Инновационная разработка комбинированных глазных капель на базе информационных технологий 15. 00. 01 Технология лекарств и организация фармацевтического дела



страница1/4
Дата23.04.2016
Размер0.66 Mb.
ТипАвтореферат
  1   2   3   4



На правах рукописи

ЖИЛЯКОВА ЕЛЕНА ТЕОДОРОВНА


ИННОВАЦИОННАЯ РАЗРАБОТКА

КОМБИНИРОВАННЫХ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ

НА БАЗЕ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации

на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук


Москва 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет Федерального агентства по образованию»



Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор

Степанова Элеонора Федоровна
Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук

Гузев Константин Сергеевич

доктор фармацевтических наук, с.н.с.,



Петров Александр Юрьевич
доктор фармацевтических наук, профессор

Краснюк Иван Иванович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по образованию» (г. Уфа).

Защита состоится «____» ___________ 2009 г. в ______ часов на заседании Диссертационного совета Д 212.203.19 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов Федерального агентства по образованию» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая д.8, корп.1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов Федерального агентства по образованию» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан «__________» ______________________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор фармацевтических наук,

доцент В.В.Дорофеева


Общая характеристика работы
Актуальность проблемы:

Рост количества глазных заболеваний определяется многими факторами, в том числе неблагоприятной экологической обстановкой, техногенными воздействиями, нагрузкой на орган зрения, которая возрастает по мере развития цивилизации. Наибольшее число встречающихся офтальмологических заболеваний – конъюнктивиты, катаракта, глаукома. Катаракта является одной из основных причин слепоты в мире. Число подобных патологий составляет около 17 млн человек. Основным методом восстановления зрения при катарактах является микрохирургия глаза, в которой достигнуты большие успехи. Однако, несмотря на определенные преимущества этого метода, он остается небезопасным, так как, его применение способно увеличивать число послеоперационных осложнений. Кроме того, высокая стоимость операции и возможные ее ограничения обосновывают и стимулируют развитие терапевтических методов лечения катаракт.

Все лекарственные препараты для глазной практики представляют собой особую группу лекарственных средств. Это определяется рядом причин социального, медицинского и фармацевтического характера: исключительной ролью органа зрения в обеспечении уровня и качества жизни человека; особой сложностью и специфичностью анатомических, биофизических и физико-оптических механизмов зрения; возможностью и необходимостью лекарственного воздействия на передний отдел глаза; строгими требованиями к качеству и безопасности офтальмологических лекарственных форм; существенными технологическими трудностями при разработке составов и технологий и их внедрении в производство, связанными с достаточно узкой номенклатурой активных фармакологических субстанций и вспомогательных веществ, разрешенных для введения в глаз; высокими требованиями к показателям рН и изотоничности. В наибольшей степени этим требованиям отвечают глазные капли (ГК). Максимальный терапевтический эффект проявляют комбинированные ГК, однако, мировой рынок этих лекарственных форм составляет всего около 30% от общего числа ГК, а на Российском рынке преимущественно присутствуют «дженерические» ГК.

Учитывая вышесказанное, проблема разработки составов, технологий оригинальных комбинированных ГК и внедрение их в производство, представляется актуальной.

В то же время, сложность и длительность реализации этапа разработки составов ГК обусловлена тем, что проблема их создания является многокритериальной и предполагает применение таких процедур отбора обоснованных составов, которые позволяют согласовать и сочетать различные требования к ним. Проблема существенно осложняется вариабельностью возможных сочетаний в лекарственной форме действующих и вспомогательных веществ и необходимостью исследований большого количества модельных смесей.

В настоящее время вопросы прогнозирования в научных технологических и экономических исследованиях достаточно многоплановы и объемны. Для фармацевтической технологии наибольший интерес представляют методологические схемы и блоки предопределяющего характера, разработанные в Пятигорской фармацевтической академии (Кузнецовым А.В.), Екатеринбургской медицинской академии (Гавриловым А.С.), Волгоградском медицинском университете (Ганичевой Л.М.), выполненные с использованием значительного числа экспериментальных данных. Методологические схемы разработки составов и технологий, предложенные в этих работах рассматривают определенный класс лекарственных форм. При этом методологические подходы к исследованию и производству глазных лекарственных форм вообще не изучались. Поэтому конструирование системы прогнозирования составов глазных капель с целью оптимизации производства этой группы лекарственных форм – вполне актуально. Тем более, что современная наука позволяет использовать в данном исследовании компьютерные технологии.



Цель и задачи исследования:

Целью настоящего диссертационного исследования является создание методологии разработки и дальнейшего изучения глазных капель с помощью прогнозирующих компьютерных технологий, моделирование и внедрение основных составов комбинированных глазных капель антикатарактального действия.

Настоящая цель детализирована с помощью следующих задач.



Задачи исследования:

  • Разработать методологию формирования составов ГК с использованием метода анализа иерархий в форме Саати.

  • Создать компьютерную базу данных, активных фармакологических субстанций, применяемых для лечения глаукомы и катаракты, и вспомогательных веществ, применяемых при создании ГК.

  • Разработать процедуру выбора состава модельных растворов ГК с примененим метода парных сравнений.

  • Использовать метод анализа иерархий при разработке составов ГК на основе таурина, цианокобаламина и карнозина для лечения и профилактики катаракты.

  • Разработать нормы качества для предложенных лекарственных форм.

  • Провести комплекс фармакологических исследований – изучение специфической активности и токсичности, на примере одного из разработанных составов с целью подтверждения его рациональности.

  • Разработать и обосновать оптимальные технологические схемы производства ГК с таурином, цианокобаламином и карнозином и дать необходимые производственные рекомендации.

  • Разработать проект необходимой нормативной документации предложенных ГК.

  • Провести исследования, подтверждающие возможность применения метода анализа иерархий для корректировки традиционных составов ГК.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

С использованием прогнозирующего метода анализа иерархий разработаны комбинированные ГК с таурином и цианокобаламином, с таурином и карнозином антикатарактального действия.

Прогнозирование целесообразности выбора составов ГК с акцентом на доминирующие вспомогательные компоненты выполнено с применением метода парных сравнений в форме Саати, впервые использованного в фармацевтической технологии.

Сконструирована оригинальная компьютерная база данных, включающая ассортимент лекарственных и вспомогательных компонентов для глазных капель и их физико-химические свойства, позволяющая автоматизировать поиск необходимой информации по заданным характеристикам.

Впервые на основе проведенного прогнозирования с применением метода парных сравнений в форме Саати разработана технология комбинированных ГК двух составов.

Предложен новый эффективный вспомогательный компонент для глазных капель – пролонгатор – декстран низкомолекулярный, установлены его оптимальные технологические характеристики.

На основании результатов проведенных экспериментально- теоретических исследований впервые сконструирована методологическая блок-схема создания и производства, комплексных ГК для лечения и профилактики катаракты.

Разработанные нормы качества на состав ГК таурина с цианокобаламином, вошли в проект ФСП на препарат.

Оригинальность и новизна одного из разработанных составов ГК подтверждена патентом РФ № 2295331 от 20.03.2007 года.

Разработанная в результате исследований база данных зарегистрирована в ОФАП: свидетельство № 9683 от 22 декабря 2007года

Создана «Программная система поддержки принятия решений при разработке лекарственных средств», патент РФ №2008614212 от 3.09.08 года.

Практическая значимость работы.

Результаты, полученные в ходе экспериментально-теоретических исследований свидетельствуют о возможностях и перспективности использования метода анализа иерархий в создании ГК различного фармакологического действия. Разработанные глазные капли эффективны в эксперименте при лечении катаракты.

Разработан проект ФСП на антикатарактальные комбинированные ГК для фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт – Лексредства» (г. Курск), который принят к рассмотрению и включен в план перспективного внедрения.

Разработан проект опытно-промышленного регламента для фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт – Лексредства» (г. Курск) на глазные капли таурина с цианокобаламином (протокол рассмотрения № 3/3480 от 18.09.08).

Проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата на базе фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт-Лексредства»
(г. Курск) (акт технологической апробации от 14.09.08).

Полученные данные по гармонизации требований к глазным каплям в соответствии с Европейской фармакопеей учтены при составлении общей фармакопейной статьи на глазные капли Фармакопеи Х11 выпуска (акт внедрения №. 04.09.2008).

Фрагменты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармации Белгородского государственного университета (акт внедрения № 1.09.2007) и приняты для повседневной работы лабораторией технологии лекарственных средств НИИ фармации ММА им. И.М.Сеченова (акт внедрения № 01.09.2008). Методика анализа глазных капель Цитарин апробирована в лаборатории фармацевтической химии НИИ фармации ММА
им. И.М.Сеченова (акт внедрения № 04.09.08.).

На защиту выносятся:


  • Результаты разработки методологических подходов моделирования составов ГК при помощи метода анализа иерархий.

  • Результаты разработки электронной базы данных лекарственных и вспомогательных веществ для информационного обеспечения процесса создания ГК.

  • Результаты исследований по изучению декстрана низкомолекулярного в качестве вспомогательного вещества в составах ГК – пролонгатора и загустителя.

  • Результаты разработки технологии получения комбинированных ГК с таурином и витамином В12 , таурином с карнозином.

  • Результаты фармакологической оценки комбинированных ГК с таурином и витамином В12.

  • Результаты конструирования методологической схемы производства ГК разработанных составов.

  • Результаты обоснования и разработки технологической схемы производства ГК, предложенного состава.

  • Результаты разработки норм качества для предложенного состава ГК таурина с цианокобаламином.

  • Результаты исследований применения метода анализа иерархий для модификации традиционных составов ГК.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Разработка состава ГК, с таурином и цианокобаламином, его опытно-промышленная наработка на фармацевтическом предприятии ОАО «Фармстандарт-Лексредства» проводилась совместно с ассистентом кафедры фармации Новиковой М.Ю. под непосредственным руководством автора данной диссертационной работы. Фармакологические исследования проведены в лаборатории доклиничеких испытаний НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета под руководством д.м.н, профессора М.В. Покровского. Электронные микрофотографии частиц таурина, карнозина и декстрана сделаны в Центре коллективного пользования БелГУ.



Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы представлены на Международных конференциях: Международном научно-практическом семинаре «Оптимизация создания лекарственных препаратов» (Белгород, 1999), Международной научно-практической конференции «Нетрадиционные и редкие растения, природные соединения и перспективы их использования» (Белгород, 2006), ХХ Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях» (Ростов-на-Дону, 2007), Разработка, исследование и маркетинг новой продукции (Пятигорск, 2008), Международный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2008), российско-немецком научном семинаре «Перспективы и риски использования наноматериалов в природных и технических системах» (г. Белгород, 2008).



Публикации.

Основное содержание диссертации представлено в 36 опубликованных работах. Диссертация состоит из введения, 8 глав и заключения, изложена на 300 страницах машинописного текста компьютерного набора, содержит 75 таблиц и 38 рисунков. В список литературы включено 300 библиографических источников, из которых 118 – зарубежных авторов.


ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

«Методология обоснования выбора состава ГК с использованием компьютерных информационных технологий». Предложена методология применения компьютерных технологий для информационного обеспечения процесса разработки ГК на основе электронной базы данных активных фармакологических субстанций и вспомогательных веществ.

Обоснованием целесообразности использования предлагаемого подхода служит необходимость сокращения процессов создания лекарственных средств и повышения их эффективности за счёт применения современных информационных технологий поддержки принятия решений на основе отбора и обработки знаний. Разработанная методология служит инструментом прогнозирования и обоснования составов ГК.

При обосновании выбора состава с использованием метода анализа иерархий важной процедурой является разработка критериев отбора вспомогательных веществ. Формирование указанных критериев не является формальной процедурой, так как приходится учитывать различные требования, предъявляемые к ГК. Возникает необходимость в определении интегральной оценки предпочтительности того или иного варианта, то есть комплексировании сравнений по различным критериям. Поэтому одним из центральных вопросов является разработка собственно процедуры такого комплексирования, начиная с обоснования метода проведения сравнений альтернатив и завершая оцениванием относительных важностей самих выбранных критериев. При этом процедура парных сравнений производится на основе физико-химических характеристик сравниваемых компонентов. При выборе состава ГК использовалась иерархическая процедура поддержки принятия решений, что важно для последовательности этого выбора. Иерархическое представление процедуры выбора альтернатив изображено на рисунке 1.



Рис.1. Иерархическое представление процедуры выбора альтернатив

Необходимые расчеты всех характеристик были проведены с учетом доминанты вычисления – создания глазных капель антикатарального действия. По результатам экспертных оценок заполнялась матрица парных сравнений, представленная в таблице 1.



Таблица 1

Структура матрицы парных сравнений















=1












1











1











1

Символы А1, А2, А3, АN – наименования сравниваемых вариантов возможного выбора (критериев или альтернативных веществ), с - оценки отношений соответствующих соотношению значений силы cсравниваемых вариантов. Для заполнения матрицы парных сравнений использовали определённый набор суждений о степенях превосходств одних альтернатив перед другими. Суждения и численные значения степеней превосходств приведены в табл. 2.
Таблица 2

Шкала суждений и количественных значений их силы
в методе Саати



№п\п

Суждение (Высказывание)

Значение силы (m)

1

Сравнимы

1

2

Промежуточное превосходство между «Сравнимы» и «Превосходит»

2

3

Превосходит

3

4

Промежуточное превосходство между «Превосходит» и «Значительно превосходит»

4

5

Значительно превосходит

5

6

Промежуточное превосходство между «Значительно превосходит» и «Существенно превосходит»

6

7

Существенно превосходит

7

8

Промежуточное превосходство между «Существенно превосходит» и «Абсолютное превосходство»

8

9

Абсолютное превосходство

9

При парных сравнениях в соответствующие клетки помещаются числа из последнего столбца таблицы 2 согласно следующей схеме.

В случае если альтернатива А1 превосходит альтернативу А2 и степень превосходства выражается суждением с номером (левый столбец табл. 2), в соответствующую клетку матрицы парных сравнений помещается число

с12=К,

и наоборот осуществляется присвоение

с21=1/К,

когда признано, что альтернатива А2 в той же степени превосходит альтернативу А1.

Интегральная оценка весомостей альтернатив на основе парных сравнений произведена по формуле:


.

Для информационного обеспечения процессов разработки ГК составлена соответствующая база данных. Схема представлена на рис. 2




Рис. 2. Схема баз данных информационного обеспечения
Информационное обеспечение было реализовано средствами АССЕS. Сконструированная база данных имеет следующее содержание:

  • Области применения;

  • Способы действия;

  • Действующие вещества.

  • Вспомогательные вещества: консерванты; стабилизаторы; растворители.

«Обоснование выбора вспомогательных веществ лекарственной формы на основе таурина с витамином В12» Применяемые в настоящее время лекарственные препараты для профилактики и лечения катаракты делят на две группы, исходя из механизма их фармакологического действия: участвующие в электролитном обмене и влияющие на метаболические процессы. Последняя группа более эффективна, но малочисленна. Поэтому разработка комплексного лекарственного препарата в форме ГК на основе отечественной активной фармакологической субстанции таурин позволит расширить ассортимент этой важнейшей группы фармакотерапевтических офтальмологических средств. Широкое применение в офтальмологии таурин нашел в виде 4% раствора - монопрепарата. Одним из его недостатков является отсутствие репаративного действия, которое необходимо при длительном использовании ГК, так как его применение в виде частых инстилляций приводит к механическому раздражению слизистой оболочки глаза. Более широкое и эффективное использование таурина возможно при его сочетании с лекарственными веществами репаративного действия, а также за счет увеличения длительности его контакта ЛВ со слизистой глаза или роговицей.

Решение этих вопросов возможно с использованием сочетания таурина с цианокобаламином (витамином В12). Увеличение длительности терапевтического эффекта таурина при одной инстилляции можно достигнуть путем добавления в лекарственную форму загустителей. Исследований по данному направлению до настоящего времени не проводилось.

Для проведения исследований по созданию комбинированных ГК для профилактики и лечения катаракты были применены компьютерные технологии для отбора состава ГК с применением метода анализа иерархий. При разработке составов ГК при помощи этого метода, необходимо было определить критерии готовой лекарственной формы. В общей фармакопейной статье (ГФХ1 издания) на ГК, указаны свойства этой лекарственной формы. Гармонизированные требования к ГК в соответствии с Европейской, Британской и Американской фармакопеями позволили конкретизировать свойства ГК и выделить следующие критерии:

Критерий 1. «Пролонгирующий эффект». Длительность лечения таких заболеваний как глаукома и катаракта вызывает необходимость в частых инстилляциях ГК 6-8 раз в сутки. Поэтому вопрос пролонгирования ГК – первостепенный в их технологии, а пролонгирующий эффект может быть использован как критерий 1.

Критерий 2. «Изогидричность (pH)» Это фармакопейный показатель, определяющий во многом комфортность лечения, значение рН ГК должно быть постоянным в допустимых пределах, что свидетельствует о стабильности раствора. Наиболее предпочтительная область значения рН 5,5-9,0.

Критерий 3. «Растворимость» Важнейший критерий, также характеризующий многие технологические свойства ГК.

Критерий 4. «Стоимость» Показатель, характеризующий качество жизни больного.

Сравнение критериев и интегральные весомости представлены в табл. 3.



Таблица 3

Сравнения критериев для выбора вспомогательных веществ


Критерии

Пролонгирующий эффект

Изогидричность (рН)

Растворимость

Стоимость

Весомости

Пролонгирующий эффект

1,00

2,00

2,00

3,00

0,41

Изогидричность (рН)

0,50

1,00

2,00

3,00

0,29

Растворимость

0,50

0,50

1,00

3,00

0,20

Стоимость

0,33

0,33

0,33

1,00

0,10

Из таблицы 3 следует, что интегральная весомость критерия 1 превосходит весомости остальных критериев, что подчеркивает его значимость и для выбора состава и для создания технологической схемы.

В таблице 4 представлены данные по выбору пролонгатора-загустителя, полученные при сравнении растворов конкретных вспомогательных веществ: декстрана, натрия карбоксиметилцеллюлозы (NaКМЦ), глицирама, поливилпирролидона (ПВП).

Таблица 4

Сравнения пролонгаторов-загустителей
с точки зрения критерия «Пролонгирующий эффект»



Загустители

Декстран 5%

NaКМЦ 1%

Глицирам

0,1%


ПВП

15%


Весомости

Декстран 5%

1

3

1

3

0,589

NaКМЦ 1%

0,33

1

0,33

1

0,007

Глицирам 0,1%

1

3

1

2

0,393

ПВП 15%

0,33

1

0,5

1

0,011

Из таблицы 4 следует, что предпочтение нужно отдать раствору декстрана 5% (интегральная весомость 0,589).

В таблице 5 содержатся сравнительные данные по выбору пролонгатора-загустителя с точки зрения критерия 2.

Данные таблицы 5 показывают, что с точки зрения критерия «Изогидричность» наиболее предпочтительным является раствор прологатора-загустителя декстрана (интегральная весомость 0,852).

В таблице 6 представлены результаты сравнения пролонгаторов- загустителей с позиций критерия 3. Из данных таблицы 6 видно, что с точки зрения критерия «Растворимость» наибольшее предпочтение имеет раствор пролонгатора – загустителя декстрана.

Таблица 5

Сравнения пролонгаторов-загустителей
с точки зрения критерия «Изогидричность»



Загустители

Декстран

5%


NaКМЦ

1%


Глицирам

0,1%


ПВП

15%


Весомости

Декстран 5%

1,00

2,00

2,00

3,00

0,852

NaКМЦ 1%

0,50

1,00

1,00

2,00

0,071

Глицирам 0,1%

0,50

1,00

1,00

2,00

0,071

ПВП 15%

0,33

0,50

0,50

1,00

0,006



Таблица 6

Сравнения пролонгаторов-загустителей
с точки зрения критерия «Растворимость»



Загустители

Декстран

5%


NaКМЦ

1%


Глицирам

0,1%


ПВП

15%


Весомости

Декстран 5%

1,00

3,00

3,00

1,00

0,585

NaКМЦ 1%

0,33

1,00

0,50

0,33

0,004

Глицирам 0,1%

0,33

2,00

1,00

0,50

0,021

ПВП 15%

1,00

3,00

2,00

1,00

0,390

В таблице 7 представлены результаты сравнения пролонгаторов- загустителей с позиций критерия «Стоимость».

Таблица 7

Сравнения пролонгаторов-загустителей
с точки зрения критерия «Стоимость»



Загустители

Декстран

5%


NaКМЦ 1%

Глицирам

0,1%


ПВП

15%


Весомости

Декстран 5%

1,00

0,11

0,5

0,17

5,0E-05

NaКМЦ 1%%

9,00

1,00

9,00

2,00

0,947

Глицирам 0,1%

2

0,11

1,00

0,33

0,0004

ПВП 15%

6,00

0,50

3

1,00

0,053

Анализируя данные таблицы 7, установлено, что с точки зрения критерия «Стоимость» пролонгатор-загуститель NaКМЦ в силу дешевизны существенно превосходит все остальные

Далее вычисляли интегральные весомости с учетом всех используемых критериев сравниваемых пролонгаторов-загустителей для лекарственной формы на основе действующих веществ «таурин+ витамин В12»: их значения приведены в таблице 8. Наибольшее значение имеет весомость пролонгатора-загустителя декстран, которому и следует отдать предпочтение с учетом всех критериев лекарственной формы.



Таблица 8

Интегральные весомости пролонгаторов-загустителей
с учетом всех критериев



Интегральная весомость

Загуститель

0,530

Декстран 5%

0,111

Натрия карбоксиметилцеллюлоза 1%

0,353

Глицирам 0, 1%

0,006

ПВП 15%

Далее проводили выбор консерванта для глазных капель таурина с цианокобаламином. В качестве ведущих критериев установлены: сила действия консерванта, его рН, раствормость в воде, стоимость.



Критерий 1. «Сила действия» консерванта является важным показателем. Согласно общей статье «Глазные капли» ГФХ1 издания, эта лекарственная форма должна быть полностью стерильна, в том числе и на протяжении всего процесса ее применения. Добиться стерильности в процессе производства можно, в случае обеспечения полной асептики. Сохранение стерильности ГК в процессе использования их пациентом, осуществляется введением консервантов.

Критерий 2. «Изогидричность рН», также является фармакопейным и определяет «рабочую» область эффективности консерванта. Кроме того, этот показатель важен для создания комфортности использования глазных капель больными. Особенное значение комфортность приобретает, когда применение лекарственного средства производится на протяжении длительного времени, как при лечении катаракты.

Критерий 3. «Растворимость». Критерий 4. «Стоимость»

В таблицах 9 и 10 приводятся результаты вычислений на основе парных экспертных оценок с использованием метода анализа иерархий весомостей критериев и интегральных весомостей по всем критериям сравниваемых консервантов.



Таблица 9
Сравнения критериев для отбора консервантов


Критерии

Сила действия

Стоимость

рН

Растворимость

Весомости

Сила действия

1,00

4,00

3,00

2,00

0,471403

Стоимость

0,25

1,00

0,33

0,50

0,096225

рН

0,33

3,00

1,00

0,50

0,179094

Растворимость

0,50

2,00

2,00

1,00

0,253278

Данные таблицы 9 показывают, что наибольшей весомостью обладает критерий «Сила действия» – значение 0,471403.



Таблица 10

Интегральные весомости консервантов
с учетом всех используемых критериев



Интегральные весомости

Консерванты

0,133

хлорбутанол

0,271

Нипагин нипазол

0,557

БАХ

0,039

Борная кислота

Как видно из таблицы 10, наибольшим интегральным значением с точки зрения всех критериев обладает бензалкония хлорид.

Прогнозирующие исследования позволили сформировать качественный состав рассматриваемой композиции: таурин, цианокобаламин, декстран низкомолекулярный, бензалкония хлорид.

Таурин — 2-аминоэтансульфоновая кислота 2N—CH2—CH2—SO3H, ) — природное соединение, которое ошибочно относят к аминокислотам.На рисунке 3 представлена электронная микрофотография таурина.


Рис. 3. Электронная микрофотография частиц таурина
Цианокобаламин трудно растворим в воде, растворы устойчивы при рН 4,0-6,0. При наработке препаратов, содержащих цианокобаламин, следует соблюдать асептические условия, так как микрофлора инактивирует витамин.

Д
екстран низкомолекулярный
медленно растворяется, поэтому для снижения затрат времени на изготовление капель предлагается его измельчать. Декстран, в основном имеет овальную форму частиц, и процесс растворения происходит достаточно долго, в течение 1-го часа. Чтобы увеличить растворимость декстрана и сократить время его растворения проводили измельчение его на шаровой вибрационной мельнице.

Рис. 4. Электронная микрофотография частиц декстрана,
измельченного в течение 5 минут
Измельченный в течение 5 минут декстран представлен на рисунке 4. Широкий разброс размеров частиц декстрана сказывается на его растворении. Растворение декстрана, измельченного в течение 5 минут при помощи магнитной мешалки занимает 50-60 минут. Распределение размеров частиц декстрана, измельчаемого в течение 5-ти минут представлено на рисунке 6.

Из рисунка 6 видно, что 52,7% составляет фракция до 10 мкм, 25,5% - фракция с размером частиц от 10,1 мкм до 20,1 мкм; 14,5% -фракция от 20,1 до 30 мкм и от 1 до 4,5% фракция крупных частиц от 40 до 60 мкм. Однако, в результате измельчения форма частиц в основном не изменялась.




Рис. 6. Распределение частиц декстрана по размерам
после 5 минут измельчения
На рисунке 7 представлено распределение частиц декстрана, измельчаемого в течение 15 минут.


Рис.7. Распределение частиц декстрана по размерам
после 15 минут измельчения
Как видно из рисунка 7, изменения в размерах частиц декстрана практически не произошло, однако, как видно, из рисунка 8, в измельчаемом образце появились разломы и трещины, изменилась форма частиц декстрана, что должно способствовать активизации процесса растворения.



Рис.8. Электронная микрофотография частиц декстрана,
измельченного в течение 15 минут
Дальнейшее измельчение декстрана проводилось в течение 30 минут. Данные распределения частиц декстрана по размерам представлены на рисунке 9. Как видно из рисунка 9, резко увеличилась в количественном отношении фракция частиц с размером от 10,1 до 20,0 мкм, (44%) и резко уменьшилась фракция с размером частиц до 10 мкм (8%), кроме того, увеличились фракции от 40,1 до 50 мкм и появилась фракция от 60,1 до 70 мкм (4% и 2% соответственно).


Рис. 9. Распределение частиц декстрана по размерам
после 30 минут измельчения

При этом время растворения измельченного декстрана увеличилось до 50 минут. Это можно объяснить тем, что мелкие частицы агломерировались в крупные образования, что видно на рисунке 10.





Рис.10. Электронная микрофотография частиц декстрана,
измельченного в течение 30 минут
В таблице 11 приведен анализ распределения частиц декстрана по группам, в зависимости от их размера при различных режимах измельчения.
Таблица 11
Распределение частиц декстрана низкомолекулярного по размеру
при различных режимах измельчения









доля, %

группа

размер частиц, мкм

5 мин

15 мин

30 мин

1

до 10

52,7

53,2

8

2

от 10,1 до 20

25,5

20,8

44

3

от 20,1 до 30

14,5

14,6

20

4

от 30,1 до 40

4,5

8,4

17

5

от 40,1 до 50

1,8

2

5

6

от 50,1 до 60

1

1

4

7

От 60,1 до 70







2

На рисунке 11 показано влияние процесса измельчения на размер частиц декстрана во времени. Увеличение срока измельчения до 30 минут удлиняет временя растворения декстрана до 50 минут за счет образования агломератов, сформировавшихся из наиболее мелких фракций.



Рис. 11. Влияние процесса измельчения декстрана на размер частиц
в зависимости от режима измельчения

На основании проведенных исследований для получения комбинированных ГК на основе таурина и витамина В12 предлагается использовать загуститель декстран низкомолекулярный, который для уменьшения времени растворения до 10 минут необходимо измельчать в течение 15 минут.

Окончательный состав разрабатываемого препарата следующий.
Таурин 40,0 г

(ФС 42-12107-02)

Цианокобаламина 0,25 г

(ФС 42-3604-98)

Бензалкония хлорид 0,10 г

в пересчете на безводный

(ВФС 42-3156-98)

Декстан 40000 50,0 г

(ФС 42-2023-99)

Воды для инъекций до 1000 мл

(ФС 42-2619-97)
При этом общая рассчитанная осмолярность раствора равна 298,9 мОсм. Как видно, осмотическое давление ингредиентов, входящих в состав глазных капель таурина с витамином В12 вполне соответствует физиологическому, поэтому, этот состав не нуждается в дополнительном изотонировании. Теоретические расчеты подтверждены инструментальным определением этого показателя.

Разработка показателей качества глазных капель с турина и цианокобаламином

Основными действующими компонентами препарата является таурин и цианокобаламин (витамин В12). В соответствии с требованиями ГФ XI издания к глазным лекарственным препаратам в разработанную ФСП включены стандартные показатели качества: описание, подлинность, прозрачность, рН, сопутствующие примеси (2-аминоэтанол), стерильность, количественное определение, упаковка, маркировка. Мы проводили изучение этих показателей для разработанного состава ГК.



Каталог: common -> img -> uploaded -> files -> vak -> announcements -> Farmac -> 2009
announcements -> Экстрапинеальный мелатонин в процессе старения 14. 00. 53 геронтология и гериатрия
announcements -> Социальная культура здравоохранения в российском обществе начала ХХI века: проблемы и пути их решения
announcements -> Социальные представления о здоровье и болезни: структура, динамика, механизмы. 19. 00. 05 Социальная психология
announcements -> Фундаментальные аспекты создания на основе минерала бишофит магний-содержащих лекарственных средств 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
announcements -> Научное обоснование совершенствования организации, планирования и финансирования амбулаторно-поликлинической помощи в крупном городе 14. 00. 33 общественное здоровье и здравоохранение
announcements -> Преимущество антиоксидантов над ингибиторами протеаз в лечении острого панкреатита и профилактике его осложнений (Экспериментально-клиническое исследование) 14. 00. 27 хирургия
announcements -> Роль медико-социальных факторов в формировании здоровья детей подросткового возраста и пути совершенствования профилактической помощи 14. 00. 33 «Общественное здоровье и здравоохранение» 14. 00. 09
announcements -> Ожирение и реваскуляризация миокарда: факторы риска, диагностические особенности, непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения. Кардиология 14. 00. 06
2009 -> Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм 15. 00. 01 Технология лекарств и организация фармацевтического дела


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3   4


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница