Крымская-конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения 14. 00. 10 ‒ инфекционные болезни 14. 00. 05 внутренние болезни


Клинические проявления заболевания в зависимости от стадий инфекционного процесса



страница3/4
Дата01.05.2016
Размер0.49 Mb.
ТипАвтореферат диссертации
1   2   3   4

Клинические проявления заболевания в зависимости от стадий инфекционного процесса. При проведении анализа клинического течения ККГЛ в Ставропольском крае у абсолютного большинства обследованных нами больных (81,5%) четко прослеживалась динамика развития заболевания с последовательно развивающимися стадиями: инкубационный, предгеморрагический, геморрагический и выздоровления. Продолжительность и характер симптомов каждой фазы может варьировать в различных очагах инфекции [Whitehouse C.A., 2004]. В наших исследованиях инкубационный период наблюдали от 1 до 11 суток, в среднем 3,13±0,15 дня. Продолжительность его определялась особенностями путей заражения пациентов. Наиболее короткий (3,27±0,22 дня) установлен при инокуляционном пути заражения, а более продолжительный ‒ (4,23±0,25 дня) ‒ при контаминационном (p<0,05 в сравнении с инокуляционным). Вероятно, существенно меньшее количество вируса, попадающее в кровь, приводит к более продолжительному инкубационному периоду, но его продолжительность не оказывает влияния в последующем на тяжесть течения и развитие геморрагических проявлений у больных ККГЛ. Возможно, это связано с ответной реакцией хозяев вируса, индуцировавших его фенотипические изменения, обусловливающие модуляцию вирулентности [Gonzalez J.P. et al., 1995].

Колебания продолжительности предгеморрагического периода (в среднем 3,61±0,11 дня) в нашем исследовании в целом совпадают с литературными данными [Swanepoel R. et al., 1987; Лазарев В.Н., 1968]. У больных с фатальным исходом ККГЛ предгеморрагический период был более коротким в сравнении с группой выживших больных с тяжелым течением заболевания, составив соответственно 3,47±0,12 и 4,17±0,14 дня (p<0,001). Полагаем, что раннее развитие периода геморрагических проявлений может быть связано с интенсивным развитием ответной реакции организма хозяина в ответ на выраженную ВН. Клинические проявления предгеморрагического периода неспецифичны, отражают общую реакцию организма на репликацию вируса в органах- и клетках-мишенях, и неспецифическую реакцию основных систем в ответ на нарушение гомеостаза (табл.2). Нами была изучена продолжительность лихорадочной реакции в предгеморрагический период в зависимости от степени тяжести течения заболевания. Наиболее длительный период лихорадки установлен у больных с тяжелым течением ККГЛ ‒ до 8,04±0,25 дня, (p<0,05 в сравнении с больными среднетяжелой и легкой формами). Полагаем, что происхождение лихорадки при ККГЛ ассоциировано с высоким уровнем продукции провоспалительного цитокина TNF-α моноцитами/макрофагами и Т-лимфоцитами [Selby P. et al., 1987]. Выраженность лихорадки (>39ºС), миалгий, ломоты в теле, анорексии, тошноты, тахикардии и тахипное в первые 3-5 дней от начала заболевания в сочетании с полученным профилем цитокинов подтверждает развитие ССВО, что позволяет считать уровень и продолжительность лихорадочной реакции одним из критериев определения степени тяжести (выраженности ССВО) больных ККГЛ [Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis, American College of Chest Physicians /Society of Critical Care Medicine Consensus Conference, 1992.].

Таблица 2

Основные клинические симптомы предгеморрагического периода.



Клинические симптомы

Количество наблюдений

%

Лихорадка ºС (всего)

в т.ч. 37,5-38,5

38,5-41


157

13

144



100

8,3


91,7

Слабость

157

100

Мышечные боли во всем теле

157

100

Головные боли диффузного характера

157

100

Отсутствие или снижение аппетита

157

100

Полнокровные, инъецированные склеральные, конъюнктивальные сосуды

145

92,4

Приглушенность сердечных тонов

98

62,4

Жесткое дыхание

34

21,7

Гепатомегалия

22

14

Боли в животе

17

10,8

Заложенность носа

8

5,1

Гиперемия зева

142

90,5

Гиперемия лица и шейно-воротниковой зоны

112

71,3

Относительная брадикардия

41

26,1

Боли в поясничной области

27

17,2

Тошнота

25

15,9

Боли в горле или першение

21

13,4

Рвота

19

12,1

Головокружение

15

9,6

Диарея

12

7,6

Лимфоаденопатия регионарных узлов

12

7,6

Редкий непродуктивный кашель

8

5,1

Продолжительность геморрагических проявлений составила в среднем 3,52±0,11 дня, что сопоставимо с данными других исследователей [Karti S.S., et al., 2004; Bakir M. et al., 2005]. При наличии у больных внутренних кровотечений длительность геморрагического периода составила 5±0,19 дня и была значимо большей (p<0,0001) в сравнении с группой больных без этого осложнения. Основные клинические проявления в периоде геморрагических проявлений представлены в таблице 3.

Таблица 3



Основные клинические проявления ККГЛ в геморрагический период

Клинические признаки

n

%

Геморрагические проявления (всего)

131

100

Относительная брадикардия

41

31,3

приглушенность сердечных тонов

121

92,4

Систолический шум

31

23,7

Миокардит

3

2,3

Кашель непродуктивный

21

16

Хрипы сухие на фоне жесткого дыхания

24

18,3

Одышка смешанного характера

19

14,5

Боли в грудной клетке

1

0,8

Одышка смешанного характера

9

6,9

Влажные хрипы на фоне ослабленного дыхания

8

6,1

Клинические поражения лёгких по типу ОРДС

23

2,3

Рентгенологические признаки интерстициального отёка

7

5,3

Рентгенологические признаки ОРДС

8

6,1

Гепатомегалия

126

96,2

Спленомегалия

7

5,3

Боли в эпигастральной области живота

21

16

Боли в животе диффузного характера

18

13,7

Головные боли

24

18,3

Нарушения сознания

20

15,3

Невнятная речь

19

14,5

Беспокойство, возбуждение, нарушение сна

19

14,5

Менингеальный симптомокомплекс

9

6,9

n ‒ количество наблюдений
Наиболее продолжительное пребывание в инфекционном стационаре было у больных тяжелой формой ККГЛ ‒ 24,51±0,8 дня, что достоверно (p<0,05) превышало аналогичные показатели при сравнении с больными легкой формой и средней тяжести (9,15±1,02 и 17,45±0,46 дня соответственно).

Клиническое течение ККГЛ без явных геморрагических проявлений. При течении ККГЛ без явных геморрагических проявлений стадийность процесса может не прослеживаться. В равной степени (50%) в данной группе были больные с легким и среднетяжелым течением заболевания. Продолжительность лихорадки в данной группе больных составила 5,31±0,3 дня, что меньше в сравнении с пациентами с геморрагиями (p<0,05). Фебрильная лихорадка была почти у половины больных (42,3%), лихорадка свыше 39°С ‒ у 38,5% пациентов. У части больных (34,6%) мы отметили только один период повышения температуры без критического снижения, продолжительность которого составила 5,33±0,61 дня. Увеличение печени выявлено только у четырёх больных (15,4%) без нарушения функциональных проб. Вероятным объяснением феномена отсутствия явных стигм ГС является развитие скрытых, атипичных внутрислизистых и/или внутримышечных кровоизлияний или незначительных кровотечений внутренних органов. Заболевание у всех больных этой группы закончилось полным выздоровлением, без развития осложнений.

Полиорганная недостаточность, факторы риска и предикторы летального исхода ККГЛ. В период геморрагических проявлений поражения органов-мишеней манифестируют, что обусловливает развитие выраженных нарушений функций основных систем организма, а в части случаев – ГШ, ПОН и смерть пациентов. В структуре ПОН у больных ККГЛ доминируют ДВС-синдром, печеночная недостаточность и дисфункция ЦНС (табл. 4).

Таблица 4

Структура полиорганной недостаточности у больных ККГЛ

Критерии

Умершие больные

n=17


Выжившие больные

n=38


ДВС-синдром

в т.ч с внутренними кровотечениями



17 (100%)

17* (100%)



38 (100%)

10 (26,32%)



Дисфункция ЦНС

17* (100%)

14 (36,84%)

Печеночная недостаточность

17 (100%)

31 (81,58%)

ОРДС

16* (94,1%)

7 (17,9%)

Почечная недостаточность

11 (64,7%)

0

* – p<0,05 в сравнении между группами.

Сочетание тяжелого поражения легких по типу ОРДС и острой почечной недостаточности определяет высокую вероятность развития фатального исхода ККГЛ. В совокупности с данными патогистологических исследований клинические проявления поражений легких при ККГЛ во многом сходны с проявлениями ОРДС [Soubani A.O., Pieroni R., 1999] и ассоциированы с развитием ДВС-синдрома и поражением эндотелия [Burn F. et al., 1997]. Возможно, высокая продукция цитокина ИЛ-1β у наблюдаемых нами больных ККГЛ сопряжена с развитием геморрагий, тяжелого течения с развитием ПОН и тяжелым поражением легких по типу ОРДС. В группе больных ККГЛ с тяжелым течением и выздоровлением в исходе (n=38) тяжелые поражения лёгких по типу ОРДС развивались у семи (17,9%) больных. В группе умерших больных ККГЛ (n=17) изменения в легких по типу ОРДС наблюдали достоверно чаще у 16 (94,1%) пациентов (p<0,05).

Поражения ЦНС входят в структуру ПОН и характеризуются выраженными головными болями диффузного характера, паренхиматозными или субарахноидальными кровоизлияниями головного мозга, обусловившими развитие церебральной недостаточности. Проявления поражения ЦНС, по всей видимости, обусловлены выраженными сосудистыми расстройствами вследствие как цитопатогенного вирусного повреждения эндотелиоцитов, так и иммунологически опосредованного, проявляющимися на всех этапах развития инфекционного процесса.

Развитие смертельного исхода у больных наступало на 5 ‒ 9-й дни от начала болезни (6,35±0,39). Стремительное развитие болезни и потенциальная фатальность ККГЛ определяют необходимость проведения оперативных лечебно-диагностических мероприятий и разработки критериев прогнозирования неблагоприятного исхода особенно на ранних сроках развития болезни. Анализ взаимосвязи с исходом ККГЛ таких критериев, как возраст, пол, сопутствующая патология и другие «параклинические» признаки, не проводился никем из исследователей ККГЛ. В то же время доступность данных критериев при сборе сведений о больном очевидна, а прогностическая значимость на ранних этапах развития болезни особенно важна в условиях оказания первичной медицинской помощи.

При одновариантном анализе выявлены факторы риска смертельного исхода заболевания, среди которых наиболее значимыми являются ошибочная диагностика на различных этапах (амбулаторное и стационарное ведение больных), развитие ГС на ≤4-й день от начала болезни (рис.4), наличие внутренних кровотечений с последующим присоединением ГШ и ПОН.
Рис. 4. Сравнение выживаемости пациентов ККГЛ в зависимости от времени развития геморрагического синдрома методом Каплан-Мейера с вычислением поправки Йетса (группа 1 – ≤4 дней, группа 2 –  4 дней).

К факторам риска развития неблагоприятного исхода относятся также нарушения гомеостаза: снижение Эр ≤2,9·1012/л, Тц ≤55·109/л, протромбинового индекса (ПИ) ≤67%, увеличение ВСК ≥2400 с, АЧТВ≥113,5 с, концентрации билирубина ≥28 мкмоль/л и АЛТ≥2 норм. При проведении многовариантного анализа было установлено, что независимыми факторами риска летального исхода являются: ранний срок развития ГС (≤4-й день от начала болезни) (табл. 5), показатели АЛТ, ПИ, АЧТВ и Тц (табл. 6). Остальные статистистически значимые факторы риска являются сопряженными и влияют на исход болезни в совокупности с другими критериями.

Вероятность смертельного исхода при сочетаниях установленных лабораторных предикторов варьировала от 66,8 до 98,9%. Наибольшая вероятность фатального исхода заболевания (98,9%) существует при одновременном снижении в периферической крови Эр ≤2,9·1012/л, Тц ≤55·109/л и ПИ ≤67%.

Таблица 5

Результаты многовариантного анализа параклинических факторов риска смертельного исхода при ККГЛ


Факторы риска

OR

95% CI Lower

95% CI Upper

P

Диагноз 1

(ошибочный диагноз при первичном обращении на амбулаторном этапе)



2,94

0,21

40,2

0,42

Диагноз 2

(ошибочный диагноз при поступлении в стационар)



4,16

0,67

25,86

0,13

День проявлений ГС на ≤4 день от начала болезни

7,04

1,26

39,34

0,03

Odds Ratio – соотношение шансов; CI – доверительный вариант; Р ‒ критерий достоверности.

Таблица 6

Многовариантный анализ лабораторных факторов риска, связанных со смертельным исходом при ККГЛ

Лабораторный показатель

Значение

P

АЛТ

≥2 N

0,01

ПТИ

≤67 %

0,04

АЧТВ

≥113,5

0,04

Тр

≤55·109/л

0,03

P – критерий достоверности.

Полученные нами лабораторные факторы риска несколько отличаются от данных Swanepoel и соавт. [Swanepoel R. et al., 1989], полученных на основании лабораторных исследований в течение первых пяти дней болезни. В частности, нами выявлены существенные отличия по количеству Л как возможному фактору риска, не влиявшему на исход болезни по результатам нашего анализа. Аналогичные результаты получены Ergonul O. и соавт. [2006] в Турции, но в данном исследовании были определены наиболее высокие критические значения для АЛТ (≥900 U⁄ L) и АСТ(≥700 U⁄ L).

Таким образом, предикторами фатального исхода могут быть различные факторы, отражающие как показатели гомеостаза крови и процесса свертывания, функции печени, так и наличие признаков развивающейся ПОН, а также фактор времени установления правильного диагноза и связанная с ним длительность пребывания в стационаре без адекватной терапии. Предикторы фатального исхода заболевания, несомненно, являются факторами, позволяющими врачу не только оценить прогноз, но интенсифицировать терапию, целью которой является борьба за сохранение жизни пациента.

Влияние терапии на течение ККГЛ. Опыт применения рибавирина при лечении ККГЛ в мировой практике ограничивается очень небольшими когортами больных, не существует рандомизированных клинических исследований, а представленные данные в литературе достаточно противоречивы [Mardani M. et al., 2003; Ergonul O. et al., 2004]. Плацебо-контролированные исследования эффективности лечения ККГЛ рибавирином не проводятся по этическим причинам.

Нами проведен сравнительный анализ изученных показателей между группами больных, получавших и не получавших противовирусный препарат – рибавирин. В исследование вошли две группы больных ККГЛ. В первую группу (ККГЛ-В) вошли 158 больных ККГЛ, в лечении которых была использована только вспомогательная терапия, направленная на коррекцию основных системных и органных нарушений, без использования рибавирина преимущественно за период 1999 ‒ 2006 гг. В данной когорте заболевание закончилось выздоровлением у 88,6% (n=140) больных ККГЛ, количество летальных исходов составило 11,4 % (18 больных). Средний возраст больных ККГЛ-В составил 38,91±1,16 лет. В группе преобладали мужчины (64,6%), средний возраст которых (39,12±1,46 лет) соответствовал возрасту женщин 38,56±1,46 лет. В 60,8% случаев (96 больных) течение ККГЛ квалифицировалось как среднетяжелое, в 31% случаев (49 больных) – как тяжелое, в 8,2% (13 пациентов) – как легкое. Геморрагические проявления той или иной степени выраженности наблюдали у большинства 83,5% (132 пациента); соответственно, у 16,5% (26 больных) – геморрагические проявления отсутствовали.

Во вторую группу больных ККГЛ-Р, в лечении которых был дополнительно использован рибавирин, были включены 268 человек с подтвержденным диагнозом. Период наблюдения: с 2003 по 2008 гг. включительно. Сроки поступления больных ККГЛ-Р в инфекционный стационар не имели статистически значимых отличий от группы ККГЛ-В ‒ 2,85±0,13 и 2,99±0,13 дня соответственно (p=0,46). Средние сроки назначения рибавирина в дополнение к основной терапии составили 3,4±0,13 дня от начала болезни. Общая продолжительность приема рибавирина составила 5,51±0,14 дня.

Средний возраст больных в группе ККГЛ-Р составил 42,01±0,86 лет. В этой группе преобладали мужчины (63,1%, n=169) со средним возрастом (40,68±1,14 лет). Женщины (n=99) составляли 36,9% со средним возрастом 44,41±1,24 лет. Группы больных ККГЛ-Р и ККГЛ-В были равнозначными по полу (p=0,836) и возрасту мужчин (p=0,396), женщины в группе ККГЛ-Р были старше по возрасту в сравнении с группой женщин ККГЛ-В (44,41±1,24 и 38,55±1,91 соответственно; p<0,05). У абсолютного большинства (84%) больных в группе ККГЛ-Р заболевание протекало в среднетяжелой форме, тяжелое течение наблюдали у 10,4% (28 пациентов), а у оставшихся 5,6% (15 пациентов) была легкая форма. Геморрагические проявления заболевания отмечались у 40,3% (108) больных ККГЛ-Р, геморрагии отсутствовали у 59,7% (160) пациентов. У 4 больных (1,5%), в лечении которых был использован рибавирин, заболевание закончилось летальным исходом.



Влияние терапии на циркуляцию вируса в различные фазы развития ККГЛ. В группе больных ККГЛ-В (n=34) в течение трех дней от начала заболевания отмечался пик ВН с максимальным значением 4,74±4,65 log копий/мл. Уровень ВН снизился в 2 раза от исходного уровня к шестым суткам от начала заболевания. Ударная доза рибавирина была назначена большинству пациентов после измерения ВН на второй день от начала заболевания, меньшая часть пациентов получила препарат в течение третьего дня (рис.5).

Рис.5 Вирусная нагрузка в различные дни заболевания у больных ККГЛ, получавших противовирусную и вспомогательную терапию (* ‒ р<0,05 в сравнении с началом заболевания;  ‒ р<0,05 в сравнении с группой больных, получавших вспомогательную терапию).

Показатели уровня ВН прогрессивно снижались в динамике лечения рибавирином и достоверно превышали темпы ее снижения в сроки наблюдения в сравнении с группой больных без эрадикации вируса. ВН в крови больных ККГЛ-Р прогрессивно снижалась, составив уже к третьим суткам от начала заболевания 2,22±2,0 log копий/мл, что практически почти вдвое ниже (р<0,05) аналогичного показателя в группе больных ККГЛ-В при сравнении с показателем циркулирующих геномов вируса до начала терапии (р<0,05). На 2-й день приема поддерживающей дозы рибавирина ВН уменьшилась почти в 4 раза в сравнении с исходным уровнем и составила 0,71±0,27 log копий/мл (p<0,05), что почти в пять раз ниже уровня ВН в сравнении с группой ККГЛ-В (p<0,05) к этому дню заболевания. В дальнейшем ВН быстро уменьшалась, и практически циркулирующие в крови вирусы не определялись к 7-му дню от начала заболевания в отличие от больных ККГЛ-В (к 10-му дню от начала заболевания). Таким образом, продолжительность виремии у больных ККГЛ-Р была на три дня меньше, чем в группе больных ККГЛ-В.

При сравнении групп больных, получавших различную терапию, установлен различный характер ответа в продукции антител классов IgM и IgG. Назначение противовирусного препарата рибавирина сопровождалось обнаружением титра антител IgM и IgG у значительной части пациентов ККГЛ, что превышало частоту их обнаружения у пациентов с альтернативной схемой терапии в различные сроки от начала заболевания и проводимого лечения. Мы не нашли достоверной разницы в концентрациях провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-2, ФНО-α, ГКСФ) при мониторировании показателей в течение 1-10 дней в сравниваемых группах больных, получавших различные схемы терапии. Однако, если тренды значений ИЛ-2, ФНО-α, ГКСФ практически повторяли друг друга в обеих группах больных, то тренды ИЛ-1β (рис. 6) и ИЛ-4 (рис.7) имели отличия.



Рис. 6. Продукция цитокина ИЛ-1β в различные дни развития инфекции ККГЛ у больных, получавших противовирусную и вспомогательную терапию: (* ‒ р<0,05 в сравнении с началом заболевания;  ‒ р<0,05 в сравнении с группой больных, получавших заместительную терапию

При исследовании профиля ИЛ-4 в группе больных ККГЛ-Р отмечалось прогрессирующее снижение концентрации этого цитокина, начиная с первого дня назначения противовирусной терапии, с максимальным снижением к 6-му дню от начала терапии до 30,0±4,6 пг/мл, что достоверно ниже (p<0,05) уровня в группе больных ККГЛ-В (96,84±16,7 пг/мл).

Рис. 7. Продукция цитокина ИЛ-4 в различные дни от начала клинических проявлений у больных ККГЛ, получавших противовирусную и вспомогательную терапию: (* ‒ р<0,05 в сравнении с началом заболевания;  ‒ р<0,05 в сравнении с группой больных, получавших заместительную терапию).

Все умершие больные ККГЛ-Р (n=4) поступили позже трех суток от начала заболевания. Смертельный исход в среднем наступил на 6,0±0,41-й день от начала заболевания. Рибавирин был назначен в дополнении к комбинированной терапии на 4,5±0,29-е сутки. У одного больного после развития желудочного кровотечения, неадекватной трансфузионной терапии и ГШ наступила острая сердечно-сосудистая недостаточность. Только двум больным был назначен рибавирин во внутривенной форме, однако это произошло уже в терминальной фазе в период развития ПОН. У всех умерших в группе ККГЛ-Р развились желудочно-кишечные кровотечения. Выживаемость пациентов в группе больных ККГЛ-Р, получавших рибавирин в комбинации с заместительной терапией, была достоверно значительно выше, чем в группе больных, получавших только заместительную терапию (p<0,0001). Выживаемость пациентов в группе пациентов, которым рибавирин был назначен в первые три дня от начала заболевания, достоверно выше, чем в когорте пациентов с более поздним сроком (3-6 дней) назначения рибавирина (p<0,047).

Назначение рибавирина ассоциировалось со значительным достоверным снижением количества больных с предикторами фатального исхода заболевания в сравнении с когортой пациентов, не получавших противовирусное лечение. При сравнении групп больных, имевших предикторы фатального исхода, установлено с помощью критерия z, что в группе больных ККГЛ-Р таких пациентов достоверно меньше, чем в группе больных ККГЛ-В (95% доверительный интервал для разности: от 0,2116 до 0,345; z =8,026; р=0,0001). При этом все больные с фатальным исходом ККГЛ, имевшие предикторы неблагоприятного исхода, получили рибавирин в поздние сроки – на 4 ‒5-й день от начала заболевания.

Одним из показателей клинического течения заболевания ККГЛ является удельный вес легкого и тяжелого течения заболевания в общей структуре, пропорция больных с геморрагическими проявлениями, и в особенности с кровотечениями. Мы сравнили эти показатели в группах больных: получавших рибавирин в ранние сроки от начала заболевания (1-3 дня) – 1-я группа (n=142), в поздние сроки (4-6 дней) – 2-я группа (n=118) и получавшие только вспомогательную терапию – 3-я группа (n=129). При проведении анализа изо всех групп больных были исключены субъекты, имевшие предикторы фатального исхода. Удельный вес легких и среднетяжелых форм ККГЛ-Р оказался достоверно большим (98,60%) в 1-й группе, чем во 2-й группе (84,74%), (разность долей = 0,1413, стандартная ошибка разности = 0,03347, 95% доверительный интервал для разности: от 0,0757 до 0,2069, z = 3,988; р = 0,0001). Удельный вес тяжелых форм в этих когортах больных также имел достоверные различия и был меньшим в группе с ранними сроками назначения рибавирина, чем в группе со сроками назначения более трех дней от начала заболевания (1,40 и 15,26%, р = 0,0001, соответственно). Частота легких и среднетяжелых форм ККГЛ оказалась достоверно большей (98,60%) в 1-й группе, чем в 3-й группе пациентов (85,3%), (разность долей =0,133, стандартная ошибка разности =0,03249, 95% доверительный интервал для разности: от 0,06933 до 0,1967, z = 3,866; р = 0,0001). Пропорция долей тяжелых форм в этой когорте больных была достоверно меньшей в группе больных, получавшей рибавирин в короткие сроки от появления симптомов заболевания, чем в группе больных ККГЛ-В (1,40 и 14,7%,  соответственно; разность долей = 0,133, стандартная ошибка разности = 0,03249, 95% доверительный интервал для разности: от ‒ 0,1967 до ‒ 0,06933, z = 3,866; р = 0,0001). Исследование показало, что показатель частоты форм заболевания без развития ГС у больных с ранними сроками назначения рибавирина (80,98%) достоверно больше, чем у больных с его более поздним назначением (37,28%), (разность долей =0,437, стандартная ошибка разности =0,06072, 95% доверительный интервал для разности: от ‒ 0,318 до ‒ 0,556, z = 7,07; р=0,0001). Частота развития геморрагических проявлений в сравниваемых группах также выявила существенно меньший показатель в группе больных с ранними сроками назначения рибавирина (19,02%), чем в группе с более поздним приемом препарата (62,72%), (разность долей = 0,437, стандартная ошибка разности = 0,06072, 95% доверительный интервал для разности: от ‒ 0,556 до ‒ 0,318, z = 7,07; р = 0,0001).

Показатель частоты форм заболевания без развития геморрагических проявлений у больных с поздними сроками назначения рибавирина был достоверно больше (37, 28%), чем у больных без назначения противовирусной терапии (20,2%), (разность долей = 0,1708, стандартная ошибка разности = 0,05742, 95% доверительный интервал для разности: от ‒ 0,05826 до ‒ 0,2833, z = 2,833; р = 0,005). Удельный вес геморрагических проявлений в сравниваемых группах составил 62,72 и 79,8%, соответственно (разность долей = 0,1708, стандартная ошибка разности = 0,05742, 95% доверительный интервал для разности: от ‒ 0,2833 до ‒ 0,05826, z = 2,833; р = 0,005), что указывает на достоверно большую частоту развития геморрагического синдрома в группе больных, не получавших противовирусную терапию.

Установлено, что средняя продолжительность предгеморрагического периода у больных ККГЛ-Р оказалась достоверно большей, чем у больных ККГЛ-В (4,91±0,13 и 3,59±0,1 дня соответственно, р<0,05). При анализе продолжительности предгеморрагического периода в зависимости от формы заболевания, установлено, что достоверное увеличение продолжительности этого периода произошло только в группе больных со средней тяжестью течения заболевания (4,71±0,15 и 3,91±0,01 дня, соответственно, р<0,05). Продолжительность предгеморрагического периода при сравнении групп больных с тяжелым течением заболевания оказалась одинаковой (4,0±0,23 и 3,91±0,1 дня соответственно, р = 0,707).

При сравнении групп больных, различающихся по срокам назначения рибавирина, установлено, что средняя продолжительность предгеморрагического периода у больных, получивших антивирусное лечение в течение 1-3 дней достоверно меньше, чем у больных с назначением препарата в сроки >3 дней от начала проявлений заболевания (4,0±0,21 и 4,80±0,12 дня, р=0,0015).

Гепатомегалия и различные проявления геморрагий развивались с достоверно (р<0,05) меньшей частотой и продолжительностью проявлений в случае, если больным был назначен рибавирин в сравнении с группой больных, не получавших противовирусную терапию. Так средняя продолжительность периода геморрагических проявлений оказалась достоверно меньшей в группе больных ККГЛ-Р в сравнении с группой больных ККГЛ-В (2,64±0,13 и 3,53±0,12 дня соответственно, р<0,05). Следует отметить, что средняя продолжительность геморрагического периода у больных ККГЛ-Р, получавших рибавирин в течение 1 ‒ 3 дней от начала заболевания достоверно меньше, чем у больных с назначением препарата в сроки > 3 дней (2,47±0,22 и 5,0±0,19 дня соответственно, р<0,05). Средняя продолжительность пребывания в стационаре в сравниваемых группах больных оказалась достоверно меньшей у больных ККГЛ-Р, чем у больных ККГЛ-В (14,75±0,3 и 118,3±0,47 дня соответственно, р<0,05).

В группе больных c тяжелым течением заболевания низкие значения количества Эр сохранялись вплоть до 7-х суток от начала терапии рибавирином (3,36±0,24∙1012/л) и не имели различий в сравниваемых группах при анализе их динамики при проведении различного вида лечения. У пациентов со среднетяжелой формой, получавших рибавирин, начиная с 7-х суток от начала заболевания (5 дней приема рибавирина), количество Эр было достоверно выше, чем в группе больных, получавших вспомогательную терапию (3,73±0,07·1012/л и 3,5±0,08·1012/л соответственно, p<0,05).

Уровень Hb в крови больных ККГЛ-Р впервые 2 дня лечения не отличался от уровня показателя в группе здоровых доноров (p>0,05), в последующие дни приема рибавирина уровень Hb был ниже нормальных показателей (123,21±4,8 ‒ 129,28±2,6 г/л соответственно, p<0,05) вплоть до 10-го дня от начала лечения. Показатели Hb у больных ККГЛ-Р тяжелой формой колебались в пределах от 110,2±6,59 до 124,4±9,45 г/л (p<0,05 в сравнении с нормой) вплоть до 12-х суток от начала заболевания (10-й день приема рибавирина). В крови больных со среднетяжелой формой ККГЛ к 10-м суткам заболевания (8-му дню приема рибавирина) содержание Hb не отличалось от нормальных значений (131,2±2,9 г/л; p=0,1). Показатели Hb в когортах больных с тяжелым течением заболевания во все дни наблюдения не имели различий в сравниваемых группах при анализе их динамики при проведении различного вида лечения.

Количество Л в периферической крови больных ККГЛ-Р достигло минимальных значений к третьим суткам от начала противовирусной терапии (3,12±0,18∙109/л; p<0,05 в сравнении с нормальными значениями). С 4-х до 6-хсуток от начала терапии (6 ‒ 8-й день от начала заболевания) количество Л у больных в обеих группах повышается. При этом значения показателей Л достоверно (p<0,05) выше в когорте больных ККГЛ-Р, чем в когорте ККГЛ-В, начиная с 6-го дня от назначения рибавирина, а к 10-м суткам лечения и далее (или 12-й день болезни), количество Л в обеих группах не отличалось от уровня нормальных значений. В крови больных ККГЛ-Р в дни высокой ВН (1 ‒ 3-й день) наблюдалось снижение доли Лц, затем, по мере снижения количества циркулирующих вирусов ККГЛ, отмечалось увеличение пропорции Лц (4 ‒ 8-й день), а при полной элиминации вируса – возврат к нормальным показателям (9 ‒ 10-й день). В когорте больных, получавших рибавирин, снижение количества Тц происходит в те же сроки, как и в группе, получавшей рибавирин (1 ‒ 5 дней). Снижение Тц более выражено в первые три дня назначения рибавирина. На 5й день от начала заболевания (3-й день приема рибавирина) на фоне прогрессирующего снижения количества циркулирующих вирусов ККГЛ отмечается достоверное увеличение количестваТц, достоверно превышающее показатели в группе больных, получавших вспомогательную терапию. На 10-й день терапии показатели Тц в этой группе близки к нормальным значениям.

Колебания параметров ВСК в группе больных ККГЛ-Р наблюдались в течение первых пяти суток от 527,67±59,77 до 581,76±47,85 с (p<0,05 в сравнении с нормой). С 6-х суток от начала заболевания до 11-х суток показатели ВСК достоверно снижались (p<0,05) в сравнении с показателями больных в группе ККГЛ-В. Нормализацию ВСК у больных ККГЛ-Р отмечали уже к 11-м суткам заболевания в отличие от больных ККГЛ-В, у которых это произошло только на 18-м сутки.

В группе больных, получавших рибавирин, умеренное удлинение АЧТВ было зафиксировано до приема ударной дозы рибавирина (48,21±2,37 с; p<0,05 с нормой). В последующие двое суток показатели АЧТВ отличались от нормы (p<0,05), но сохранялись в пределах исходного уровня. Однако к 7-м суткам от начала заболевания данный показатель уже не отличался от нормальных значений (42,28±2,75 с; p=0,1). С  3-го по 11-й день терапии показатели АЧТВ достоверно ниже аналогичных в группе больных, не получавших рибавирин в качестве терапии.

Показатели концентраций профиля Фг в обеих группах больных имеют полиномиальное распределение и практически не различаются между собой. Достоверно значимых отличий содержания РФМК в крови у больных сравниваемых групп (ККГЛ-Р и ККГЛ-В) в динамике заболевания не выявлено.

Показатели концентраций профиля Фг в обеих группах больных имеют полиномиальное распределение и практически не различаются между собой.

Проведенные исследования убедили нас в том, что успешная терапия в целом, быстрая положительная динамика клинических симптомов и лабораторных показателей наблюдалась в группе больных, получавших рибавирин в комбинации с заместительной терапией, направленной на коррекцию гемостаза и клеточного состава крови.

Общий успех терапии больных ККГЛ обусловлен адекватным проведением вспомогательной терапии (восполнением ОЦК и ВЭБ), на что указывают и другие исследования [Ergonul O., 2008]. Считаем, что противовирусная терапия больным ККГЛ должна назначаться без промедления, коррекция нарушений гемостаза определяться адекватным назначением СЗП и компонентов крови, объёмы и кратность назначений должны определяться быстро меняющейся картиной коагуляционного гемостаза по результатам мониторирования показателей.



Каталог: common -> img -> uploaded -> files -> vak -> announcements -> medicin -> 2009 -> 10-04
10-04 -> Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения вирусных урогенитальных инфекций 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14
2009 -> Изучение иммунореактивности при хронической сердечной недостаточности различной этиологии и возможности иммунокоррекции статинами 14. 00. 06 -кардиология 14. 00. 36 Аллергология и иммунология
2009 -> Новые лечебно-диагностические и организационные технологии ведения детей с острыми лихорадочными заболеваниями 14. 00. 09 Педиатрия 14. 00. 33 Общественное здоровье и здравоохранение
2009 -> Клинико-функциональные аспекты артериальной гипертонии, осложненной сочетанной кардио-цереброваскулярной патологией у мужчин и дифференцированный подход к медицинской реабилитации 14. 00. 06 Кардиология
2009 -> Хирургическое лечение геморрагического инсульта 14. 00. 28 нейрохирургия 14. 00. 13 нервные болезни
2009 -> Таишева лилия ахатовна
2009 -> Значение нарушений внутрисосудистого компонента микроциркуляции в патогенезе хронического генерализованного пародонтита у больных с патологией желудочно-кишечного тракта и в динамике лечения 14. 00. 16 патологическая физиология
2009 -> Helicobacter pylori-ассоциированные хронические гастриты (патогенез, возможности дифференцированной терапии) 14. 00. 05 внутренние болезни
10-04 -> Патоморфологический анализ сердца при транспозиции магистральных сосудов у больных первого года жизни 14. 00. 15 патологическая анатомия


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4




База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2020
обратиться к администрации

    Главная страница