотиреоидной патологии, являются антитела к рецепторам ТТГ (LATS), антитела к тиреотропину, цитотоксические антитела (антитиреоглобулиновые антитела, антимикросомальные АТ, антицитоплазматические АТ и антинуклеарные аутоантитела) и антитела к Т3 и Т4.

Антитиреоглобулиновые антитела вырабатываются к тиреоглобулину, одному из наиболее изученных антигенов ЩЖ, являющимся предшественником тиреоидных гормонов [40, 198, 208].

Микросомальные антитела - образуются к пероксидазе, специфическому антигену тиреоидной микросомальной фракции, которая состоит также из фрагментов эндоплазматического ретикулума, плазматических мембран и рибосом. Тиреопероксидаза (ТПО), экспрессируется на апикальной поверхности тиреоцитов, где катализирует иодирование молекулы тиреоглобулина (ТГ) [131, 177, 202, 222, рис. 8], кроме того, может представлять собой поверхностно-клеточный антиген, вовлекающийся в процесс комплемент-зависимой цитотоксичности [132, 177, 195]. Небольшие концентрации ТПО могут быть выявлены в системном кровотоке, при этом её уровень и иммуногенные свойства оказываются значительно меньше, чем у тиреоглобулина. Тем не менее, по не вполне понятным причинам, антитела против ТПО при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ встречаются чаще, чем АТ-ТГ, и являются их более чувствительным маркером [101].

Рис. 8. Тиреопероксидаза (ТПО) участвует в синтезе Т3 и Т4 из тиреоглобулина [124].
По данным литературы [60, 101, 124] антитела к ТПО (МФ) относятся к группе комплементфиксирующих, что предполагает их способность вызывать цитотоксические повреждения щитовидной железы и гибель тиреоцитов.

Антитела к рецепторам ТТГ (р-ТТГ) обнаруживаются в основном в сыворотке крови больных ДТЗ [101, 168, 219]. Рецептор к ТТГ является членом семейства G-белок-сопряженных рецепторов. Эти рецепторы отличает наличие семи аминокислотных последовательностей, состоящих из 20 – 25 гидрофобных остатков, образующих б-спираль, трех вариантов экстрацеллюлярных и интрацеллюлярных петель, соединяющихся в трасмембранном регионе, а также N-терминальный экстрацеллюлярный конец и C-терминальных интацеллюлярный конец. Экстрацеллюлярный домен (ЭЦД) рТТГ включает фрагмент, связывающийся с ТТГ, а трансмембранный домен обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки. На поверхности тироцита экспрессируется достаточно небольшое число молекул рТТГ (100 – 10000 молекул на клетку), обладающих высокой афинностью к Gs- и Gq-субъединицам G-белка, которые активируют соответственно аденилатциклазный и фосфолипазный каскады. Каскад аденилатциклаза-цАМФ реализует эффекты ТТГ на захват йода, синтез ТПО и ТГ, а также секрецию гормонов, тогда как каскад фосфолипазы-С стимулирует продукцию перекиси водорода, а также йодирование и синтез тиреоидных гормонов [27, 101,168,186, 198, 219].

Аутоантитела к гормонам щитовидной железы (THAAb), направленные специфически против Т3 и Т4, встречаются реже. Эти антитела известны с 1956 года, когда Робинс и соавторы впервые описали наличие Т4-связываемого гаммаглобулина в случае сосочковой карциномы щитовидной железы, которую лечили йодом. Данные аутоантитела являются изотипом Ig G [194].

В отличие от анти-Т3 и анти-Т4 антител, антитела к тиреотропину неспецифичны, кроме того, они чаще направлены против тиреотропина у свиней, а не у людей [101].

Определение уровня антител к ЩЖ является быстрым, достаточно чувствительным и вполне надежным методом диагностики её аутоиммунных заболеваний, а в ряде случаев, в частности при болезни Грейвса, оно может помочь оценить прогноз консервативной терапии.

Но утверждать, что антитела к мембранному антигену - тиреоидной пероксидазе играют патогенетическую роль в аутоиммунитете тиреоидных заболеваний достаточно сложно. АТ могут просто реагировать на высвобождение антигена из поврежденной ЩЖ [43, 45, 55, 101].

Sakata S., Matsuda M., Ogava T. и соавт. [67, 171] изучали наличие антител к гормонам щитовидной железы у здоровых людей. С этой целью были исследованы сыворотки 880 здоровых людей (365 мужчин и 315 женщин). Были обнаружены антитела к Т3 и Т4 у 0% и 0,34% обследованных человек соответственно.

В отличие от данных исследований, наиболее поздние исследования с использованием реакции осаждения полиэтиленгликолем меченых радиоизотопом комплексов, показали преобладание в пределах 1%-7% при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы антител к Т3 и Т4 и 0%-1,8% у здорового населения.

Итак, можно заключить, что преобладание аутоантител (анти-Т3 и Т4) у большинства населения не типично, но их наличие может повышаться у пациентов с гипо-, гиперфункцией щитовидной железы и при аутоиммунных заболеваниях, не связанных с патологией щитовидной железы в пределах ~ 10%. [67].

Особый интерес для исследователей представляет органоспецифическая аутоиммунная патология щитовидной железы — диффузно-токсический зоб (ДТЗ), аутоиммунный тиреоидит Хашимото (ХАИТ), первичный гипотиреоз (микседема) — и ее возможная взаимосвязь с неорганоспецифическими аутоиммунными ревматическими заболеваниями.

Заслуживает внимания и сообщение D.Blake и соавт. [87], которые выявили антитиреоглобулиновые АТ и микросомальные АТ в синовиальной жидкости у 34 из 50 больных с различными ревматическими заболеваниями суставов, такими как РА, подагра, анкилозирующий спондилит, остеоартрит. Только 4 из этих больных имели повышенные титры аутотиреоидных аутоантител в сыворотке крови, что наводит на мысль о возможной местной продукции антител в суставах, патогенез которых аналогичен таковому в самой щитовидной железе.

Установлено также, что тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует активность аденилатциклазы в синовиальных оболочках суставов и, таким образом, увеличивает продукцию гиалуроновой кислоты фибробластами, приводя к увеличению синовиальной жидкости в суставах. Это нарастание синтеза связано с нарушенным распадом гиалуроновой кислоты при пониженном уровне тироксина (Т4) в сыворотке крови, вследствие чего и происходит отложение гиалуроновой кислоты в синовиальных оболочках, так же как и в других соединительных тканях (Bland, Frymoer, 1970) [59, 87].

По имеющимся многочисленным данным литературы представляется очевидным, что аутоиммунные ревматические заболевания и аутоиммунная тиреоидная патология могут одновременно сосуществовать у одних и тех же больных и (или) членов их семей. Так, по мнению некоторых авторов [В.Г, Серебряков, 1990; Garnaky, Chan,1988; Becker, Buchanan, 1963], связь между этими 2 группами заболеваний несомненна и значительна [87].

На взаимосвязь между ревматическими заболеваниями и патологией щитовидной железы исследователи обратили внимание более 100 лет тому назад. В 1874 году W. Gull описал явления мышечной скованности и припухлости суставов в сочетании с кретиноидным статусом при гипотиреоидизме (микседеме) у 5 женщин.

G. Means, с целью уточнения патогенеза поражения суставов и мягких тканей при гипотиреоидизме, провел исследования на крысах по воспроизведению гипотиреоидного состояния при использовании пропилтиоурикала. В ходе эксперимента автор выявил увеличение продукции гиалуроновой кислоты и уменьшение хондроитинсульфата в коже исследуемых крыс. Установлено также, что тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует активность аденилатциклазы в синовиальных оболочках суставов, и таким образом увеличивает продукцию гиалуроновой кислоты фибробластами, приводя к увеличению синовиальной жидкости в суставах. Это нарастание синтеза связано с нарушенным распадом гиалуроновой кислоты при пониженном уровне тироксина (Т4) в сыворотке крови, вследствие чего и происходит отложение гиалуроновой кислоты в синовиальных оболочках, также как и других соединительных тканях [87].

1.3. Ассоциация системной красной волчанки и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы

Хронический аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото, лимфоцитарный тиреоидит) - хроническое воспалительное заболевание щитовидной железы аутоиммунного генеза, при котором в результате хронически прогрессирующей лимфоидной инфильтрации происходит постепенная деструкция паренхимы щитовидной железы с возможным исходом в первичный гипотиреоз [31, 48].

Заболевание развивается на фоне генетически детерминированного дефекта иммунного ответа, приводящего к Т-лимфоцитарной агрессии против собственных тиреоцитов, заканчивающейся их разрушением. Гистологически при этом определяются лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация, онкоцитарная трансформация тиреоцитов (образование клеток Гюртле-Ашкенази), разрушение фолликулов. Аутоиммунный тиреоидит имеет тенденцию проявляться в виде семейных форм. У пациентов с повышенной частотой обнаруживаются гаплотипы HLA-DR3, DR5, В8 [111]. В 50 % случаев у родственников пациентов с аутоиммунным тиреоидитом обнаруживаются циркулирующие антитела к щитовидной железе [167]. Кроме того, наблюдается сочетание аутоиммунного тиреоидита у одного итого же пациента или в пределах одной семьи с другими аутоиммунными заболеваниями - пернициозной анемией, аутоиммунным первичным гипокортицизмом, хроническим аутоиммунным гепатитом, сахарным диабетом 1 типа, витилиго, ревматоидным артритом, СКВ и др. [115]. Наиболее часто аутоиммунный тиреоидит встречается у женщин. Соотношение женского и мужского пола примерно 15:1 [57, 95, 96].

Иммунологические аспекты патогенеза характеризуются нарушениями в системе иммунологического контроля. При действии генетического (HLA) и средового (хроническая инфекция) факторов активируются запрещенные (форбидные) клоны Т-лимфоцитов, которые подавляют популяцию Т-супрессоров, что сопровождается образованием иммуноглобулинов, особенно класса G, которые являются источником антителообразования. Иммуноглобулины комплексируются с субпопуляцией Т-лимфоцитов-киллеров и образуют цитоповреждающие комплексы, вызывающие деструкцию тироцитов. В результате в кровь попадает содержимое фолликулов (большое количество тироглобулина, микросомальная фракция, коллоид, ядерные компоненты), обладающих антигенными свойствами. По отношению к ним образуются аутоантитела, и процесс приобретает циклический характер [16, 37, 38, 91, 92, 109, 170].

В патогенезе аутоиммунного тиреоидита участвуют и ферментативные дефекты биосинтеза тироидных гормонов [9, 77].

Ассоциация системной красной волчанки и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы в настоящее время имеет хорошие подтверждения, в том числе и тем, что оба заболевания ассоциированы с HLA-DR3. По данным недавнего исследования 300 пациентов с СКВ, у 5,7% из них был выявлен аутоиммунный гипотиреоз, у 1,7% - болезнь Грейвса, у 14% - носительство антитиреоидных антител [190, 207]. Суммируя 10 предшествовавших исследований, в которых изучалась распространенность гипотиреоза при СКВ, Park D. J. И соавторами этой работы было показано, что этот показатель составил в среднем 3,9 – 23%, а распространенность тиреотоксикоза – 0 – 10,9%. Таким образом, скрининговая оценка функции щитовидной железы у пациентов с СКВ вполне оправдан [31,81,207].

K.Goh и F. Wang, наблюдая за 319 больными СКВ, у 28 из них установили тиреоидную патологию [171]. Близкие результаты получили H. Jonsson и соавт.- из 66 больных СКВ 8 страдали тем или иным заболеванием щитовидной железы. F. Miller и соавт. при обследовании 332 больных СКВ, госпитализированных в течение 5 лет наблюдения, обнаружили, что частота общей тиреоидной патологии (7,5%) у них была аналогичной таковой в других женских популяциях, тогда как частота гипотиреоза была достоверно выше (6,6%). По сравнению с популяционными данными, неожиданно высокой оказалась и частота встречаемости патологических тиреоидных функциональных тестов среди 275 больных СКВ подвергшихся скрининговому обследованию, без наличия каких-либо клинических признаков тиреоидной патологии. Более чем 45% этих больных имели повышенный уровень ТТГ, 34% - сниженный уровень Т3 в сыворотке крови и 18% -повышенные титры антимикросомальных антител. По данным клинико-лабораторного обследования у 5% всех наблюдавшихся был выявлен истинный гипотиреоидизм и у 39%- начальные признаки этой тиреоидной патологии. На основании приведенных данных авторы заключили, что отклонения тиреоидных функциональных показателей достаточно распространены среди больных СКВ [87].

Распространенность тиреотоксикоза среди больных СКВ, по данным [214], достигает 2,7% среди женщин и 5,9% среди мужчин, а гипотиреоза –1% (по сравнению с 1,0%, 0,3% и 0,4% соответственно в контрольной популяции).

По данным исследования 2009 года, проведенного Heba Sayed Assal, пациенты с СКВ часто имеют изменеия в сыворотке уровня тиреоидных гормонов, что проявляется тиреоидной дифункцией: очень низкая концентрация общего и свободного Т3, низко-нормальная концентрация общего Т4, повышенный уровень свободного Т4. ТТГ же в нормальных или субнормальных значениях. Это состояние носит название ESS –синдром (euthyroid sick syndrome) [211]. По этим данным наличие тиреоидной патологии при СКВ наблюдалось в 46,6%. Из них у 20% пациентов был диагностирован ESS – синдром, у 10% - субклинический гипотиреоз, 6,6% - манифестный гипотиреоз, и 3,3% - клинический гипертиреоз.

По данным [213], у 9 больных из 12, у которых СКВ сочеталась с тиреоидитом Хашимото, были найдены антитиреоидные антитела. Процент этих антител, согласно данным [179], при исследовании 41 больной СКВ составил 51% против 27% у лиц контрольной группы (р< 0,05). Высокий процент выявления атитиреоидных антител в контрольной популяции, видимо, не случаен, что согласуется с наблюдениями [87], в которых у 27% клинически здоровых женщин был выявлен при рутинной биопсии лимфоцитарный тиреоидит, хотя A.T. Masi [87] приводит данные о значительно более низком проценте выявления в аналогичных исследованиях (2%).

Исследования Heba Sayed Assal с соавт., 2009, показали наличие антител к тиреоглобулину в 6% и наличие антител к тиреоидной пероксидазе в 16% против 10% обоих типов антител у контрольных групп [211].

Так как СКВ является полисистемным аутоиммунным заболеванием, при котором может поражаться любой орган - мишень, некоторые авторы выдвигают гипотезу о том, что сочетанная аутотиреоидная патология может являться следствием антитиреоидной активности какой – либо группы АТ, продуцируемых при СКВ [87]. Не исключено, что аутотиреоидная патология - результат иммунного повреждения щитовидной железы при СКВ, сопровождающегося отложением иммунных комплексов. К сожалению, на сегодняшний день по данным В.Г. Серебрякова [87] не появлялось ни одного описания обнаружения депозитов иммунных комплексов в ткани щитовидной железы у больных СКВ.

При вовлечении ЩЖ в течение СКВ возможно усиление патологического процесса, утяжеление его течения, что также меняет тактику лечения данных пациентов. Избыток тиреоидных гормонов приводит к нарушению процессов формирования общего адаптационного синдрома, больные становятся торпидны к любой терапии. Состояние улучшается при постепенном снижении функциональной активности ЩЖ на фоне назначения лечения [81, 87]. С другой стороны, это можно объяснить тем, что кроме аутоиммунных механизмов в повреждении ЩЖ важную роль играет непосредственное влияние "провоспалительных" цитокинов: интерлейкина -1, 6, фактора некроза опухоли, которые могут усиливать иммунные реакции, вступать во взаимодействие с рецепторами тиреотропина и дополнительно стимулировать продукцию гормонов ЩЖ [1,12,73, 110]. Щитовидная железа экспрессирует интерлейкины, когда подвергается воздействию циркулирующих иммунных комплексов (которые при СКВ образуются в избыточном количестве), а цитокины в свою очередь, стимулируют пролиферацию фибробластов, избыточную выработку коллагена и гликозаминогликанов, приводящую к сужению суставной щели, образовании костных выростов и снижению функциональной активности сустава [47, 100]. Известно, что при СКВ повышена продукция цитокинов, в частности ИЛ-6. А увеличение уровня таких цитокинов, как альфа-интерферон, гамма-интерферон, интерлейкин-1, интерлейкин-2, фактор некроза опухолей и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, может сопровождаться развитием гипотиреоза или тиреотоксикоза. Указанные изменения чаще носят транзиторный характер и исчезают спустя несколько месяцев после нормализации их количества [4, 24, 39, 100].

Между тем решение этого раздела эндокринологии имеет исключительно большое значение, прежде всего в разработке научно-обоснованных методов лечения заболеваний, в патогенезе которых значительную роль играют аутоиммунные процессы. Действительно, если аутоантитела обладают защитной функцией, то необходимо изыскивать пути усиления их синтеза в организме, если же аутоантитела агрессивны и отягощают течение заболевания, нужно использовать методы, подавляющие их синтез.

В последние годы появляется все больше сообщений о патогенетической роли тиреоидных аутоантител и синергизме их действия с клеточными факторами иммунитета. Показано, что микросомальные и тиреоглобулиновые антитела образуют циркулирующие иммунные комплексы, которые могут отлагаться на фолликулярно-базальной мембране с локальной активацией комплемента и повреждением тканей. Впервые получены прямые доказательства участия антител, индуцирующих цитотоксичность Т-клеток, в разрушении клеток щитовидной железы [45, 120].

Открытие тиреоидстимулирующих антител позволило раскрыть иную точку приложения циркулирующих аутоантител в патогенезе аутоиммунного тиреоидита, чем непосредственное повреждение ткани щитовидной железы. Соединяясь с рецепторами тиреотропного гормона на плазматической мембране, тиреоидстимулирующие иммуноглобулины активируют аденилциклазу, приводя к гипертиреоидизму [74, 124].

Выявлено, что активность тиреоидстимулирующих антител совершенно отличается от характеристик антитиреоглобулиновых и анти-микросомальных антител. Имеются единичные работы, свидетельствующие о снижении захвата радиоиода и уменьшении периферической утилизации гормонов щитовидной железы в результате их связывания с антителами, что может быть причиной развития гипотиреоза [75, 80, 124].

Однако механизм участия антитиреоидных антител в разрушении щитовидной железы и изменении ее метаболизма остается неизвестен. Выяснение роли антитиреоидных антител в развитии гипотиреоза требует оценки их действия на последовательно протекающие этапы гормонообразования и секреции гормонов щитовидной железы наряду с определением гипофизарно-тиреоидной регуляции при данном иммунологическом вмешательстве. Индукция микропиноцитоза фолликулярных тиреоидных клеток с помощью тиреоглобулина и изменение мембранного потенциала клеток щитовидной железы при взаимодействии с антителами приводит к проникновению антител в клетки железы, где они устремляются в зону иодирования тиреоглобулина и в полость фолликула, образуя плохо растворимые иммунные комплексы с тиреоглобулином [66]. Следовательно, расшифровка механизма действия антител также связана с определением антигенных детерминант тиреоглобулина, где нет ясности. Трудности, возникающие при определении детерминант, связаны с тем, что тиреоглобулин является сложным антигеном, способным вызвать продукцию антител как против всей белковой молекулы, так и против иодированных тиронинов [72].

Нарушение функции щитовидной железы может сочетаться с повышением титра аутоантител к щитовидной железе, что предполагает аутоиммунный характер имеющихся изменений, однако in vitro указанные агенты, кроме того, могут стимулировать рост тироцитов, стимулировать продукцию тиреоглобулина и высвобождение гормонов.

Таким образом, в основе патогенеза СКВ лежит генетически детерминированная предрасположенность к нарушению иммунорегуляции, обуславливающая развитие аутоиммунного и тесно связанного с ним иммунокомплексного процессов, направленных, против различных биополимеров, а также гормонов, в том числе и гормонов щитовидной железы.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ




Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница