Лекция №6 клиническая фармакология средств, влияющих на эндокринную систему



Скачать 118.68 Kb.
страница6/6
Дата01.05.2016
Размер118.68 Kb.
ТипЛекция
1   2   3   4   5   6

Особенности экскреции ЛС. Большинство лекарственных средств из организма выводится почками, а у пожилых пациентов выделительная функция почек прогрессивно снижается, и, как следствие этого, снижается и клиренс лекарственных средств. Величина почечного кровотока у пожилых людей, не страдающих заболеваниями почек, составляет 42 % от аналогичной величины, зафиксированной у молодых людей. Это происходит на фоне уменьшения количества нефронов. Практическим результатом такой анатомо-функциональной перестройки является значительное увеличение времени выведения из организма многих ЛС. Учитывая неполноценный метаболизм лекарственных средств в печени и замедление экскреторной функции почек у пожилых людей, следует уменьшать начальные дозы препаратов до 1/2 - 1/3 от дозы, обычно рекомендуемой больным более молодого возраста.

Клиренс креатинина (мг/мл) (140 — возраст пациента) х (масса тела в кг)

72 х уровень креатинина плазмы (мг/100 мл)

Определив клиренс креатинина, можно ориентировочно рассчитать дозу препарата. Если клиренс креатинина снижен менее чем на 25 %, и если нет особых указаний, можно назначать препарат в обычной дозе. Е2сли клиренс креатинина снижен в пределах 25— 49 %, назначают /3 дозы. В том случае, когда клиренс креатинина уменьшен приблизительно на 50 %, то препарат назначают в половинной дозе и т.д. У пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин ЛС назначают только в дни проведения гемодиализа.

Особенности влияния возрастных изменений организма на терапевтический эффект ЛС обобщены в табл. 2.

С возрастом помимо структурной и функциональной перестройки организма происходит и изменение чувствительности тканей и органов пожилых людей к действию ЛС, причем чувствительность к одному и тому же ЛС снижается неодинаково. Одновременно с изменением чувствительности органов и тканей к ЛС в процессе старения понижается и реактивная способность органов и тканей, что обусловлено истощением адаптационных резервов организма.

Таким образом, у пациентов пожилого, и тем более, старческого возраста в организме создаются условия для возникновения неадекватных, зачастую непрогнозируемых реакций на то или иное ЛС, в результате чего при назначении пожилым людям любого ЛС в средней терапевтической дозе вместо ожидаемых терапевтических эффектов возможно проявление токсического действия препарата, а в ряде случаев — развитие противоположного по характеру эффекта.

Выше уже было отмечено, что у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми резко возрастает число сочетанных заболеваний, что требует назначения одновременно нескольких ЛС, т.е. проведения комбинированной фармакотерапии. В связи с этим необходимо помнить, что у пожилых пациентов проведение комбинированной терапии сопряжено с повышенным риском, так как границы между терапевтическим и токсическим действием ЛС с возрастом значительно сужаются. При этом частота побочных эффектов ЛС значительно возрастает по мере возрастания числа одновременно назначаемых ЛС и по мере увеличения возраста пациента.

Не менее опасно в пожилом возрасте назначение ЛС в «ударных» дозах, что можно рассматривать как такую же запредельную нагрузку на организм, как и большие физические и эмоциональные нагрузки, требующие от организма пациента мобилизации всех компенсаторных реакций организма, интенсивность которых, несомненно, понижена у лиц пожилого и старческого возраста.

При лечении пациентов пожилого и старческого возраста особое внимание следует уделять не только подбору адекватных доз ЛС, но и внимательно следить за процедурой приема препаратов. Пациенты старшей возрастной группы зачастую забывают своевременно принять ЛС или, что еще опаснее, по забывчивости принимают его повторно. Исходя из этого, в условиях стационара или патронажа медицинский работник должен лично дать ЛС пациенту и проследить за тем, чтобы оно было своевременно принято.

В домашних условиях следует проинформировать родственников (или опекунов) больного о том, что если они не могут в течение дня контролировать прием ЛС, то им следует утром выдавать пациенту суточную дозу препарата для того, чтобы по оставшимся таблеткам или капсулам можно было судить, сколько раз в день принято ЛС. Также эффективным способом контроля за приемом ЛС в домашних условиях является ежедневная раскладка препаратов по раздельным коробочкам с надписями «утро», «день», «вечер» или «до завтрака», «после обеда» и т.д.

При назначении ЛС пациентам старшей возрастной группы по возможности следует избегать жидких лекарственных форм, так как из-за плохого зрения, тремора рук и т.д. пациенту сложно соблюдать режим дозирования жидкой лекарственной формы, особенно если дозирование ЛС осуществляется в каплях.

Таким образом, говоря об основных принципах фармакотерапии лиц пожилого и старческого возраста, следует подчеркнуть, что медикаментозное лечение этой категории пациентов следует начинать с наиболее низких из рекомендуемых доз с последующей коррекцией дозы в зависимости от клинического эффекта препарата и уровня его концентрации в плазме крови. При этом особое внимание следует уделять контролю над процедурой приема назначенных ЛС.

Особенности назначения некоторых групп ЛС. Снотворные ЛС. Бессонница у пациентов пожилого и старческого возраста во многих случаях вызвана не собственно нарушением сна, а является результатом разнообразных сопутствующих заболеваний, изменяющих его структуру. Например, пациенты не могут заснуть из-за болей в пояснице, суставах, учащенного мочеиспускания и т.д. Поэтому необходимо в каждом конкретном случае выявить объективную причину нарушения сна, и только лишь после ее устранения решать вопрос о необходимости применения снотворных ЛС.

Снотворные ЛС из группы барбитуратов (барбитал, фенобарбитал, этаминал натрия и др.) лицам пожилого и старческого возраста, как правило, не назначают. Это обусловлено тем, что у этой категории больных барбитураты вызывают угнетение дыхания, атаксию, спутанность сознания, нарушения речи, способствуют развитию запоров. В случае крайней необходимости снотворные из группы барбитуратов пожилым людям назначают только по строгим показаниям, короткими курсами и в половинной дозе. При этом следует учитывать, что назначение пациентам старшей возрастной группы снотворных ЛС, например, нитрозепа-ма, может вызвать парадоксальную реакцию — ухудшение сна. Кроме того, необходимо помнить, что барбитураты, являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут понизить терапевтический эффект таких ЛС, как липофильные (3-адрено-блокаторы (пропранолол, метапралол и др.), антикоагулянтов непрямого действия (неодикумарин, синкумар, фенилин и др.), глюкокортикостероиды (гидрокортизон, преднизолон, триамци-налон и др.) и т.д.



Транквилизаторы (гидазепам, диазепам, лоразепам, мепроба-мат, тазепам, феназепам и др.). В отличие от снотворных средств менее токсичны и не вызывают таких тяжелых побочных эффектов, как снотворные ЛС из группы барбитуратов. Однако при назначении транквилизаторов лицам пожилого и старческого возраста частота возникновения побочных эффектов от их применения у этой возрастной группы существенно выше (до 40 %), чем у лиц молодого возраста (5 %), а при длительном их приеме возможно развитие сонливости, нарушения равновесия при ходьбе, орто-статической гипотензии и т.д. Кроме того, доказана возможность развития лекарственной зависимости к таким транквилизаторам, как диазепам, лоразепам, феназепам, элениум, в связи с чем контингенту больных транквилизаторы назначают короткими курсами и в минимальных дозах.

Наркотические анальгетики (например, морфин, бупренарфин, фентанил) у лиц пожилого и старческого возраста значительно быстрее, чем у молодых людей, вызывают угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центра, а у пациентов, страдающих аденомой предстательной железы — острую задержку мочи вследствие повышения тонуса сфинктеров мочевого пузыря. Поэтому у ослабленных пациентов старшей возрастной группы существует большая опасность остановки дыхания и аспирации рвотных масс, что требует более внимательного и продолжительного наблюдения за ними после назначения опиатов. Доза морфина для в/в введения у этой категории больных не должна превышать 0,5 мл 1 %-го раствора. Препарат следует вводить очень медленно и лучше дробно (см. стр. 202).

Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (анальгин, кеторолак, пирацетам, бруфен, бутадион, индометацин, ацетилсалициловая кислота, напроксен, ортофен, пироксикам и др.). Показано, что приблизительно у четверти (25 %) пожилых людей понижена толерантность к ацетилсалициловой кислоте, бутадиону, бруфену, вследствие чего у них часто отмечается обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, варикозное расширение вен пищевода, нередко наблюдаются как скрытые кровотечения, так и выраженные геморрагии из пищеварительного тракта. У пациентов с пониженной выделительной функцией почек достаточно часто возникают явления салицилиз-ма — головокружение, понижение слуха, спутанность сознания. Бутадион может вызвать задержку натрия и, следовательно, ухудшить течение гипертонической болезни. Наиболее легко в этом возрасте переносится парацетамол (до 4 г в сутки).

Сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин, целанид, коргли-кон, строфантин и др.). У пожилых пациентов отмечается повышение чувствительности к этим препаратам. Так, например, терапевтическая концентрация дигоксина в плазме крови у пожилых пациентов составляет 0,6—1,5 нг/мл, тогда как у молодых пациентов — 2,0 нг/мл. В силу этого у пациентов старшей возрастной группы даже при назначении им дигоксина в средней терапевтической дозе возможно развитие интоксикации. Это опасно еще и потому, что у этой категории больных, как правило, не проявляются такие симптомы передозировки сердечных гликозидов, как тошнота, рвота, изменения цветового зрения, а преобладают общие неспецифические жалобы на мышечную слабость, повышенную утомляемость, анорексию, желудочно-кишечный дискомфорт. Во многих случаях лишь угрожающие для жизни аритмии могут быть единственным ранним проявлением интоксикации сердечными гликозидами.

В гериатрической практике при отсутствии существенных показаний к острой дигитализации рекомендуется проведение медленной дигитализации в течение 5—7 дней (см. стр. 271), а затем по достижении желаемого терапевтического эффекта переходят на длительное лечение пониженными поддерживающими дозами. Наиболее оправданно в пожилом и старческом возрасте применение сердечных гликозидов, выделенных из морского лука, например, мепросцилларина. В отличие от препаратов наперстянки, меп-росцилларин практически не влияет на атриовентрикулярную проводимость, не связывается с белками плазмы. Сердечные глико-зиды, выделенные из морского лука, выводятся с желчью, т.е. не кумулируются у пациентов с заболеваниями почек.

Следует помнить, что антагонисты ионов Са верапамил и нифедипин, антиаритмик IA класса хинидин и антиаритмик III класса амиодарон могут повышать уровень дигоксина в плазме крови и у пациентов, длительно получающих поддерживающую дозу сердечных гликозидов, могут вызвать развитие гликозидной интоксикации.

Диуретики. Пациентам пожилого и особенно старческого возраста петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и др.), как правило, не назначаются ввиду возможности развития грубых нарушений электролитного баланса, обезвоживания организма и ортостатической гипотензии. Применение петлевых диуретиков у пожилых людей во многих случаях быстро приводит к развитию гипонатриемии, проявляющейся общей слабостью, склонностью к летаргии и т.д. У мужчин с аденомой предстательной железы резкое увеличение объема выделяемой мочи может вызвать переполнение мочевого пузыря и острую ее задержку, а у пациентов с нарушенной психикой, особенно у женщин, назначение диуретиков может вызвать недержание мочи.

В гериатрической практике наиболее оправданно назначение тиазидных диуретиков (например, гипотиазид, оксодолин) в уменьшенных разовых и суточных дозах. При этом с целью предотвращения развития гипокалиемии тиазидные мочегонные средства следует комбинировать с калийсберегающими диуретиками (триамтерен, амилорид и др.).



Противомикробные ЛС. При применении в гериатрической практике антибиотиков, особенно препаратов широкого спектра действия, необходимо учитывать повышенную по сравнению с лицами молодого возраста опасность развития кандидоза, атрофичес-кого глоссита и существенно большее отрицательное воздействие антибиотиков на микрофлору кишечника, что может привести как к развитию дефицита в организме витаминов группы В, так и тяжелой диареи. Поэтому этой категории больных одновременно с антибиотиками необходимо назначать противогрибковые препараты, например, нистатин, и поливитамины.

В тех случаях, когда выделен возбудитель инфекционного заболевания, из группы одинаково эффективных в отношении него антибиотиков следует выбрать наименее токсичный.

Антибиотики группы цефалоспоринов хотя и имеют широкий спектр антибактериальной активности, обладают способностью ухудшать выделительную функцию почек. Этот эффект усугубляется параллельным назначением петлевых диуретиков. Поэтому цефалоспорины, особенно цефалоридин, цефалотин и цефалек-сим, лицам пожилого и старческого возраста назначают лишь в случае крайней необходимости.

Антибиотики-аминогликозиды пациентам пожилого возраста назначают лишь при наличии тяжелой грамотрицательной инфекции в силу того, что они обладают выраженным ото- и нефротоксическим действием. Из-за высокой токсичности антибиотики-аминогликози-ды пациентам старшей возрастной группы назначают только короткими курсами — 5—7 дней и обязательно под постоянным контролем остроты слуха (аудиометрия) и выделительной функции почек.

Не следует также без особых показаний назначать антибиотики группы левомицетина ввиду возможности угнетения функции костного мозга и развития симптомов поражения ЦНС (бред, галлюцинации, кошмарные сновидения и т.д.).

Сульфаниламидные препараты пациентам старшей возрастной группы, как правило, назначают в обычных дозах, однако следует помнить, что их прием противопоказан пациентам, постоянно применяющим сульфаниламидные антидиабетические препараты (букарбан, глипизид, изодибут, хлорпропамид), а также пациентам, страдающим мочекаменной болезнью, паренхиматозными заболеваниями почек.

Фторхинолоны следует назначать пожилым людям с осторожностью ввиду возможности развития нарушений центральной нервной системы (головные боли, расстройство сна, депрессия, нарушение координации движений и т.д.). Кроме того, эти препараты могут вызывать судороги, парестезии, нарушения зрения.

Особенности применения лекарственных средств у женщин в период беременности

Лечение женщин в период беременности является наиболее сложной проблемой клинической фармакологии, с которой приходится сталкиваться медицинским работникам вне зависимости от профиля их деятельности. При этом основным и наиболее сложным вопросом является соотношение степени пользы и риска при назначении того или иного ЛС. Это во многом обусловлено тем, что организм беременной женщины функционирует как единая система мать—плацента—плод.

Практические медицинские работники, безусловно, обязаны знать этот раздел клинической фармакологии, так как, согласно некоторым статистическим данным, новорожденный в среднем уже имеет контакт с 18-ю Л С, а у '/3 из новорожденных имеются побочные реакции на препарат, который во время беременности принимала его мать. Более того, у 3—5 % новорожденных выявляются пороки развития, обусловленные повреждающим действием ЛС на плод.

Сложность этой проблемы усугубляется тем, что, с одной стороны, женщина может принимать Л С еще до того, как она узнает о своей беременности, т.е. в первые 2—3 недели от момента зачатия, а с другой стороны, тем, что некоторые ЛС могут влиять на процессы формирования и функционирования половых клеток как отца, так и матери еще до наступления беременности.

В силу этого медицинский работник должен рассматривать каждую пациентку детородного возраста как потенциальную беременную. Только в этом случае риск токсического воздействия ЛС на организм матери и плода будет сводиться к минимуму, а женщина может получить своевременную рекомендацию о необходимости применения противозачаточных средств при прохождении курса лечения препаратами, обладающими потенциально возможным повреждающим воздействием на плод. В тех же случаях, когда женщина уже беременна, медицинский работник, назначая то или иное ЛС, обязан объяснить женщине возможный риск и пользу от его назначения. И только после этого, с ее согласия, назначить тот или иной препарат. Это необходимо не для снятия ответственности с медицинского работника за возможные неблагоприятные последствия лечения, а для того, чтобы беременная женщина максимально внимательно выполняла рекомендации и в случае появления каких-либо отклонений от нормы, например уменьшение или усиление двигательной активности плода или появлениевыделений из влагалища, сразу обратилась в профильное медицинское учреждение.

Следует также помнить, что, к сожалению, в настоящее время до конца не изучены особенности воздействия ЛС на плод. Вследствие этого не следует назначать беременным женщинам каких бы то ни было ЛС без строгих на то показаний.

В случае необходимости назначения ЛС беременной женщине их безопасность следует оценивать по критериям риска, разработанным американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA).

Группа А — лекарства, которые приняли большое количество беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на частоту развития врожденных аномалий или повреждающего действия на плод.

Группа В — лекарства, которые принимались ограниченным количеством беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод. При этом в исследованиях на животных не выявлено увеличения частоты повреждений плода или такие результаты получены, но не доказана зависимость полученных результатов от действия препарата.

Группа С — лекарства, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое действие. Имеются подозрения, что они могут вызвать обратимое повреждающее воздействие на плод или новорожденных (обусловленное фармакологическими свойствами), но не вызывающее врожденных аномалий. Контролируемые исследования на людях не проводились.

Группа D — лекарства, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата.

Группа X — лекарства с высоким риском развития врожденных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку имеются доказательства их тератогенного (дословный перевод — «производство уродств») или эмбриотоксического действия как у животных, так и у человека. Эту группу ЛС не следует применять во время беременности.

Повышение чувствительности или уязвимости тканей плода к токсическому действию ЛС обусловлено тем, что в его быстро растущих органах происходит множественное деление клеток. Во время этого периода токсическое действие ЛС на организм плода может реализоваться в разрушении межклеточных сочленений, деформации клеток и даже прекращении их роста. После рождения ребенка это может проявляться в виде дефектов развития конкретных органов или тканей организма и/или задержкой как общего, так и психического развития. В настоящее время доказано, что чем меньше срок беременности, т.е. чем меньше развит эмбрион, тем большее повреждающее действие на него могут оказать ЛС. Исходя из этого, выделяют следующие критические периоды в жизни плода, в которые он наиболее чувствителен к повреждающему действию ЛС:

от момента зачатия по 10-й день; в этот период токсическое действие ЛС, как правило, приводит к гибели плода;

с 11-го по 28-й день (период органогенеза); в этот период проявляется собственно тератогенное (способное вызывать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) действие ЛС; конкретный вид порока развития обусловлен сроком беременности (сроком жизни плода), т.е. какой конкретный орган или функциональные системы формируются в период токсического воздействия ЛС; в подавляющем большинстве случаев после окончания формирования органа или функциональной системы ЛС уже не оказывает на них собственно тератогенного действия;

от начала 4-й недели до начала 9-й; как правило, ЛС уже не оказывают собственно тератогенного действия, но высок риск задержки развития (роста) плода;

с 9-й недели до окончания беременности (плодный период); в это время ЛС обычно не вызывают задержки развития органов и тканей плода, однако в результате их токсического действия на плод возможно нарушение функций органов и систем организма в постнатальный период и реализация различных поведенческих аномалий;

период, непосредственно предшествующий родам, или в период родов; неадекватное использование ЛС в это время может ухудшить течение неонатального периода (от момента рождения по 28-й день жизни ребенка). Например, применение симпатолитика резерпина непосредственно перед родами может привести к обструкции дыхательных путей, анорексии и летаргии новорожденных.



6.2.1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у женщин в период беременности

Необходимо помнить, что во время беременности существенно изменяется фармакокинетика ЛС, а патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармако-кинетику препаратов.



Особенности всасывания ЛС. Всасывание (абсорбция) ЛС у женщин в период беременности существенно изменено. В_связи_с_ понижением у беременных тонуса желудочно-кишечного тракта липофильные ЛС будут дольше находиться в просвете кишечника, т.е. их всасывание возрастает. Напротив, вследствие того, что у женщин в период оеремённости секреторная способность желудка понижена, ЛС, имеющие низкую растворимостьАт. е. гидрофильные препараты, будут всасываться хуже. Кроме того, следует помнить, что у женщин в период беременности скорость опорожнения желудка и кишечника непостоянна. Всасывание существенно зависит от того, поступил ли препарат в желудок вне связи с приемом пищи, жидкой или твердой пищей, и т.д.

_У,-беременных изменяется скорость всасывания ЛС и при их ректальном введении. Это обусловлено механическим сдавливанием увеличенной маткой вен малого таза и нижней полой вены, что препятствует нормальному оттоку крови от прямой кишки и, как следствие этого, снижению скорости поступления ЛС в системный кровоток.

Напротив, при ингаляциотоАспособе введения ЛС скорость их всасывания может возрастать. Это связано с тем, что у беременных, как правило, увеличивается дыхательный объем легких и, следовательно увеличивается кровоток в сосудах легких и газообмен.

У беременных увеличена масса подкожной жировой клетчатки на 3—4 кг. Это приводит к замедлению скорости всасывания ЛС при п/к введении и в/м в области ягодиц и верхней трети бедра вследствие замедления в них скорости кровотока.

Особенности распределения ЛС. У женщин во время беременности, как правило, увеличивается объем циркулирующей плазмы (в среднем на 30—40 %) и до 5—8 л возрастает объем внеклеточной жидкости, что, в свою очередь, может оказать существенное влияние на объем распределения ЛС. Естественно, что увеличение объема распределения ЛС повлечет за собой понижение концентрации препарата в плазме крови, т.е. уменьшение его терапевтического действия. Как уже было отмечено выше, у беременных возрастает масса жировойлхщи, вследствие чего липофильные ЛС могут в ней кумулироваться и реализовывать свои токсические эффекты. Вместе с тем, с начала второго триместра беременности в плазме крови понижается содержание белков, прежде всего альбумина. Снижение уровня концентрации альбуминов в плазме крови уменьшает количество связанного с ними препарата, т.е. увеличивается свободная (не связанная с белками) его фракция. Увеличе-ние-концентрации-не связанного с белком активного ЛС может привести к проявлению его токсического действия даже в случае применения его в средних терапевтических дозах.

Особенности биотрансформации ЛС. У женщин в период беременности изменяется скорость биотрансформации ЛС в печени, что связано с некоторым снижением у них активности ферментов печени. Однако следует помнить, что биологически активные вещества, вырабатывающиеся в организме, могут существенно влиять на активность печеночных ферментов, принимающих участие в биотрансформации ЛС. Например, уровень прогестерона во время беременности увеличивается приблизительно в 10 раз. Прогестерон в определенной мере тормозит активность печеночных ферментов, чем обусловлена относительно низкая метаболическая активность ферментов печени. Вместе с тем, при позднем токсикозе беременных в их организме существенно повышается уровень 6-(3-гидрокортизола, что влечет за собой активацию систем микросомального окисления в печени, т.е. повышение скорости биотрансформации ЛС. Тащмобразом, в зависимости от срока беременности и уровня биологически активных деществ в организме возможно или усиление, или замедление биотрансформации ЛС, что, естественно, требует коррекции доз назначенных препаратов.

Особенности экскреции ЛС. У женщин в период беременности фармакокинетика ЛС изменена и на уровне их выведения. Известно, что, с одной стороны, увеличивается скорость клубочковой фильтрации, а с другой — увеличивается реабсорбция в почечных канальцах. В силу этого элиминация многих ЛС и биологически активных веществ существенно и разнонаправленно изменяется. Так, например, скорость элиминации глюкозы возрастает, а экскреция ионов Na уменьшается. Вместе с тем, необходимо помнить, что увеличение скорости клубочковой фильтрации у беременных относительна, так как у них ток плазмы через почки увеличивается приблизительно до 100 %, а скорость клубочковой фильтрации возрастает лишь на 70 %. Кроме того, у беременных рН мочи имеет тенденцию к увеличению, т.е. к защелачиванию, что влечет за собой изменение ионизации ЛС и величины их реаб-сорбции в канальцах нефрона.

Изменение фармакокинетики Л С во время беременности существенным образом может влиять на их фармакодинамику и тем самым усиливать или уменьшать конечный терапевтический эффект. Более того, изменение фармакокинетики ЛС может привести к проявлению токсического действия препаратов. Следует особенно подчеркнуть, что в некоторых случаях изменения фармако-кинетики ЛС, практически не влияющих на организм матери, могут оказать существенное повреждающее действие на плод.

Особенности плацентарной фармакокинетики ЛС. Особая роль в формировании реакции плода на ЛС принадлежит плаценте. Способность плаценты «пропускать» или «не пропускать» ЛС зависит от 4-х основных факторов:

функционального состояния плаценты и активности ее ферментных систем;

особенностей кровотока через плаценту;

особенностей плацентарной фармакокинетики ЛС;

психо-эмоционального состояния матери.

Непосредственно к клинической фармакологии наибольшее отношение имеют особенности взаимодействия ЛС на уровне плацента—кровь—плод. Однако нельзя сбрасывать со счета и другие вышеприведенные факторы.

Особенности функционального состояния плаценты и наличие в ней более 100 ферментов, безусловно, влияют на биотрансформацию ЛС, проходящих через плаценту.

Не менее важное влияние на проникновение и обратное выведение ЛС оказывают особенности состояния кровообращения плаценты. Так, хорошо известно, что в последний триместр беременности отмечается относительное снижение кровотока в матке. А такие заболевания, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, преэклампсия, эклампсия и многие другие приводят не к относительному, а абсолютному снижению кровотока в беременной матке, а следовательно, к уменьшению плацентарного кровотока. Стрессовые ситуации, длительная депрессия также оказывают негативное влияние на состояние кровоснабжения беременной матки.

На плацентарную фармакокинетику ЛС могут влиять следующие факторы:

срок беременности;

физико-химические свойства лекарств;

скорость прохождения плацентарного барьера ЛС;

длительность действия ЛС;

особенности распределения ЛС в тканях и органах плода;

биотрансформация ЛС как в ткани плаценты, так и в органах и тканях плода;

особенности элиминации ЛС через плаценту.

Переход ЛС через плацентарный барьер происходит путем диффузии, активного транспорта и пиноцитоза. Следует помнить, что «непроходимость» плаценты для ЛС относительна и во многом зависит от ихконцентрации в плазме крови матери. С момента зачатия до 32—35 недели беременности проницаемость плаценты для Л С возрастает по мере ее роста и увеличения количества ворсинок, т.е. по мере увеличения ее площади.

Ранее считали, что через плаценту к плоду могут проникнуть только дипофильные ЛС, а от гидрофильных ЛС плод защищен плацентарным~б*арьером. Однако в последнее время показано, что цхидрофильные препараты могут проникать через плаценту. Более того, гидрофильные препараты могут метаболизироваться в тканях плаценты, в результате чего образуются еще более гидрофильные метаболиты.

В отличие от липофильных ЛС, которые легко экскретируются SISESJoEjjAjiereo пр61шкаюТобратню в Организм матери, гидрофильные ЛС и их гидрофильные метаболиты экскретируются плацентой крайне незначительно.

Следовательно, гидрофильные ЛХ1лЈСУТ в себе потенциальную


угрозу для плода, так как в отличие от липофильных препаратов
плохо экскретируются плацентой и кумулируются в ткани-ттяоДа
или околоплодной жидкости. Следует подчеркнуть, что в третьем
триместре беременности и липофильные ЛС имеют тенденцию
накаТГливаться в тканях плода." —

Преодолев плацентарный барьер, ЛС попадают в организм плода, где подвергаются специфическим фармакокинетическим изменениям. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену. Далее 60—80 % крови и, следовательно, растворенных в ней ЛС попадает в систему воротной вены печени плода, а 20—40 % через венозный проток непосредственно в нижнюю полую вену, а оттуда в системный кровоток, т.е. 20—40 % попавшего в организм плода Препарата не подвергается пресистемной элиминации в печени плода.

В связи с тем, что концентрация белка в плазме крови плода значительно ниже, чем в плазме крови матери, ббАшшячасть ЛС, попавшего в кровеносное русло плода, находится в нем в свободном, т.е. активном состоянии, в связи с чем возрастает опасность его повреждающего действия на органы и ткани пло-даА особенно на его центральную нервную систему. Это обусловлено тем, что ЦНС плода получает значительно больший процент крови от сердечного выброса, чем ЦНС новорожденных. Следует учитывать и тот факт, что печень (главный защитный орган) у плода недостаточно развита. В силу этого, дезинтокси-кационная и метаболизирующая активность печени незначительны. Бжугрансформация ЛС в печени плода протекает существенно медленнее, чем в постнатальном периоде, вследствие низкой активности отдельных печеночных ферментов и/или полного их отсутствия. Помимо печени, метаболизм ЛС в организме плода может происходить в поджелудочной железе, надпочечниках и половых железах.

Выделительная система плода состоит из двух функциональных систем: первой (главнойА Аплаценты и второй — собственно почек плода. Плацента является выделительным органом плода для липофильныхЛС", гидрофильные ЛС плацентой экскретиру-ются плохо и вследствие этого имеют тенденцию к кумуляции в организме плода. Почки плода к концу беременности выделяют 15—20 мл мочи в 1 ч. Скорость и эффективность экскреции почками плода ЛС пропорциональна степени их развития и функциональной активности нефрона. ЛС, попав в амниотическую жидкость, могут подвергаться обратной реабсорбции в организм плода. Это обусловлено тем, что ЛС, растворенные в амниотической жидкости, попадая в кишечник плода, могут снова поступить в системный кровоток, что, естественно, увеличивает время их воздействия на организм плода и повышает риск токсического действия. Скорость поглощения амниотической жидкости плодом к концу беременности составляет 5—7 мл/ч. Кроме того, кожа плода проницаема для воды и вследствие этого может экскретировать (поглощать) из амниотической жидкости гидрофильные ЛС.

По способности оказывать повреждающее действие на плод лекарственные средства делятся на 3 группы.

1группа. Лекарственные средства с высоким риском развития повреждающего действия на плод, применение которых во время беременности обязательно требует ее прерывания:

иммунодепрессанты (например, азатиоприн). Эти препараты действуют не только на эмбрион, но и на женские (до 6—12 мес) и мужские (до 3 мес) половые клетки до периода зачатия, т.е. если азотиоприм был назначен небеременной женщине детородного возраста, то риск повреждающего действия на плод в случае беременности сохраняется в течение 1 года от момента окончания приема препарата;

нтибиотики группы цефалоспоринов (цефадроксил, цефазо-лин, цефалексин, цефалотин, цефапирин, цефиксим, цефоди-зим, цефотаксим, цефнодоксим, цефрадин, цефтазидим, цефр-тиаксон, цефуроксим);

противогрибковые антибиотики (амфотерицин, микогептин и др.);

цитостатики (метотрексат, винкристин, фторурацил, цикло-фосфан) вызывают нарушение обмена фолиевОй кислоты. Применение их в ранние сроки беременности приводит к гибели эмбриона, а в поздние — к деформации лицевой части черепа и нарушению скорости его окостенения;

противоопухолевые антибиотики (блеомицин, рубомицин, эпирубицин и др.).

II группа. Лекарственные средства, применение которых в пер-Bbi&j— 10 недельбеременности в большинстве случаев может вызвать гибель эмбриона и/или самопроизвольный выкидыш:

нейролептики (аминазин, неулептил, модитен и др.);

препараты лития-(лития карбонат, лития оксибутират);

антипаркинсонические препараты, обладающие центральным М-холиноблокирующим действием (беллазон, динезин, норакин, тропацин, циклодол и др.);

противосудорожные препараты (дифенин, карбамазепин).

нестероидные противовоспалительные средства (мелоксикам, напроксен, пироксикам, фенилбутазон и др.);

антикоагулянты непрямого действия (неодикумарин, синку-мар и др.); антидиабетические препараты для приема внутрь (букарбан, гликвидон, изодибут и др.);

глюкокортикостероиды (кортизон, преднизолон, триамцино-лон, дексаметазон, метилпрендизолон, флудрокортизон и др.);

препараты для лечения заболеваний щитовидной железы (тиа-мазол, йодиды);

антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины, рифампицин); противомалярийные лекарственные средства (плаквенил, хин-гамин, хинин и др.);

содержащие алкоголь ЛС

III группа. Лекарственные средства умеренного риска: трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин и ДР.);

транквилизаторы — карбаминовые эфиры пропандиола (меп-робамат);



-~ШЩ]^рксинстт^ШЈлрещраты — производные левопы;
препараты, содержащие женские половые гормоны — эстро-
гены; —' '

сульфаниламиды;



препарат для лечения протозойных инфекций — метронидазол.

6.2.2. Особенности назначения некоторых групп лекарственных средств женщинам в период беременности

Лекарственные средства для наркоза. ЛС для наркоза, например эфир, легко проникает через плаценту и может вызвать угнетение дыхания плода, поэтому его назначение для обезболивания родов и кесарева сечения нерационально. Для этой цели желательно использовать предион, который медленно проходит через плаценту и быстро метаболизируется организмом плода.

Снотворныелекарственные средства. Барбитурата (барбитал, фенобарбитал, этаминал натрия и др.) легко проникают через плаценту. Возможно угнетение дыхательного центра; при этом их концентрация в центральной нервной системе плода выше, чем у матери. Применение этой группы снотворных, особенно в последние недели беременности, нерационально. Беременным в качестве снотворного средства можно назначать седуксен (в умеренных дозах). Однако в последние недели беременности прием седуксена следует прекратить, поскольку препарат (и другие транквилизаторы — производные бензодиазепина), как и барбитураты, может вызвать угнетение дыхательного центра плода.

Нейролептики. Аминазин ранее широко применяли для лечения токсикоза беременных, так как он не обладает тератогенным действием. Однако в последнее время появились сообщения о том, что препарат может вызвать ретинопатию и оказать гепатотокси-ческое действие на плод.

Противосудорожные препараты. Абсолютно противопоказаны аминоглютемид, баклофен, вальпроат, триметин, суксилеп. Применение противосудорожного ЛС дифенина у беременных приблизительно в 10 % случаев вызывает нарушения внАггщутробно-го развития гщша, проявляющиеся в нарушении строения лицевого нерва, аномалиях развития сердца и половых органов, отсутствии ногтей и т.д. В силу этого использование дифенина нецелесообразно.

Вместе с тем, из-за невозможности отказаться при соответствующих показаниях от применения противоэпилептических средств менее опасным является применение фенобарбитала, гек-самедина или клоназепама. При этом, однако, следует помнить, что эти препараты могут вызвать коагулопатию у новорожденных. Для ее профилактики назначают витамин К. Еще раз необходимо подчеркнуть, что все противосудорожные ЛС могут оказывать повреждающее воздействие на плод, в том числе вызывать атрезию ануса, дислокацию бедра, гипоплазию ногтей, неполное закрытие спинномозгового канала и т.д. Рекомендуемым препаратом для лечения судорожного синдрома, т.е. препаратом выбора, у беременных является сульфат магния, однако следует помнить, что он может вызывать гипокальциемию и неонатальные неврологические расстройства.


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©zodorov.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница